昔布类药物与心血管安全性评价
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编者按 昔布类药物属选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂，罗非昔布(万络)为其中之一，其具有良好的抗炎、镇痛作用和胃肠道安全性。VIGOR(万络胃肠道安全性研究)证实了过剂量罗非昔布与萘普生相比，能显著降低上消化道事件危险，但同时也导致心肌梗死，由此引起了人们对罗非昔布心血管安全性的关注。那么，到底昔布类药物特别是罗非昔布的心血管安全性如何？怎样正确认识这些临床研究结果？就此问题，我们特邀著名风湿病专家、北京协和医院的董怡教授撰文，以期在循证医学正确分析的基础上，对昔布类药物心血管安全性作出客观公正的评价。
2000年11月N Engk J Med发表了VIGOR结果。该大型随机对照研究显示，长期应用罗非昔布的患者与应用传统NSAID(萘普生)者相比，严重不良反应(包括上消化道出血、穿孔等)显著减少；但意外地发现心肌梗死危险却显著增加。该结果引发了学术界对罗非昔布在心血管安全性问题的关注。
本文将通过分析非选择性NSAID、选择性COX-2抑制剂对血栓素(TXA2)、前列环素(PGI2)的影响以及罗非昔布心血管事件的临床研究荟萃分析结果进行综合评价。
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非选择性NSAIDs、COX-2抑制剂和阿司匹林对TXA2及PGI2
合成的影响
1. 对TXA2合成的影响
血小板主要表达COX-1，而不能诱导COX-2的合成。TXA2 是花生四烯酸在血小板内经COX-1代谢的主要产物，可引起血小板聚集、血管收缩和平滑肌增殖。阿司匹林和非选择性NSAIDs都可不同程度地抑制COX-1，从而抑制TXA2产生，防止血小板聚集。
阿司匹林抑制血小板COX-1是不可逆的，且作用完全(大于90%)，其抑制效应将维持到清除血小板。阿司匹林这种持续性抑制COX-1介导的TXA2合成效应，解释了其在降低高危患者心血管事件、心梗和卒中的发生率对心脑血管有保护作用。其他不同非选择性NSAIDs对COX-1的抑制程度和持续时间各不相同。
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一项研究比较了罗非昔布、美洛昔康、双氯芬酸、布洛芬、萘普生对血小板聚集的抑制作用(治疗6天)。萘普生在整个12小时给药期间显示出持续的抑制作用；而布洛芬在高峰期接近完全抑制，持续期较短(约2小时)，在给药期间不能显示持续的抑制效果(图1)。因此，只有萘普生在长期给药后才具有阿司匹林样持续抑制血小板聚集的作用，也就是萘普生具有与阿司匹林相似的心脏保护作用。
2.对PGI2合成的影响
PGI2主要由大血管内皮细胞产生，是血小板聚集的抑制剂，也是血管扩张剂和血管平滑肌细胞的增殖剂。PGI2和TXA2是保持人体出凝血的重要因素，通过测定尿中PGI代谢物的量证明，COX-2抑制剂对PGI2合成具有抑制作用。一项研究观察了健康老人服用安慰剂、罗非昔布、塞来昔布、萘普生、布洛芬2周后，测其尿中前列环素代谢物(PGI-M)的量。结果显示，罗非昔布组和塞来昔布组均降低60%；萘普生组降低74%，说明罗非昔布、塞来昔布和非选择性NSAIDs对PGI2合成的抑制作用相似。有文献报告，即便90%的PGI2合成受到抑制，体内仍有充分的PGI2来防止血小板聚集。此外，由于内皮细胞也产生其他不依赖COX的强抗血小板因子如NO，因此，血小板聚集和PGI2 /TXA2平衡效应不是COX-2表达对心血管的唯一影响因素。
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COX表达与出凝血机制相互作用总结
●COX-2抑制剂无抑制血小板聚集作用；
●阿司匹林在低剂量时81～325 mg即能不可逆地抑制血小板COX-1；
●萘普生500 mg，Bid，显示出对血小板聚集强而持续的抑制作用；
●没有直接证据证实COX-2抑制剂因抑制PGI2合成而促使血栓的形成，体内有充分的PGI2来防止血小板聚集；
●全身多种预防血小板聚集因子的存在降低了单一因子的重要性。
对动脉粥样硬化、血管炎性
反应的影响
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十年来，对动脉硬化的理解已从堵塞性脂类积聚发展到一个包括慢性炎症反应和内皮细胞增殖的过程。在参与动脉粥样硬化斑块形成的各种细胞类型(内皮细胞、单核巨噬细胞和血管平滑肌细胞)中均发现COX-2的表达。同样，在参与动脉粥样硬化形成的许多致炎因子中，至少有一部分诱导了COX-2在这些细胞中的表达。几项动物研究显示，长期服用罗非昔布和吲哚美辛的动物动脉粥样硬化病灶显著减少。
最近发表的一项观察34例ACS患者住院后随机接受罗非昔布25 mg/d加阿司匹林100 mg/d或安慰剂加阿司匹林100 mg/d的比较研究显示，罗非昔布组在1个月和3个月时CRP和IL-6水平明显低于基线水平(P<0.02)。而临床上已有充足的证据显示炎性标记物如CRP、IL-6水平的增高能预示心血管事件的危险性。另有安慰剂对照研究显示，罗非昔布组与对照组一样对冠心病患者血管扩张和炎症介质无影响。
对罗非昔布随机对照研究中的心血管事件的综合分析
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1.VIGOR研究
VIGOR 研究是罗非昔布50 mg(治疗剂量的2倍)与治疗剂量萘普生对胃肠道安全性的比较。该研究显示，过剂量的罗非昔布与萘普生相比，上消化道事件如穿孔、症状性溃疡和出血等危险显著降低54%。但在确认的血栓性心血管严重不良事件(多为心肌梗死，罗非昔布0.5%，萘普生0.1%)危险上，萘普生显著低于罗非昔布，而心血管死亡和卒中的发生率则无差异。
有以下的客观因素影响了VIGOR研究中罗非昔布心血管的安全性：罗非昔布的应用剂量为50 mg/d，超过了有效治疗剂量12.5～25 mg/d；选择研究对象为类风湿性关节炎患者，有研究提示该类患者心血管疾病危险较一般人群升高；未排除有心血管病病史的患者；研究设计不允许使用阿司匹林，有56%的患者同时使用了激素治疗；研究的对照药物为萘普生，试验证明，其有阿司匹林样的抗血小板作用；VIGOR试验缺乏安慰剂对照。下面的各类数据进一步说明罗非昔布对心血管的利弊。
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2.IIB/III期骨关节炎研究
罗非昔布长期延伸研究 IIB/III期骨关节炎(OA)研究的资料库共包括了5435例患者，这些患者参加了安慰剂对照和活性药物对照的8项OA随机、双盲研究，病程均超过2年。汇总分析显示，研究者报告的血栓性不良事件在罗非昔布、安慰剂和非选择性NSAIDs(双氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮)的发生率相似。除了心血管事件外，对联合终点——抗血小板研究者协作组(APTC)变量终点的差异也进行了比较。APTC终点变量包括心血管、出血性和原因不明死亡，非致死性心梗以及非致死性卒中，APTC被广泛用于评估抗血栓药物对心血管的总体影响(表1)。
3.罗非昔布随机对照研究的荟萃分析
对所有参加为期4周以上的 IIB至V期罗非昔布临床试验患者的数据库进行了集中分析共汇总了23项研究的资料。罗非昔布与安慰剂比较，其APTC终点的相对危险比是 0.84(95%CI：0.51～1.38)，与非萘普生 NSAIDs 比较，相对危险比为 0.79 95%CI：0.40～1.55，而相对于萘普生则为 1.69 95%CI：1.07～2.69。当分析限定在6个月或更长时间的研究时，结果基本不变。
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上述证据表明，罗非昔布对心血管影响与安慰剂或非萘普生类NSAIDs相似，萘普生不同于其他被研究的NSAIDs，具有阿司匹林样抗血小板作用，可能因此降低心血管事件危险(图2)。
4.罗非昔布与心血管安全性的回顾性观察分析
前瞻性随机对照研究结果是循证医学最可靠的证据。但一种药物上市后，人们也会采用对病例资料库的回顾性观察分析来发现药物可能存在的问题，它们有一定的参考价值，但也应看到，由于研究方法的局限性，其结果可能有一定的偏倚。自VIGOR研究发表后，对昔布类药物及NSAIDs心血管安全性的关注骤增，回顾性观察分析相继发表，但结果不一。因此回顾性观察分析应当慎重解读，例如正是随机对照研究纠正了原来观察分析所得出的女性激素替代疗法具有心血管保护作用的错误结论。
罗非昔布心血管安全性总结：
屹萘普生对COX-1具有持续的抑制作用，具有阿司匹林样的心血管保护作用；
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亿对多项随机对照研究的综合分析显示，罗非昔布与非萘普生类NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬相比，心血管事件发生率无差异；
役回顾性分析研究可能带有偏倚，对这样的研究应慎重解读；
臆初步研究显示罗非昔布可能对冠状动脉硬化有益。
结束语
从非选择性NSAIDs到选择性COX-2抑制剂，从理论到临床都是一个渐进的过程。经过几年的临床验证达到了预期的目的——有效并增加胃肠道安全性。诚然，每类(个)药物都会有不良反应，严重的可致命，尤其是当新药进入市场后可能出现更多的问题。但重要的是对不良反应应进行细致观察和具体分析。对一种新药应从益处/危险和药物潜力来进行评价。选择性COX-2抑制剂对心血管安全性的争论也许还会继续，希望能通过争论达到更客观的认识。至于选择性COX-2抑制剂对结肠息肉(癌)和动脉粥样硬化的保护作用有待更多的对人和动物的观察和随机、对照研究来证实。, http://www.100md.com