羟考酮控释片(奥施康定)治疗慢性癌性和非癌性疼痛
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美国食品与药物管理局(FDA)批准了盐酸羟考酮控释片(奥施康定)用于治疗需要服用数天阿片类镇痛药物的中、重度疼痛患者。羟考酮控释片是阿片类口服镇痛药，具有安全、高效和每12小时服用1次的特点。羟考酮控释片具有双相吸收模式：药物迅速释放以促使药物早期吸收(在1小时内药物发挥作用)，之后出现一段较长的吸收时相以保证在12小时内的有效血药浓度。这种羟考酮剂型减少了患者服药的次数，不必因频繁服药而中断睡眠，使患者对药物具有良好的顺应性，因而有利于疼痛的控制。
羟考酮控释片适用于需长期服用阿片类药物的初始治疗和随着疼痛强度增强而增加剂量的维持治疗。羟考酮控释片是羟考酮的单一制剂，为纯阿片受体激动剂，无封顶效应，随着疼痛强度的增加允许进行剂量滴定以达到在镇痛效果和副作用之间的最佳平衡。所以，羟考酮控释片可分别用于中、重度疼痛的第二、第三阶梯的止痛治疗。而且它可以与各种非阿片类镇痛药和辅助药联用，无需考虑药物之间的相互作用。羟考酮控释片有5 mg、10 mg、20 mg和40 mg等多种规格，可以满足患者对不同剂量的需求。
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药代动力学和药效学
在服用20 mg羟考酮控释片后2.62±1.07小时，羟考酮达到最高血药浓度(18.8±6.1 mg/mk)。与20 mg羟考酮即释片相比，羟考酮控释片的最高血药浓度仅为即释羟考酮的1/2。然而，根据血药浓度时间曲线下平均面积计算，得知两种剂型的生物利用度(即吸收程度)是相同的(图1)。羟考酮控释片的吸收程度和最高血药浓度与剂量呈正比。无论进食与否，羟考酮控释片中的羟考酮吸收是恒定的。每12小时服用1次，在给药后24小时，羟考酮即释片吸收半衰期为0.4小时。而羟考酮控释片由于具有双相吸收模式，其吸收半衰期分别为0.6小时和6.9小时。羟考酮控释片的这一药代动力学特点，使得其既可持续发挥镇痛作用，又不会明显影响传统即释片固有的迅速镇痛效果。
在对28例健康志愿者服用单剂羟考酮控释片的药代动力学和药效学及其代谢产物羟氢吗啡酮进行的研究中，平均羟考酮血药浓度与平均药效评分之间，具有明确的相关性。与羟考酮的血药浓度相比，羟氢吗啡酮血药浓度很低，28例受试者中，只有18例可以测出血药浓度。具有最低羟氢吗啡酮血浆浓度的受试者，具有最高的羟考酮血药浓度和最大的镇痛效果。因此证明，尽管羟氢吗啡酮具有显著的阿片激动剂活性，但在循环中血药浓度太低，在羟考酮镇痛效果中未发挥主要作用。
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图1 稳定水平的羟考酮控释片和即释片
在7组共纳入242例患者的临床试验中，证实了羟考酮血药浓度和镇痛效果的关系。清晨服药前取受试者的血样，以确定最低血药浓度。此后每间隔1、3～4和5～6小时，分别取受试者血样。在每次取血样时，患者和研究者根据MSDEQ(一种改良的特异性药效问卷)，对7组患者(5组癌痛，1组关节炎，1组腰背部疼痛)使用羟考酮的时间-浓度和时间-疗效关系进行分析。结果表明，羟考酮血药浓度与疼痛强度(依据VAS和CAT标准)之间有非常显著的反比关系(P< 0.001)，羟考酮控释片和即释片之间无显著差异。证明服用羟考酮控释片后，是羟考酮而非其代谢产物发挥镇痛作用和其他药理作用。
健康老年人(65～79岁)服用羟考酮控释片，其血浆羟考酮浓度比健康年轻人高15%。对体重进行校正后，女性羟考酮血药浓度比男性高25%。服用单剂羟考酮控释片，羟考酮的生物利用度从高至低依次为：老年女性，中青年女性，老年男性，青年男性。从一项有关轻、中度肝功能异常患者的初步数据得知，肝功能异常患者的羟考酮血药浓度高于肝功能正常者。对肝病患者，推荐初始剂量为常规剂量的1/3～1/2。肾功能异常者(肌酐清除率<60 mk/min)的羟考酮血药浓度大约是肾功能正常者的1.5倍。因此，对肾功能异常的患者应采取保守的剂量滴定方法，根据临床反应，调整剂量。
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临床研究
1000多例患者和志愿者参加了包括羟考酮药代动力学和生物利用度在内的羟考酮控释片临床研究。所有患者每12小时服用1次羟考酮控释片。临床试验数据表明，羟考酮控释片镇痛效果优于安慰剂，与羟考酮即释片相当。
羟考酮控释片的副作用与羟考酮即释片相似。在治疗中至少发生一次的常见副作用有：便秘、恶心、嗜睡、眩晕、瘙痒、呕吐、头痛、口干、乏力和出汗。在稳定控制疼痛和上调羟考酮控释片剂量的过程中，除便秘外，其他副作用的总发生率会随治疗时间的延长而逐渐降低。
在羟考酮控释片的临床使用中，未发现呼吸抑制病例。有些患者在突然减量和停药时，会出现轻度的戒断症状，可通过缓慢减小羟考酮控释片的剂量来控制这些症状的发生。羟考酮控释片应整片吞服，因为咀嚼或碾碎药片会导致具有毒性剂量的羟考酮控释片迅速释放和吸收。羟考酮控释片不推荐为术前或术后12～24小之内用药。
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起始和持续的疼痛控制：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，对单剂羟考酮控释片(10 mg、20 mg和30 mg)、2片羟考酮与对乙酰氨基酚的联合制剂和15 mg羟考酮即释片的疗效进行比较。此项研究中有182例严重的术后疼痛患者入选。所有3种剂型在服用1小时内即出现镇痛作用。出现镇痛作用的中位时间分别为：羟考酮控释片(30 mg)46分钟，羟考酮即释片(15 mg)41分钟。各种剂量羟考酮控释片的疼痛缓解时间明显长于另两种镇痛剂型(P< 0.05)。此外，3种剂量的羟考酮控释片给药间隔时间均明显长于羟考酮-对乙酰氨基酚联合制剂(P< 0.05)。
相对效能：为评价相对效能，在一项随机、双盲、平行研究中，154例子宫切除术后患者，接受单剂羟考酮控释片(20 mg或40 mg)或吗啡控释片(45 mg或90 mg)治疗。在服药后30分钟，按照CAT和VAS评分方法，由患者本人对疼痛级别进行评价，之后每小时评价一次。羟考酮控释片的总疗效是吗啡控释片的1.8倍，峰效应是吗啡控释片的2.2倍。因此，羟考酮控释片与吗啡控释片最精确剂量比例为1∶2。
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癌性疼痛：在3项双盲临床试验中，341例患者每12小时服用1次羟考酮控释片，或每天4次服用羟考酮即释片。试验结果显示，两种剂型每天的药物总剂量和镇痛效果均相同。
从有对照组的研究中得出的换算方式，可以将阿片类镇痛药物的每天剂量换算成羟考酮控释片的每天剂量。按照2：1的比例换算，将口服吗啡转换为口服羟考酮。与羟考酮即释片相同，羟考酮控释片可方便地进行剂量滴定，大多数患者在第1～2天即可以稳定控制疼痛。
在一项双盲、平行、为期5天的研究中，164例中、重度疼痛患者(以往采用较强的阿片类药物或大剂量的阿片/非阿片药物联合剂稳定地控制疼痛)接受羟考酮控释片或羟考酮即释片治疗。羟考酮控释片每12小时给药1次，每天平均剂量为114 mg(20～400 mg)，每天给药4次的羟考酮即释片，每天平均剂量为127 mg(40～640 mg)。在两个治疗组之间，每天平均疼痛强度和疼痛评分无显著差异。两组5天总的平均疼痛强度均较轻，相对于羟考酮即释片，羟考酮控释片镇痛的相对强度为102%，两组之间每天各时段(傍晚、夜间、上午、下午)的疼痛强度没有差异。
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两项开放、双盲、平行分组、多中心试验，对86例癌症患者进行了3个月的治疗研究。依患者目前服用的阿片类药物用量确定羟考酮控释片的起始剂量，允许进行剂量滴定。羟考酮即释片可用于补救治疗。每天羟考酮的总剂量为10～700 mg平均112 mg。通常，在12周后需要增加羟考酮控释片的剂量，疼痛得到控制，患者对治疗接受能力较好，有极佳的顺应性(90%以上的患者服用至少90%的药物剂量)。阿片类药物相关的不良反应发生率可随时间的延长而显著降低，从第1周的55%降至第12周的13%。
非癌性疼痛：几项双盲试验对羟考酮控释片用于治疗骨关节炎和腰背部疼痛的患者进行研究。这些试验结果显示，在镇痛作用方面，剂量-有效率与浓度-有效率之间有明显的相关性。
在一项随机、双盲、平行分组，安慰剂对照的试验中，133例慢性骨关节炎伴有中、重度疼痛的患者，在超过2周的治疗时间中，20 mg羟考酮控释片每12小时给药1次，镇痛效果明显优于安慰剂，10 mg羟考酮控释片也有缓解疼痛的作用。在第1周，20 mg羟考酮的给药方法，比安慰剂或10 mg羟考酮控释片的给药方法更有效(P< 0.05)；在第2周，20 mg羟考酮控释片的治疗，明显比安慰剂有效(P< 0.05)，而且可改善患者的生活质量，表现为可减少因疼痛对生活和睡眠的负面影响，与安慰剂和10 mg羟考酮控释片给药方法相比，可明显改善患者的情绪；与安慰剂相比，可明显改善患者对生活的信心和睡眠状态。
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在一项多中心、随机、双盲、交叉研究中，对57例慢性腰背部中、重度疼痛患者进行的研究结果显示，在减轻疼痛强度方面，羟考酮控释片每12小时给药1次的方法与羟考酮即释片每天4次给药方法同样有效。57例患者有47例在4天之内完成了开放的剂量滴定阶段试验，这些患者随机进入5～7天的双盲阶段。2/3以上的患者接受羟考酮控释片每天40 mg 或更小剂量的治疗，可有效控制疼痛，两种给药方法无显著差异。
结 论
羟考酮控释片是一种新的剂型，属于纯阿片受体激动剂，每12小时口服1次，适用于中、重度疼痛需要服用阿片类药物数天的患者。由于羟考酮控释片具有双相吸收模式，在1小时之内出现镇痛作用，在12小时内可以稳定控制疼痛。由于在24～36小时之内，血药浓度可达到稳态，在临床应用中可较早地进行剂量滴定。对中、重度癌痛和非癌痛，如骨关节炎和腰背部疼痛综合征患者，对照试验证明了羟考酮控释片的镇痛疗效。因为本药为纯阿片受体激动剂的单一制剂，无封顶效应，所以可直接进行剂量滴定。羟考酮具有良好的控制中、重度疼痛的效果及试验数据，这些均支持该药可用于中、重度疼痛的治疗，可做为进展性疼痛综合征患者长期治疗的基本药物。在具有临床适应证，需要联用同一种药物并按时给药和按需给药时，由于有了羟考酮控释片和即释片这两种单一剂型，可使治疗变得更简单。, 百拇医药(蒙文)