一种筛选脂质体表面修饰材料的新设想
成都中医药大学药学院制药97级 邹 亮 冷 静
提 要
通过对脂质体表面修饰材料的研究进行分析，大胆设想：从中药的 引经药中选取活性成分，以扩大脂质体药物的表面修饰材料的筛选途径，并从引经药的传统 认识，临床应用及现代研究等方面对该设想进行合理性论证。
关键词
脂质体 表面修饰材料 引经药
在许多疾病的治疗中，常由于药物的全身分布使药物在病变部位的浓度不高而 疗 效欠佳，或因药物对正常组织细胞有损伤(如抗癌药)而毒副作用大。理想的药物治疗方法是 采用靶向给药系统(Jargeted Drug Delivery Systems , TDDS)，将药物浓集于病变部位。 其中，脂质体(Liposome)是靶向制剂的研究重点之一。
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1 脂质体的研究概况
脂质体系一种人工细胞膜，是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡 囊 。药物被脂质体所封后形成具有一个洋葱性的封闭球形结构，使药物在血液循环中免遭破坏 ，并选择性地到达靶器官。
普通的脂质体的靶向性并不是很强。例如：用普通脂质体输送药物到肝脏，实际上，只有约 70%到达肝脏，而另外的30%则分布于淋巴、肾、肺等组织器官中。如何进一步提高脂质体的 靶向性，早期是通过改变脂质体的大小，表面电荷和类脂的组成来加以提高。近年来，人们 致力于脂质体的表面修饰材料(也称为强化靶向材料)的研究。其主要原理是：以受体与配基 特异性结合为基础，把对特定细胞具有选择性和亲和性的配体组合于脂质体上[1] 。例如，要提高对肝的靶向性，目前较好的方法是在脂质体表面结合上半乳糖或其某些衍生 物，因为半乳糖受体只存在于哺乳动物的肝表面，它们之间特异性和亲和力均较高。
但是，表面修饰材料的研究还存在着一些不足。常用的修饰材料有天然或人工合成的糖脂， 以及某些免疫性物质等。在研究得比较成功的材料中，大多数的靶器官仅局限于肝或肺(其 中又以肝为主)，而对于其它器官或部位的研究则存着许多空白。
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目前，从天然物质中选取某些成分，已成为筛选表面修饰材料的重要途径之一。而有着几干 年历史的中药，能否加入筛选的行列呢?在传统中药中，某些药物具有引经报使之功，如尤 在泾在《医学读书记》中所说：“药无引使则不通病所。”吴鞠通的《医医病书》中言：“ 药之有引经，如人之不识路径者用向导也。”这与西医理论的载体学说有着相似之处，它作 为药物的“定向载体”，把药物送到作用点或靶器官。
于是，我们提出一个大胆的设想：从中药的引经药中选取活性成分，以扩大脂质体的表面修 饰材料的筛选途径。应用该方法制得的脂质体，其靶向性大为增强，从而提高了临床疗效。 同时，该设想的提出，一、丰富和完善了脂质体的研究；二、开拓一种新的研究思路，即在 研究某些中药(包括西药)成分疗效的同时，也研究它作为其它药物载体的可能性；三、反 过来，也可以脂质体这一现代剂型的形成为突破口，加快对引经药物的进一步的现代研究。
2 合理性论证
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2.1 归经理论与引经药的传统认识
中医传统理论认为：一种药物主要对某一经或某几经发生明显作用，而对其它经作用较小， 甚至没有作用，是为归经。根据药物在机体产生效应的部位各有偏重，将其归纳总结，使之 系统化，便形成归经理论。
在归经理论中，前人认为一些药物对机体的某一部分具有特殊作用，其选择性特别强，并且 可以引导同用的其他药物达于病所，而提高疗效，因而将这些药物称为引经药。
药有引经专长的思想最早见于《神农本草经》，称管桂：“为诸药先聘通使”，在宋代《 本草衍义》中得以重视和发展，如桑螵蛸条下提出“桑白皮引水，意以接桑螵蛸就肾经”， 不但有“引接”的药物，还有最终所“就”之脏腑经络，为引经理论的先声。金元时期，张 元素在《沽古珍珠囊》中，明确提出药物引经报使的部位，如黄连、细辛引手少阴心经，使 得归经理论得以更进一步的发展和完善。
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2.2 临床应用
许多临床报道证明，在临床上正确使用引经药，每获显效。如[2]补中益气汤用升 麻引经入阳明效力增强。现代药理学研究也证明，用升麻其药效明显，去升麻其药效则降低 ，且不持久，说明升麻对其它药具有协同作用。
此外，当患病部位如在某些特殊器官或四肢远端时，往往药力不易达到病所，效果不明显， 然而用引经药后，药效大增。如杨氏[3]在临床上对脑震荡后遗症应用通窍活血汤 加减，药证相符，但服8剂效仍微而症未减，后据其头痛及项肩痛为足太阳膀胱经循行部位 ，而加入太阳经引经药羌活，藁本，而获奇效。
2.3 现代研究
2.3.1 归经理论的现代研究
归经药源于归经理论，而归经本身就是药物的定向概念。因此，在论证药物对机体具体部位 的选择性或亲和性时，就具有相当重要的借鉴意义。
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现代研究认为归经与中药有效成分在体内的分布，受体学说，中药微量元素，中药药理等均 有密切关系。
施氏[4]等人通过对32种中药归经情况及其与药物体内代谢过程的关系进行分析， 提出无论是药物动力学的总体情况，还是吸收、分布、排泄各个环节，均与该药的归经密切 相关，经相关系数(r)统计法处理，相关性十分显著(P<0.001)，提示药物在相应脏腑或脏 腑系统的血药浓度，直接反映了药物归经的具体情况。
中药归经与受体学说有许多相似之处，有人认为中药有效成分及其受体是归经的物质基础[5]。中药归经是总结药物效应定向、定位的选择作用，加之绝大部分中药均具有 配基的条件，所以将受体学说的理论和技术应用于中药归经的研究是可行的。联系脂质体表 面修饰材料的基本要求，即需要具有对特定部位有高度选择性和亲和性的配基。仅此一点， 就已为我们的设想的合理性提供了强有力的证据。
2.3.2 引经药活性成分在体内的分布
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现代药物动力学研究证明，药物在组织器官等部位浓度愈高，其结合性愈强，药物的作用效 果也愈佳。所以，应用现代药动学的研究方法，引经药中的活性成分在体内的特异性分布， 可以说明它对作用点或靶器官具有较强的选择性和亲和性。目前，应用放射自显影技术是一 种较为理想的方法。
北京中医药大学的郭教授等人采用整体放射自显影，光、电镜放射自显影，液闪测定和图像 分析仪等先进技术对3H-川芎嗪，3H-芍药甙，3H-柴胡皂甙等中药有效成分在体内的 分布，代谢及排泄等方面进行了定性、定位和定量的实验研究。如对柴胡[6]，3 H-柴胡皂甙在体内的分布与柴胡所引归的脏腑经络基本相符。
2.3.3 引经药的活性成分对其它药物具有协同或诱导作用。例如，桔梗为手少阴肺经的引 经药，在许多方剂中作为“引经药”使用。经分析证明，桔梗皂甙的表面活性决定着其增溶 作用和对细胞膜通透性的影响。银翘散中有桔梗，因为它含有桔梗皂甙，具有表面活性， 易溶于水，达到临界胶团浓度后，形成胶团，对挥发油和薄荷油等难溶性成分起增溶作用， 而且使制剂趋于稳定。
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3 结论
综上所述，从引经药中筛选出活性成分，来作为提高脂质体靶向性的表面修饰材料，具有较 大的可行性。运用这种方法制得的脂质体，由于引经药本身具有一定疗效，并能准确引导其 它药物到达病所，在临床上能增强其靶向性，提高药物疗效。
4 讨论
目前，对中药归经理论和引经药的现代研究尚属起步阶段，仍未有重大突破，尚需结合相关 领域的学科，作进一步的探索。如：
1.加强对中药的物质基础即有效成份的研究，明确其在体内的分布，代谢，排泄的具体过程 。鉴于目前中药物质基础研究并不完善的现状，在本设想实验论证方案中，可考虑选用具典 型代表性、现代研究较完备的药物来进行。
2.是否可以考虑从形态学角度对引经药活性成分进行组织细胞水平，尤其是电镜超微结构水 平的实验研究。
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3.解决中医脏腑归经与现代器官概念的差异。
4.深入研究“归经”的潜在规律和本质。引经药的“引经”作用实质上是使其它药物的归经 发生变化。建议仍可采用放射自显影技术，对比某味药物在与引经药相配伍前后，其本身在 体内分布的差异，来进行论证。若遇不易采用同位素标记研究的情况，可考虑采用其它研究 方法。如采用药理实验方法，摘取实验动物的靶器官制作匀浆，经过处理后，用一定的色谱 方法，测定其成分。
5.文中前面所提的研究方法都是从药物化学方法着手。此外，可从药效学的观点出发，体 内能与活性调节物质或药物选择性结合并产生生物效应的特异性受体，决不可能是为外源性 药物而存在的，体内必然存在与其相互作用的内源性配基。外源性药物实际上是有意无意， 直接或间接地模拟机体内这些具有重要调节活性的内源性生物活性物质(配基)的作用，实现 对病理性机体的调节作用的。所以，应该探索引经药对机体内源性活性调节物质的影响，观 察其是否达到了“间接性强化靶向效应。”
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6.我们所提出的设想，只是基于目前的研究水平所得出的一种结合方式。在此后的研究中， 可探讨更好的结合方式。另一方面，在对引经药物的基础研究取得重大突破之后，也可考虑 应用于其它的靶向制剂或用来研制靶向制剂的新剂型。
参考文献
1.易以木，杨唐玉.药物的定向输送.第1版.武汉：湖北科学技术出版社，1991 ；
2.贲长恩，郭顺根.中药归经理论研究述评.北京中医药大学学报，1999；22(2)：2～6
3.杨昶.引经药的临床应用.河南中医，1988；3：21
4.施怀生，等.试论中药归经理论及其与体内代谢过程的关系.山西中医，1996；(12)6：32
5.史正新.中药归经与受体学说.陕西中医学院学报，1993；(16)2：4—5
6.郭顺根，赵丽云等.3H-柴胡皂甙在动物体内分布的整体放射自显影及图像分 析的动态定量研究.China Medical Abstract Internal Medicine, 1996(supp)：13—15
7.徐文方.新药设计原理与方法.北京：中国医药科技出版社.1997；
8.毕殿洲.药剂学.第四版，北京：人民卫生出版社.1999
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