来自他汀类药物大规模荟萃分析的启示
编者按 他汀类药物可有效降低血清胆固醇及预防缺血性心脏病(IHD)的发生。但仍有三个问题尚待解答，第一，不同种类和不同剂量的他汀类药物降低LDL-C幅度的差异；第二，他汀类药物能预防IHD，但尚未予以准确评价；第三，他汀类对卒中的作用尚不确定。以上这些问题，有必要通过更大规模的荟萃分析研究予以明确。
为此，伦敦大学Law教授等进行了3项荟萃分析研究，从他汀类药物治疗剂量及疗程角度，评价了不同他汀对降低LDL-C的疗效和降幅与降低IHD及卒中事件发生率的相关性。在此摘要刊出，以飨读者。
三项大型荟萃分析及结果
164项他汀类药物降低LDL-C的短期试验荟萃分析
本项荟萃分析几乎囊括了所有相关的双盲试验，不考虑受试者的年龄或疾病，多数受试者身体健康但血脂水平高于一般人群，有些受试者患高血压、糖尿病或IHD，但排除了慢性肾衰或接受器官移植的患者。荟萃分析中排除了那些没有安慰剂对照、持续时间少于2周、使用变化的滴定剂量或联合使用降脂药以及在交叉试验中治疗顺序和安慰剂周期没有随机安排的试验。本项荟萃分析用某一药物特定剂量所降低的LDL-C水平来评价药物效应。164项研究共纳入治疗组24000例及安慰剂组14000例患者。
, 百拇医药
6种他汀类药物所用剂量(25～80 mg/d)范围内的剂量-效应关系，直线与数据吻合很好。用辛伐他汀超过20 mg/d时，线性趋势并不令人满意，另有一项试验证实了较高剂量可以达到更大的药物效应，但是因为其没有安慰剂对照而没有纳入本次分析。
表1显示了LDL-C降低水平的估计值，这是根据他汀种类和剂量由直线计算出来，并且将治疗前LDL-C水平标准化至试验的平均值(4.8 mmok/L，大概是有IHD事件人群的平均值)后得出的。瑞舒伐他汀5 mg/d、阿托伐他汀10 mg/d、洛伐他汀或辛伐他汀40 mg/d可降低LDL-C浓度约35%(1.8 mmok/L)。但是氟伐他汀和普伐他汀即使是在最高剂量(80 mg/d)也只能引起LDL-C较小幅度下降。瑞舒伐他汀10 mg/d、阿托伐他汀20mg/d、洛伐他汀或辛伐他汀80 mg/d可以降低LDL-C约45%(2.1 mmok/L)，瑞舒伐他汀80 mg/d可降低约60%(2.8 mmok/L)。但值得一提的是，瑞舒伐他汀80 mg，因为在注册试验中的安全性问题已主动撤回新药申请。
, 百拇医药
治疗前LDL-C基线水平越高，降低的绝对值越大。治疗前LDL-C水平高出平均值1 mmok/L(即5.8mmok/L)，LDL-C降低值平均增加0.28 mmok/L。降LDL-C不受年龄影响，但所有试验的平均年龄差异很小。在所有试验中显示，TC与LDL-C的降幅高度相关(r＝0.83)。阿托伐他汀在早晨或晚上服用降脂效果无显著差异。
58项关于血清胆固醇降低(用任何措施)和IHD事件试验的荟萃分析
58项试验包括33项近期和25项1994年报告达到纳入标准的试验，囊括了用他汀类药物及其他方法降低血清胆固醇浓度的试验，排除了那些非脂质危险因素改变、LDL-C水平降低<0.2 mmok/L、所记录的IHD事件少于5次或者未设非治疗性对照组的试验；计算治疗组LDL-C与安慰剂组水平的绝对差。25项较早试验中的17项未测定LDL-C水平，用TC代替；IHD事件定义为IHD死亡或非致死性心肌梗死，忽略其继发事件，并排除无症状心梗。在每项试验中，分别评估了在试验开始后第1、2、3～5、6年以及以后IHD事件数与LDL-C水平的改变(根据安慰剂而调整，图1)。
, 百拇医药
58项临床试验(治疗组：76359例，安慰剂组：71962例)荟萃分析结果显示，第1年IHD事件危险降低11%，第2年降低24%，第1年和第2年联合降低13%；第3、4、5年联合降低33%；第6年和以后降低36%。将LDL-C水平的降低值和治疗疗程标准化后，以下情况危险降低程度相似：致死性和非致死性IHD事件、不同的降胆固醇方法(贝特类、树脂类、烟酸类、他汀类或饮食改变)以及试验开始时有或无已知IHD。
研究显示治疗疗程和降低LDL-C水平的联合作用。这些试验可分为3组，其LDL-C平均降低值分别为0.5 mmok/L (21例)，1.0 mmok/L (24例)和1.6 mmok/L(25例)。各试验组结果显示，LDL-C降得越多，IHD事件减少越多。LDL-C水平降低1.6 mmok/L左右，治疗2年或2年后IHD事件可减少51%。
9项队列研究和58项有关血清胆固醇和卒中试验的荟萃分析
, 百拇医药
选择9项有关血清胆固醇和卒中的队列研究Medkine数据库，1980-2002.11，这些研究使用CT和尸检以鉴别血栓栓塞性和出血性卒中。评估不同LDL-C时疾病发生率的差异。在校正回归和替代稀释偏倚后，评估LDL-C 1.0 mmok/L的差异所造成的发病率差异。
可区分两种卒中的9项队列研究的总体估算，LDL-C每降低1.0 mmok/L，非致死性卒中下降7%，所有卒中下降6%。在总体人群中，卒中注册数据显示，大约25%的首次卒中发生于有已知血管疾病的人群。所以LDL-C降低1.0 mmok/L会使总体人群的卒中减少10%(在25%有已知血管疾病人群中，卒中降低22%；而75%无血管疾病人群中，卒中降低6%)。
关于不良反应
164项有关他汀类和LDL-C试验中的48项报告了可能由药物引起一种或多种症状的受试者的例数(他汀类组1063/14197，安慰剂组923/10568)。这些数据的荟萃分析显示，他汀类组人群没有额外风险。12种具体症状中主要是肌肉疼痛和各种胃肠道症状，即使对于每天服用最大剂量(所有6种他汀类都是80 mg/d)的受试者，治疗组和安慰剂组的情况也相似。现在唯一知道的他汀类的严重不良反应是横纹肌溶解和有肝炎的患者发生肝衰竭，但绝对危险较低。从58项有关胆固醇降低和疾病事件的随机试验中得出的数据一步证实，血清胆固醇降低1.0 mmok/L(治疗组/安慰剂组)，对于其他心血管疾病(非IHD或卒中)的危险是0.87(0.73～1.03；死亡675例)；对于癌症是1.06(0.96～1.16；死亡2293例)；对于创伤和自杀为0.94 0.72～01.23 死亡324例；对于心血管疾病和癌症外的其他疾病是0.88 0.78～1.01 死亡1363例。
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有关问题的讨论
临床随机试验显示：LDL-C水平降低1.6 mmok /L持续2年，可使IHD的危险减半，并且这种降幅可以通过某些低剂量他汀类药物获得(表1)。某些他汀类药物降脂作用更佳(如阿托伐他汀80 mg/d可以降低LDL-C2.6 mmok/L)，这将使IHD危险进一步减少。
由队列研究得出不同年龄段IHD危险的降低幅度。在60岁时，血清胆固醇降低2.2 mmok /L(可通过使用阿托伐他汀40 mg/d，洛伐他汀80 mg/d)会降低IHD危险近70%。然而，不良反应仍然与剂量相关。由于中等剂量的他汀类药物可显著降低IHD危险，较为谨慎的方法是，选择应用较久的他汀类药物，并采用常用剂量，这样也比较经济。
关于血清胆固醇和IHD事件的荟萃分析中，排除治疗头2年的数据后，观察的试验结果和预期的队列研究结果相近，提示队列研究数据可以用来预测由降低LDL-C所致危险降低的幅度。临床试验和队列研究数据的相似性，及用各种不同方法降低LDL-C后危险下降幅度的相似性(在既定的胆固醇下降值时)提示，危险降低可直接归因于胆固醇的减少。
, 百拇医药
低估他汀疗效的原因：
首先，7项最大的他汀类试验中的5项使用了效果相对较弱的普伐他汀。第二，在治疗的前2年内，他汀类通过降低LDL-C所起的减少事件的作用尚未完全发挥，在前两年危险降低水平较小，将早期事件包括进来也减弱了预防效果。第三，试验实施的顺从性差。
降低LDL-C对预防卒中的作用：
LDL-C降低1.0 mmok/L，估测卒中总体减少10%(RR＝0.90)，这与他汀治疗所获得的LDL-C降低1.8 mmok/L使卒中平均减少17%的结果完全一致。在已有血管疾病的人群中减少36%。由于随机试验中被确诊为出血性卒中的病例太少，因此还不能肯定低LDL-C水平伴出血性卒中发生率高的结论。
荟萃分析研究结论
他汀类治疗估计可以使IHD事件减少61%。使卒中减少17%，能预防非致死性卒中，而对致死性卒中的危险几乎无作用。而其对IHD事件和血栓栓塞性卒中的保护作用明显超过其可能伴随的出血性卒中危险增加。
该荟萃分析所提供的新信息：
●辛伐他汀40 mg/d、洛伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀10 mg/d可使LDL-C水平降低37%。
●对于60岁以上人群进行长期治疗，可减少IHD事件61%，在第1年减少幅度很小，但第3年可减少51%，即疗程越长，获益越大。
●他汀类治疗可降低卒中的总危险达17%，能预防血栓栓塞性卒中，但不能预防出血性卒中。, 百拇医药(编者按 他汀类药物可有效降低血清胆固醇及预防缺血性心脏病(IHD)的发生。但仍有三个问题尚待解答，第一，不)
为此，伦敦大学Law教授等进行了3项荟萃分析研究，从他汀类药物治疗剂量及疗程角度，评价了不同他汀对降低LDL-C的疗效和降幅与降低IHD及卒中事件发生率的相关性。在此摘要刊出，以飨读者。
三项大型荟萃分析及结果
164项他汀类药物降低LDL-C的短期试验荟萃分析
本项荟萃分析几乎囊括了所有相关的双盲试验，不考虑受试者的年龄或疾病，多数受试者身体健康但血脂水平高于一般人群，有些受试者患高血压、糖尿病或IHD，但排除了慢性肾衰或接受器官移植的患者。荟萃分析中排除了那些没有安慰剂对照、持续时间少于2周、使用变化的滴定剂量或联合使用降脂药以及在交叉试验中治疗顺序和安慰剂周期没有随机安排的试验。本项荟萃分析用某一药物特定剂量所降低的LDL-C水平来评价药物效应。164项研究共纳入治疗组24000例及安慰剂组14000例患者。
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6种他汀类药物所用剂量(25～80 mg/d)范围内的剂量-效应关系，直线与数据吻合很好。用辛伐他汀超过20 mg/d时，线性趋势并不令人满意，另有一项试验证实了较高剂量可以达到更大的药物效应，但是因为其没有安慰剂对照而没有纳入本次分析。
表1显示了LDL-C降低水平的估计值，这是根据他汀种类和剂量由直线计算出来，并且将治疗前LDL-C水平标准化至试验的平均值(4.8 mmok/L，大概是有IHD事件人群的平均值)后得出的。瑞舒伐他汀5 mg/d、阿托伐他汀10 mg/d、洛伐他汀或辛伐他汀40 mg/d可降低LDL-C浓度约35%(1.8 mmok/L)。但是氟伐他汀和普伐他汀即使是在最高剂量(80 mg/d)也只能引起LDL-C较小幅度下降。瑞舒伐他汀10 mg/d、阿托伐他汀20mg/d、洛伐他汀或辛伐他汀80 mg/d可以降低LDL-C约45%(2.1 mmok/L)，瑞舒伐他汀80 mg/d可降低约60%(2.8 mmok/L)。但值得一提的是，瑞舒伐他汀80 mg，因为在注册试验中的安全性问题已主动撤回新药申请。
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治疗前LDL-C基线水平越高，降低的绝对值越大。治疗前LDL-C水平高出平均值1 mmok/L(即5.8mmok/L)，LDL-C降低值平均增加0.28 mmok/L。降LDL-C不受年龄影响，但所有试验的平均年龄差异很小。在所有试验中显示，TC与LDL-C的降幅高度相关(r＝0.83)。阿托伐他汀在早晨或晚上服用降脂效果无显著差异。
58项关于血清胆固醇降低(用任何措施)和IHD事件试验的荟萃分析
58项试验包括33项近期和25项1994年报告达到纳入标准的试验，囊括了用他汀类药物及其他方法降低血清胆固醇浓度的试验，排除了那些非脂质危险因素改变、LDL-C水平降低<0.2 mmok/L、所记录的IHD事件少于5次或者未设非治疗性对照组的试验；计算治疗组LDL-C与安慰剂组水平的绝对差。25项较早试验中的17项未测定LDL-C水平，用TC代替；IHD事件定义为IHD死亡或非致死性心肌梗死，忽略其继发事件，并排除无症状心梗。在每项试验中，分别评估了在试验开始后第1、2、3～5、6年以及以后IHD事件数与LDL-C水平的改变(根据安慰剂而调整，图1)。
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58项临床试验(治疗组：76359例，安慰剂组：71962例)荟萃分析结果显示，第1年IHD事件危险降低11%，第2年降低24%，第1年和第2年联合降低13%；第3、4、5年联合降低33%；第6年和以后降低36%。将LDL-C水平的降低值和治疗疗程标准化后，以下情况危险降低程度相似：致死性和非致死性IHD事件、不同的降胆固醇方法(贝特类、树脂类、烟酸类、他汀类或饮食改变)以及试验开始时有或无已知IHD。
研究显示治疗疗程和降低LDL-C水平的联合作用。这些试验可分为3组，其LDL-C平均降低值分别为0.5 mmok/L (21例)，1.0 mmok/L (24例)和1.6 mmok/L(25例)。各试验组结果显示，LDL-C降得越多，IHD事件减少越多。LDL-C水平降低1.6 mmok/L左右，治疗2年或2年后IHD事件可减少51%。
9项队列研究和58项有关血清胆固醇和卒中试验的荟萃分析
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选择9项有关血清胆固醇和卒中的队列研究Medkine数据库，1980-2002.11，这些研究使用CT和尸检以鉴别血栓栓塞性和出血性卒中。评估不同LDL-C时疾病发生率的差异。在校正回归和替代稀释偏倚后，评估LDL-C 1.0 mmok/L的差异所造成的发病率差异。
可区分两种卒中的9项队列研究的总体估算，LDL-C每降低1.0 mmok/L，非致死性卒中下降7%，所有卒中下降6%。在总体人群中，卒中注册数据显示，大约25%的首次卒中发生于有已知血管疾病的人群。所以LDL-C降低1.0 mmok/L会使总体人群的卒中减少10%(在25%有已知血管疾病人群中，卒中降低22%；而75%无血管疾病人群中，卒中降低6%)。
关于不良反应
164项有关他汀类和LDL-C试验中的48项报告了可能由药物引起一种或多种症状的受试者的例数(他汀类组1063/14197，安慰剂组923/10568)。这些数据的荟萃分析显示，他汀类组人群没有额外风险。12种具体症状中主要是肌肉疼痛和各种胃肠道症状，即使对于每天服用最大剂量(所有6种他汀类都是80 mg/d)的受试者，治疗组和安慰剂组的情况也相似。现在唯一知道的他汀类的严重不良反应是横纹肌溶解和有肝炎的患者发生肝衰竭，但绝对危险较低。从58项有关胆固醇降低和疾病事件的随机试验中得出的数据一步证实，血清胆固醇降低1.0 mmok/L(治疗组/安慰剂组)，对于其他心血管疾病(非IHD或卒中)的危险是0.87(0.73～1.03；死亡675例)；对于癌症是1.06(0.96～1.16；死亡2293例)；对于创伤和自杀为0.94 0.72～01.23 死亡324例；对于心血管疾病和癌症外的其他疾病是0.88 0.78～1.01 死亡1363例。
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有关问题的讨论
临床随机试验显示：LDL-C水平降低1.6 mmok /L持续2年，可使IHD的危险减半，并且这种降幅可以通过某些低剂量他汀类药物获得(表1)。某些他汀类药物降脂作用更佳(如阿托伐他汀80 mg/d可以降低LDL-C2.6 mmok/L)，这将使IHD危险进一步减少。
由队列研究得出不同年龄段IHD危险的降低幅度。在60岁时，血清胆固醇降低2.2 mmok /L(可通过使用阿托伐他汀40 mg/d，洛伐他汀80 mg/d)会降低IHD危险近70%。然而，不良反应仍然与剂量相关。由于中等剂量的他汀类药物可显著降低IHD危险，较为谨慎的方法是，选择应用较久的他汀类药物，并采用常用剂量，这样也比较经济。
关于血清胆固醇和IHD事件的荟萃分析中，排除治疗头2年的数据后，观察的试验结果和预期的队列研究结果相近，提示队列研究数据可以用来预测由降低LDL-C所致危险降低的幅度。临床试验和队列研究数据的相似性，及用各种不同方法降低LDL-C后危险下降幅度的相似性(在既定的胆固醇下降值时)提示，危险降低可直接归因于胆固醇的减少。
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低估他汀疗效的原因：
首先，7项最大的他汀类试验中的5项使用了效果相对较弱的普伐他汀。第二，在治疗的前2年内，他汀类通过降低LDL-C所起的减少事件的作用尚未完全发挥，在前两年危险降低水平较小，将早期事件包括进来也减弱了预防效果。第三，试验实施的顺从性差。
降低LDL-C对预防卒中的作用：
LDL-C降低1.0 mmok/L，估测卒中总体减少10%(RR＝0.90)，这与他汀治疗所获得的LDL-C降低1.8 mmok/L使卒中平均减少17%的结果完全一致。在已有血管疾病的人群中减少36%。由于随机试验中被确诊为出血性卒中的病例太少，因此还不能肯定低LDL-C水平伴出血性卒中发生率高的结论。
荟萃分析研究结论
他汀类治疗估计可以使IHD事件减少61%。使卒中减少17%，能预防非致死性卒中，而对致死性卒中的危险几乎无作用。而其对IHD事件和血栓栓塞性卒中的保护作用明显超过其可能伴随的出血性卒中危险增加。
该荟萃分析所提供的新信息：
●辛伐他汀40 mg/d、洛伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀10 mg/d可使LDL-C水平降低37%。
●对于60岁以上人群进行长期治疗，可减少IHD事件61%，在第1年减少幅度很小，但第3年可减少51%，即疗程越长，获益越大。
●他汀类治疗可降低卒中的总危险达17%，能预防血栓栓塞性卒中，但不能预防出血性卒中。, 百拇医药(编者按 他汀类药物可有效降低血清胆固醇及预防缺血性心脏病(IHD)的发生。但仍有三个问题尚待解答，第一，不)