基因芯片技术与检验医学
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2004年9月20日
重庆医科大学检验系
什么是基因芯片？基因芯片就是利用点样技术、现代探针固相原位合成技术、照相平板印刷技术等微电子技术在有限的空间内，有序的集成一系列的可寻址识别的基因片段，以用于高通量、高速度、低成本的一种分子生物学工具。按照芯片的制作原理，基因芯片可以分为很多类，但目前真正成熟的，得以广泛应用的仍只有使用点样或原位合成技术的微阵列(Microarray)。
1 基因芯片的发展1994年美国能源部防御研究计划署、俄罗斯科学院和俄罗斯人类基因组计划投资1000万 美元开发出了第一块基因芯片，用于地中海贫血100多个突变基因的筛查。之后，基因芯片无论在研究还是应用上都得以飞速的发展。目前，世界上包括Motorola、Packard等国际知名的大公司在内有2000多家公司从事基因芯片的研究和开发。近年来在技术上有突破性进展，专利审请量呈直线上升趋势，以mirroarray作为关键词进入美国国家专利和商标办公室(The US Patent and Trademark Office)数据库查询，在1990年至1999年间，总共查出58个专利，其中47个专利是1998年到1999年批准的，1997年1个，1996年4个，1995年2个，1994年3个，1992年1个。而Affymetrix公司以其专利光导原位合成技术，而领先于芯片分析领域。在应用上也是如此，截止2001年2月底，用“Microarray”在Medline中检索到的文章多达438篇，而在早期统计的结果中，1995年3篇，1996年4篇，1997年2篇，1998年18篇，1999年1~6月有34篇。在国际三大权威科学杂志上的论文也是如此：
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国际三大权威杂志近年来使用Microarray的论文数
2 基因芯片技术的方法学2.1 实验原理 基因芯片的生物学原理并不复杂，就是根据遗传学中心法则，利用基因互补配对原则，在同一载体上同时进行多基因检测。简单的说就是高密度的班点杂交技术。但正因为其高密度，导致了一个量变到质变的过程，成为炙手可热的生物实验技术。
2.2 实验流程 基因芯片根据种类和检测目的不同具体实验流程有差异，但主要流程都差不多，现以最常见的cDNA微阵列表达谱芯片最常见实验流程为例做个简单说明。表达谱芯片是检测生物体在生命活动、病理状态、用药反应等情况下基因表达变化用的。我们知道，基因包含的遗传信息是需要通过基因的翻译和转录来体现的。因此，可以认为，只要在细胞或细胞中存在某基因相应的mRNA那么该基因在表达，反之，则没表达。同时，mRNA的多少一定程度上反应了基因表达的强度。因此，表达谱芯片以检测mRNA来检测基因表达。但因mRNA很容易降解，因此多用其逆转录cDNA来实验。同时，因为分子生物学技术在定量上的缺陷，目前基因芯片还仅仅用于比较定性。在方法学上多用内标参照。具体流程如下：
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2.2.1 将样本和对照细胞或组织抽提出总RNA。
2.2.2 将总RNA纯化，提取mRNA。
2.2.3 利用逆转录酶将mRNA逆转录为相应的cDNA。
2.2.4 将对照参比的cDNA用CY3标记，样本的cDNA用CY5标记，并将其等量混合制成混合探针。
2.2.5 用混合探针与芯片杂交。
2.2.6 洗脱，晾干。
2.2.7 用激光共聚集扫描仪扫描结果分别对CY3和CY5扫描，用图象处理软件处理结果并做差减分析。(注：CY3及CY5是常用的荧光标记物，其特点是结构相似，不会影响杂交效率，并且激发波长不同，可以做双波长测定。)
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2.3 结果分析 基因芯片是建立在大量的实验基础上的。因此，基因芯片的结果分析有别于任何传统实验室技术。基因芯片的结果分析更多使用的统计学数学模型和分析技术。目前有一门新兴的学科——生物信息学就来源于芯片。用于结果分析的方法很多，分组加权评估和分层聚类是较为常用两种。
分层聚类是科研中应用最多的一种方法。主要适宜于大批量未知性质的数据研究。举个例：Nature 2000年发表了一篇关于研究弥散性大B细胞淋巴瘤的文章，这篇文章利用基因芯片和分层聚类，发现弥散性大B细胞淋巴瘤的新亚型，并找到了分子印章，提供了分型的标准。通过聚类，我们可以发现同为弥散性大B细胞淋巴瘤却明显的分成了两类，提示该病可能有亚型，再查病史，果然，两者的死亡率相差点10个百分点以上。那么两者倒底是哪些不同造成的呢？也就是说分型的依据是什么呢？现在我们再对基因聚类，这样很容易就找出了两类不同的基因表达，这就可以做为临床分型的依据。将这些基因做成芯片就可以在临床上使用了。分组加权评估多在临床中使用，类似细菌鉴定仪原理。
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2.4 质量控制 作为成熟的实验技术，特别是要在临床中应用的实验技术，不考虑质量控制是不行的。对于芯片因其可以同时做很多实验，因此它可以将一个质控体系做于每张芯片上，真正做到了每个质控和绝对相同条件和操作，这种完美性的质量控制是传统实验质控体系无法比拟的。
一般在一张芯片上都被分为了很多个区，每个都设有内参比、阴性对照、阳性对照。常用做内参比和阳性对照是管家基因，管家基因的作用有以下两点：
2.4.1 用于定位 因为芯片的高密度，因此要有至少4个角的高亮度定位，以便软件分析。
2.4.2 用于内参标准化验室 常用于检测亲源性很远的基因做阴性对照，以发现是否存在污染。如测动物基因，用植物作阴性对照，反之亦然，测植物就用动物的。
2.5 关于芯片结果的标准化 由于芯片制作是纳升级的，因此，制作的错误可能对结果有影响。在现阶段都是用做片内比较分析，为了减小片间误差增强实验结果的片间可比性，因此对于实验结果都要进行标准化。对于结果的标准化一般是使用管家基因，由于管家基因是生命活动必需的基因，表达相对稳定，差异小，所以根据各芯片的管家基因可以得出标准化系数进行标准化较正。
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另外，现在有一种新的观点，认为对于大样本实验结果而言，其符合正态分析，且均值稳定(相似于动态质控)，使用InR=ΣinRi)/n(R为校正数，Ri为各基因的ratio值)校正。
2.6 基因芯片与检验医学 基因芯片与检验医学的关系是密切的。首先，它为临床检验工作提供了一种全新的技术，使一些临床检验工作中难解决的问题成为可能。我们知道，实验室诊断在单一因素疾病诊断中具有决定性的意义，但由于人体和疾病的复杂性，单一指标在临床工作的作用是有限的，这是往往需要多指标组合，而芯片技术正好提供了解决的思路。另外，有的实验室难题在高通量的检测中可以得以解决，如呼吸道、消化道致病菌检测，结核的培养困难，耐药很难检测(可以测耐药基因)等等。比如：在国外现有白血病诊断用芯片、高血压诊断用芯片等等。国内也有人在研究致病 菌分析用芯片。其次，基因芯片特别是lab on chip 的研究会导致微加工技术的突破性进展，会造成临床检验工作的高自动化，微量化，使床旁检验成为可能，并且完全能进入家庭，对检验工作的影响是翻天覆地的。
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另外，基因芯片是高通量的群体指标分析，无论从方法上还是临床医学上都是一种全新的思维。人体和疾病是复杂的，传统单一指标的诊断方式对临床工作的帮助是有限的，因此，检验医学在医学中的重要性虽然在加强，但是检验医学在实际工作中的作用却深受限制。芯片可能会带来革命性进展。
虽然目前世界上还没有一款芯片受到FDA批准，但已有不少在临床上使用，如：高血压病因诊断芯片、急淋急非淋鉴别诊断芯片、地中贫血突变点筛查芯片等等。现在以一款呼吸道感染菌检测芯片为例介绍一下基因芯片在检验医学中的应用。
2.6.1 设计芯片 将呼吸道的致病菌特征基因片段全部点制在芯片上。
2.6.2 首先裂解出细菌的DNA 用内切酶将其切成大片段，然后用连接酶接上一个共同的引物，再用一对或两对引物的作用下就可以扩增全部的细菌。
2.6.3 将扩增产物与芯片杂交检测即可。
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3 目前基因芯片在医学临床应用中的瓶颈基因芯片短期内难以在临床上广泛应用的原因有几点：
3.1 目前我们对人体基因功能还知之甚少，基因芯片的优势难以得到发挥，目前的基因芯片只能用于一些分子机理相对清楚的疾病诊治，遗憾的是这部分疾病目前还很少。同是对于基因芯片的用药指导(也就是个性化用药)需要一个庞大的耐药基因数据库，可惜目前还没有。
3.2 对于基因芯片的临床应用在技术上还有较多的难题需加以解决 这方面主要是：(1)增加信号检测的灵敏度，芯片技术虽然是使用微量样本，但因为是使用DNA或RNA，因此要求样本量要大，用于临床必须和PCR结合，但芯片是高通量的对于多重PCR有一点难度，当然目前也有解决的办法，不过操作很烦琐，成本也较高。(2)样品处理和实验操作的简单化。分子生物学技术是比较繁琐的，如果不能简单化、自动化、在临床上使用有相当的困难。不过高度集成化样品制备、基因扩增、核酸标记及检测仪器的研制和开发会解决这一问题。(3)作为一项全新的实验室技术，质控体系有待建立和完善。(4)价格，目前基因芯片的价格太高，不能为临床所接受，但随着产业化进程价格会飞速下降，计算机芯片就是例证。
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4 基因芯片的应用
4.1 临床疾病诊断 基因芯片在感染性疾病、遗传性疾病和肿瘤等疾病的临床诊断方面具有独特的优势。与传统检测方法相比，它可以在一张芯片处同时对多个病人进行多种疾病的检测；无需机体免疫应答反应，能及早诊断，待测样品用量小；能检测病原微生物的耐药性，病原微生物的亚型；极高的灵敏度和可靠性；检测成本低，自动化程度高，利于大规模推广应用。
4.2 药物筛选和新药开发 芯片技术具有高通量、大规模、平行性等特点可以进行新药的筛选，尤其对我国传统的中药有效成分进行筛选。目前，国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了基因芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用，用芯片作大规模的筛选研究可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，在基因组药学(pharmacogenomics)领域带动新药的研究和开发。
4.3 基因功能研究 在基因组学和后基因组学研究中，基因芯片也起到重要的作用。应用基因芯片可以开展DNA测序、基因表达检测、基因突变性、基因功能研究、寻找新基因、单核苷酸多态性(SNP)测定等研究。与传统的Northern blot杂交或点杂交方法相比，基因芯片技术具有大规模平行处理的能力。
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4.4 环境保护 在环境保护上，一方面可以快速检测污染微生物或有机化合物对环境、人体、动物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因，防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。
4.5 农业和蓄牧业 利用基因芯片技术，对有条件反射 经济价值的农作物和水果等的基因组进行大规模高通量的研究，筛选农作物的基因突变，并寻找高产量、抗病虫、抗干旱、抗冷冻的相关基因，以开发高技术含量、高附加值的新产品。也可利用基因芯片技术筛选、开发高效低毒的生物农药。
4.6 军事和司法 美国部分公司得到政府的资助开发生物战病原体检测系统。在司法领域，国外的公司正在开始便携式DNA芯片检测装置，它可以直接在犯罪 现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、精液等进行分析，并立刻与DNA罪 犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。我国上海的司法部司法鉴定科学技术研究所第一个“罪犯DNA数据库”在1999年9月7通过了专家鉴定，利用DNA破案将成为一种重要的破案手段。另外，基因芯片还可作为亲子鉴定等方面的工作。
5 基因芯片的发展前景
在芯片的功能集成方面，目前美国的Nanogen公司、Affymetrix公司、宾西法尼亚大学医学院和密歇根大学的科学家通过利用在芯片制作的加热器、阀门、泵、微量分析器、电化学检测器或光电子学检测器等，将样品制备、化学反应和检测三部分作了部分集成。1998年6月，Nanogen公科学家首次报道了用芯片实验室所实现的从样品制备到反应结果显示的全部分析过程。这个实验室的成功是生物芯片研究领域的一大突破，它向人们展示了用生物芯片制作缩微实验室的可能。, http://www.100md.com(特式)
什么是基因芯片？基因芯片就是利用点样技术、现代探针固相原位合成技术、照相平板印刷技术等微电子技术在有限的空间内，有序的集成一系列的可寻址识别的基因片段，以用于高通量、高速度、低成本的一种分子生物学工具。按照芯片的制作原理，基因芯片可以分为很多类，但目前真正成熟的，得以广泛应用的仍只有使用点样或原位合成技术的微阵列(Microarray)。
1 基因芯片的发展1994年美国能源部防御研究计划署、俄罗斯科学院和俄罗斯人类基因组计划投资1000万 美元开发出了第一块基因芯片，用于地中海贫血100多个突变基因的筛查。之后，基因芯片无论在研究还是应用上都得以飞速的发展。目前，世界上包括Motorola、Packard等国际知名的大公司在内有2000多家公司从事基因芯片的研究和开发。近年来在技术上有突破性进展，专利审请量呈直线上升趋势，以mirroarray作为关键词进入美国国家专利和商标办公室(The US Patent and Trademark Office)数据库查询，在1990年至1999年间，总共查出58个专利，其中47个专利是1998年到1999年批准的，1997年1个，1996年4个，1995年2个，1994年3个，1992年1个。而Affymetrix公司以其专利光导原位合成技术，而领先于芯片分析领域。在应用上也是如此，截止2001年2月底，用“Microarray”在Medline中检索到的文章多达438篇，而在早期统计的结果中，1995年3篇，1996年4篇，1997年2篇，1998年18篇，1999年1~6月有34篇。在国际三大权威科学杂志上的论文也是如此：
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国际三大权威杂志近年来使用Microarray的论文数
2 基因芯片技术的方法学2.1 实验原理 基因芯片的生物学原理并不复杂，就是根据遗传学中心法则，利用基因互补配对原则，在同一载体上同时进行多基因检测。简单的说就是高密度的班点杂交技术。但正因为其高密度，导致了一个量变到质变的过程，成为炙手可热的生物实验技术。
2.2 实验流程 基因芯片根据种类和检测目的不同具体实验流程有差异，但主要流程都差不多，现以最常见的cDNA微阵列表达谱芯片最常见实验流程为例做个简单说明。表达谱芯片是检测生物体在生命活动、病理状态、用药反应等情况下基因表达变化用的。我们知道，基因包含的遗传信息是需要通过基因的翻译和转录来体现的。因此，可以认为，只要在细胞或细胞中存在某基因相应的mRNA那么该基因在表达，反之，则没表达。同时，mRNA的多少一定程度上反应了基因表达的强度。因此，表达谱芯片以检测mRNA来检测基因表达。但因mRNA很容易降解，因此多用其逆转录cDNA来实验。同时，因为分子生物学技术在定量上的缺陷，目前基因芯片还仅仅用于比较定性。在方法学上多用内标参照。具体流程如下：
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2.2.1 将样本和对照细胞或组织抽提出总RNA。
2.2.2 将总RNA纯化，提取mRNA。
2.2.3 利用逆转录酶将mRNA逆转录为相应的cDNA。
2.2.4 将对照参比的cDNA用CY3标记，样本的cDNA用CY5标记，并将其等量混合制成混合探针。
2.2.5 用混合探针与芯片杂交。
2.2.6 洗脱，晾干。
2.2.7 用激光共聚集扫描仪扫描结果分别对CY3和CY5扫描，用图象处理软件处理结果并做差减分析。(注：CY3及CY5是常用的荧光标记物，其特点是结构相似，不会影响杂交效率，并且激发波长不同，可以做双波长测定。)
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2.3 结果分析 基因芯片是建立在大量的实验基础上的。因此，基因芯片的结果分析有别于任何传统实验室技术。基因芯片的结果分析更多使用的统计学数学模型和分析技术。目前有一门新兴的学科——生物信息学就来源于芯片。用于结果分析的方法很多，分组加权评估和分层聚类是较为常用两种。
分层聚类是科研中应用最多的一种方法。主要适宜于大批量未知性质的数据研究。举个例：Nature 2000年发表了一篇关于研究弥散性大B细胞淋巴瘤的文章，这篇文章利用基因芯片和分层聚类，发现弥散性大B细胞淋巴瘤的新亚型，并找到了分子印章，提供了分型的标准。通过聚类，我们可以发现同为弥散性大B细胞淋巴瘤却明显的分成了两类，提示该病可能有亚型，再查病史，果然，两者的死亡率相差点10个百分点以上。那么两者倒底是哪些不同造成的呢？也就是说分型的依据是什么呢？现在我们再对基因聚类，这样很容易就找出了两类不同的基因表达，这就可以做为临床分型的依据。将这些基因做成芯片就可以在临床上使用了。分组加权评估多在临床中使用，类似细菌鉴定仪原理。
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2.4 质量控制 作为成熟的实验技术，特别是要在临床中应用的实验技术，不考虑质量控制是不行的。对于芯片因其可以同时做很多实验，因此它可以将一个质控体系做于每张芯片上，真正做到了每个质控和绝对相同条件和操作，这种完美性的质量控制是传统实验质控体系无法比拟的。
一般在一张芯片上都被分为了很多个区，每个都设有内参比、阴性对照、阳性对照。常用做内参比和阳性对照是管家基因，管家基因的作用有以下两点：
2.4.1 用于定位 因为芯片的高密度，因此要有至少4个角的高亮度定位，以便软件分析。
2.4.2 用于内参标准化验室 常用于检测亲源性很远的基因做阴性对照，以发现是否存在污染。如测动物基因，用植物作阴性对照，反之亦然，测植物就用动物的。
2.5 关于芯片结果的标准化 由于芯片制作是纳升级的，因此，制作的错误可能对结果有影响。在现阶段都是用做片内比较分析，为了减小片间误差增强实验结果的片间可比性，因此对于实验结果都要进行标准化。对于结果的标准化一般是使用管家基因，由于管家基因是生命活动必需的基因，表达相对稳定，差异小，所以根据各芯片的管家基因可以得出标准化系数进行标准化较正。
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另外，现在有一种新的观点，认为对于大样本实验结果而言，其符合正态分析，且均值稳定(相似于动态质控)，使用InR=ΣinRi)/n(R为校正数，Ri为各基因的ratio值)校正。
2.6 基因芯片与检验医学 基因芯片与检验医学的关系是密切的。首先，它为临床检验工作提供了一种全新的技术，使一些临床检验工作中难解决的问题成为可能。我们知道，实验室诊断在单一因素疾病诊断中具有决定性的意义，但由于人体和疾病的复杂性，单一指标在临床工作的作用是有限的，这是往往需要多指标组合，而芯片技术正好提供了解决的思路。另外，有的实验室难题在高通量的检测中可以得以解决，如呼吸道、消化道致病菌检测，结核的培养困难，耐药很难检测(可以测耐药基因)等等。比如：在国外现有白血病诊断用芯片、高血压诊断用芯片等等。国内也有人在研究致病 菌分析用芯片。其次，基因芯片特别是lab on chip 的研究会导致微加工技术的突破性进展，会造成临床检验工作的高自动化，微量化，使床旁检验成为可能，并且完全能进入家庭，对检验工作的影响是翻天覆地的。
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另外，基因芯片是高通量的群体指标分析，无论从方法上还是临床医学上都是一种全新的思维。人体和疾病是复杂的，传统单一指标的诊断方式对临床工作的帮助是有限的，因此，检验医学在医学中的重要性虽然在加强，但是检验医学在实际工作中的作用却深受限制。芯片可能会带来革命性进展。
虽然目前世界上还没有一款芯片受到FDA批准，但已有不少在临床上使用，如：高血压病因诊断芯片、急淋急非淋鉴别诊断芯片、地中贫血突变点筛查芯片等等。现在以一款呼吸道感染菌检测芯片为例介绍一下基因芯片在检验医学中的应用。
2.6.1 设计芯片 将呼吸道的致病菌特征基因片段全部点制在芯片上。
2.6.2 首先裂解出细菌的DNA 用内切酶将其切成大片段，然后用连接酶接上一个共同的引物，再用一对或两对引物的作用下就可以扩增全部的细菌。
2.6.3 将扩增产物与芯片杂交检测即可。
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3 目前基因芯片在医学临床应用中的瓶颈基因芯片短期内难以在临床上广泛应用的原因有几点：
3.1 目前我们对人体基因功能还知之甚少，基因芯片的优势难以得到发挥，目前的基因芯片只能用于一些分子机理相对清楚的疾病诊治，遗憾的是这部分疾病目前还很少。同是对于基因芯片的用药指导(也就是个性化用药)需要一个庞大的耐药基因数据库，可惜目前还没有。
3.2 对于基因芯片的临床应用在技术上还有较多的难题需加以解决 这方面主要是：(1)增加信号检测的灵敏度，芯片技术虽然是使用微量样本，但因为是使用DNA或RNA，因此要求样本量要大，用于临床必须和PCR结合，但芯片是高通量的对于多重PCR有一点难度，当然目前也有解决的办法，不过操作很烦琐，成本也较高。(2)样品处理和实验操作的简单化。分子生物学技术是比较繁琐的，如果不能简单化、自动化、在临床上使用有相当的困难。不过高度集成化样品制备、基因扩增、核酸标记及检测仪器的研制和开发会解决这一问题。(3)作为一项全新的实验室技术，质控体系有待建立和完善。(4)价格，目前基因芯片的价格太高，不能为临床所接受，但随着产业化进程价格会飞速下降，计算机芯片就是例证。
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4 基因芯片的应用
4.1 临床疾病诊断 基因芯片在感染性疾病、遗传性疾病和肿瘤等疾病的临床诊断方面具有独特的优势。与传统检测方法相比，它可以在一张芯片处同时对多个病人进行多种疾病的检测；无需机体免疫应答反应，能及早诊断，待测样品用量小；能检测病原微生物的耐药性，病原微生物的亚型；极高的灵敏度和可靠性；检测成本低，自动化程度高，利于大规模推广应用。
4.2 药物筛选和新药开发 芯片技术具有高通量、大规模、平行性等特点可以进行新药的筛选，尤其对我国传统的中药有效成分进行筛选。目前，国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了基因芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用，用芯片作大规模的筛选研究可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，在基因组药学(pharmacogenomics)领域带动新药的研究和开发。
4.3 基因功能研究 在基因组学和后基因组学研究中，基因芯片也起到重要的作用。应用基因芯片可以开展DNA测序、基因表达检测、基因突变性、基因功能研究、寻找新基因、单核苷酸多态性(SNP)测定等研究。与传统的Northern blot杂交或点杂交方法相比，基因芯片技术具有大规模平行处理的能力。
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4.4 环境保护 在环境保护上，一方面可以快速检测污染微生物或有机化合物对环境、人体、动物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因，防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。
4.5 农业和蓄牧业 利用基因芯片技术，对有条件反射 经济价值的农作物和水果等的基因组进行大规模高通量的研究，筛选农作物的基因突变，并寻找高产量、抗病虫、抗干旱、抗冷冻的相关基因，以开发高技术含量、高附加值的新产品。也可利用基因芯片技术筛选、开发高效低毒的生物农药。
4.6 军事和司法 美国部分公司得到政府的资助开发生物战病原体检测系统。在司法领域，国外的公司正在开始便携式DNA芯片检测装置，它可以直接在犯罪 现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、精液等进行分析，并立刻与DNA罪 犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。我国上海的司法部司法鉴定科学技术研究所第一个“罪犯DNA数据库”在1999年9月7通过了专家鉴定，利用DNA破案将成为一种重要的破案手段。另外，基因芯片还可作为亲子鉴定等方面的工作。
5 基因芯片的发展前景
在芯片的功能集成方面，目前美国的Nanogen公司、Affymetrix公司、宾西法尼亚大学医学院和密歇根大学的科学家通过利用在芯片制作的加热器、阀门、泵、微量分析器、电化学检测器或光电子学检测器等，将样品制备、化学反应和检测三部分作了部分集成。1998年6月，Nanogen公科学家首次报道了用芯片实验室所实现的从样品制备到反应结果显示的全部分析过程。这个实验室的成功是生物芯片研究领域的一大突破，它向人们展示了用生物芯片制作缩微实验室的可能。, http://www.100md.com(特式)