中药现代研究应注意的几个问题
中药现代研究应注重和加强中医药基础理论的现代研究
中医药研究应注意吸收、消化和引进生命科学研究的最新成果，根据中医药理论以及临床经验与实践，加强有关疾病的病因、病机以及治疗过程中转化、发展和预后的相关基础理论的研究。
随着21世纪的到来，包括生命科学在内的各个学科领域都在日新月异地高速发展，医药学界也随着基因学科的飞速进展，从生理、病理到临床各科，从临床诊疗技术到治病用药，从治疗概念到用药选药方法，都发生了翻天覆地的巨大变化，如对心力衰竭的认识和治疗用药观念的改变，对高血压、糖尿病，尤其对肿瘤治疗的认识都从概念上发生了根本的变化。目前，又有人继基因组学、基因功能组学、蛋白质组学之后，提出了基因转录组学以及代谢物组学的新概念。
基因转录组学，即研究细胞在某一功能状态下所含有的mRNA的类型与拷贝数，使人类对不同生理与病理状态下的细胞基因表达谱的研究成为可能。利用基因表达系列分析的技术优势，可用来描绘组织或细胞转录组学的特点，研究人类正常生理状态、组织器官发育或疾病状态下的基因表达谱。有学者指出，基因的最终产物是通过表达蛋白质来实现的，以往的研究注重于某个基因对细胞及机体的影响，如通过敲除或敲入某个基因来实现研究构想，但基因的功能表现是许许多多基因共同参与的网络信息调控的结果，我们只观察到了这个基因对机体的影响所带来的结果，而不清楚这个基因给整个基因网络所带来的改变具体发生在哪里。我们至今对人类基因组中的10000～20000个基因的功能不甚了解或对其功能的确认表示怀疑，因此必须对这些基因的功能进行重新注释。定性与定量研究基因表达使我们能进入这个网络之中，并对这些基因的功能进行重新注释，可以发现基因的靶向定位以及对其他基因的影响，明确表达基因的功能。现代生命科学界的科学家们也已开始懂得自觉或不自觉地引进和应用中医药学的整体观念了。所以，我们中医药学界的科学工作者在进行中医药学现代研究时，就更应该在引进现代科学、生命科学的新进展、新认识、新方法、新技术的同时，特别注意以中医药理论为指导，进行符合中医药临床实际的科研设计和科学实验研究，这样才能真正达到中医药现代研究的目的。
, 百拇医药
在中医药现代研究中，由于引进现代科学的研究成果和技术方法，往往致使研究思路和方法偏离了中医药理论的指导，导致了研究方向的偏差。如关于“证”的研究，没有从中医药理论对“证”的认识去分析证的真实含义以及中医“辨证”的临床意义，而是从西医的某一个“病”出发，试图找出中医的“证”的所谓“物质基础”，研究出中医“虚证”、“实证”等相应西医疾病的临床指标。随着研究工作的进展和时间的流逝，使人们陷入了对这一研究思路和方法的不解和疑惑。如对“肾虚证”的研究，众多中医药学的学者运用现代技术和方法，如生物化学(酶学)、细胞生物学、免疫学、功能形态学、血液流变学以及分子生物学等技术和手段，对肾虚证本质做了大量的工作。但随着研究工作的深入，同时也带来了困惑与迷惘。如在肾阳虚证研究中的特异性指标，在其他证的研究中也出现了相同的变化与结果。尿24小时17羟类固醇在肾阳虚证中有降低的趋向，一些学者的重复实验证实了这一现象，并将其作为肾阳虚证诊断标准之一。但又有一些学者相继在脾阳虚证、肺气虚证、胃阳虚证等的研究中得出了同样结果。这说明尿24小时17羟类固醇在肾阳虚证中已不具备特异性。同样，在运用血液流变学、功能形态学、免疫学、微量元素等方法和指标研究肾虚证本质中也出现了类似的问题。刘成海博士也从另一方面说明了这一问题：二甲基亚硝胺化学中毒的肝纤维化或肝硬化经典模型，表现为门脉高压与腹水，有明显的肝血窦纤维增生与出血等病理改变。根据瘀阻络脉以及“离经之血即为瘀血”的理论，应是血瘀证，这也符合中医临床对具有肝纤维化病理的“胁痛”等疾病的病机认识———瘀阻肝络。但研究发现，活血药———膈下逐瘀汤反而加重病情与出血，而补虚药如冬虫夏草则明显改善病理状况。四氯化碳化学中毒的大鼠模型，虽然肝纤维化病理相同，但肝脏出血不明显，对相同方药的应答也不一样，说明证的差异在不同因素诱导的动物模型上是存在的。
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在对中药的研究中，要重视中医药理论指导有关疾病的病因、病机及其转化发展和预后的基础研究，还要加强研究中药和方剂对整体、器官、组织的作用和影响及其在细胞基因水平及功能表达上的影响研究，并要了解中药对功能因子表达的各种主要因素及细胞之间各组成成分变化对其表达的影响，以及它们的表达对疾病过程所涉及组织器官的影响，这样才能明确中药在临床上如何应用，达到高效低毒的疗效。只有加强了中医药基础理论的现代研究，才能促进中药现代研究的更快发展。
中药现代研究应重视中医“辨证论治”与临床个体化用药的关系
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学的发展，使药物治疗模式开始由过去的“诊断导向治疗”向根据个体的遗传结构实行“基因导向性治疗”的新模式转换。临床药物治疗模式由诊断定向治疗转向基因定向治疗，弥补了目前只根据血药浓度进行TDM的不足，为临床个体化给药开辟了一个合理的途径。
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目前，制药业界仍有人认为医药研究的重点攻关课题是研究和得到更多、更新和更有效的药物靶标，以便寻找有针对性的化学药物，而且其针对性越强越好。但是，以往的研究表明，新的通过临床前研究的化学成分，在进行临床研究时，其中约有80%将在临床Ⅰ期、Ⅱ期或者Ⅲ期试验时出现严重的毒副作用，尽管有时仅在少数受试者中出现，但是最终仍被淘汰。因此，新的化学药物的研究开发思路也已经开始发生巨大的转变。对新药的研发思路将从根本上不同于过去“传统”的一个药物针对一个药物靶点且“适用于所有人”，而是应当根据基因的某些特性抑或某种疾病的某个阶段基因表达和基因功能的改变而“适用于某个群体”，甚或是“适用于某一个人”。这一观念的转变，与中医药理论指导的中医临床“辨证论治”相吻合。
中医“辨证论治”与临床个体化用药关系的研究，将为中药的临床用药提供理论基础。如在中医药抗肝纤维化肝病研究中，有人基于肝炎后肝硬化的中医病机，采用多种肝纤维化动物模型(二甲基亚硝胺、四氯化碳、胆管结扎及猪血清致免疫性等4种肝纤维化大鼠模型)，多方法(清热利湿的茵陈蒿汤、活血化瘀的下瘀血汤、益气的黄芪汤、养阴的二至丸以及和解少阳的小柴胡汤)进行了干预性比较对照研究。结果初步显示，对于以肝窦壁病理损伤为主要特征的二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化，清热利湿的茵陈蒿汤呈现显著的抑制作用；对于肝细胞损伤、细胞脂肪变为重要病理变化的四氯化碳大鼠肝纤维化，活血化瘀的下瘀血汤的抗肝纤维化作用显著；而对于以胆汁淤滞、胆管上皮细胞增生为主要特点的胆管结扎大鼠肝纤维化，清热利湿的茵陈蒿汤及益气的黄芪汤均显示出显著的抑制作用。若在此基础上进一步作不同治法方药对不同模型的干预或治疗的动态观察比较，根据其比较结果紧密结合病理学变化特征，可以对不同治法方药作用的病理学进行分类，对指导临床治疗，提高临床疗效将具有实际意义，也是开发中药新药的重要创新源之一。
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又如免疫抑制，从肾移植临床实践中的观念转变开始，移植组可以从20种不同的方案中挑选自己需要的免疫抑制方案。最重要的观念变化之一是方案趋向于更加简化，仅有少数既能最大限度预防急性排斥反应而不良反应又最小的药物才能被选用，对不同的病人选用各具特色的治疗方案，而以往对绝大多数肾移植受者均采用统一标准免疫抑制方案的旧观念正在逐渐被淘汰。在免疫抑制剂的研究发展中，最早应用的激素类药物如糖皮质激素，以及后来应用的细胞毒类抗癌药物环磷酰胺等，均属于非选择性的免疫抑制剂，这些药物的长期应用，因其无选择的免疫抑制作用，常常致使患者出现严重的毒副反应，而给患者带来无可弥补的不良后果。环孢霉素A的发现，使免疫抑制剂的非选择性作用向选择性作用方向发展起到转折性作用，该药主要影响T细胞系统，T辅助性细胞(TH)为主要靶细胞，T杀伤性细胞(TC)亦很敏感，对造血干细胞和静止的小淋巴细胞影响较小，主要用于器官移植和自身免疫性疾病。但近年发现，该类药物能影响T细胞从激活到效应的全过程，也不是真正意义上的选择性的抑制剂，所以这类药物的长期应用，也会造成机体抗感染能力的下降以及肾毒性、神经毒性、肿瘤发生率增加等不良反应。最近有人根据中医药理论中有关临床应用中药时对中药作用特点的认识，提出并应用选择性免疫抑制新模式的研究方法，发现了能选择性作用于免疫反应不同阶段的中药及其有效成分，并对其选择性作用的机制进行了深入的探讨，这将对今后的中药研究有所提示。
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还有人在临床上发现，针对血瘀证的活血化瘀治疗往往可以明显改善症状或缓解病情，却不能中止或彻底治愈疾病。临床上有一些气滞血瘀型高血压病例，其血液流变学检测的结果，除显示有全血黏度、血浆黏度增高外，红细胞压积及红细胞变形能力等红细胞物理特性亦有明显改变。对一些原来服用各类降压西药仍不能稳定控制血压的病例，重点加强对红细胞变形能力降低等红细胞物理特性进行纠正，可使病情逐渐得到控制，并在维持血压稳定的情况下，一些病人原来服用的降压西药可以逐步减量，甚至停用而单用中药。这些病例的治疗结果提示，红细胞变形能力等红细胞物理特性的改变，可能是某些原发性高血压病例的始动因素。因此，不改善红细胞的物理特性而一味使用各类降压药品，有时就不能稳定地控制血压。在中医药研究中如果仅仅依据几项血液流变学指标的检测结果，就对血液流变学、甚至于整个研究得出结论，那就可能出现一叶障目、不见泰山的情况。
以上事实提示，在中医药理论指导下，认真进行“辨证论治”与个体化用药的研究，将会促进中药研究的突破性进展。
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中药研究还应重视“循证医学”的引进与中医药研究的关系
“循证医学”推出的临床试验是出于建立治疗指南的目的，描述的是人群的平均情况，而临床医师的医疗重点则必须放在病人的个体临床疗效上。由于流行病学专家为制定治疗指南，所以注重将工作重点放在人群水平上的效果，而卫生保健人员则必须处理好医患之间的特殊关系，而这种关系则要求临床治疗因地制宜、因人制宜。基于人群的治疗学研究结果，虽有助于指明方向，但不能类推于个体病人的治疗。前些时，国外关于高血压治疗用药的两个多中心、大样本、盲法对照的研究，因结论不同而形成不同的认识，对利尿剂的首选应用引起争论，使人们对这样的所谓“循证医学”的研究，有了更进一步的认识。
当前，国际西医药界已初步公认个体化给药是合理用药的核心。西医药界目前主要的个体化给药方法是，测定药物的体液(血药)浓度，计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方法。另外，临床尚存在这样的情况，即诊断、一般状况、治疗药物、血药浓度相同的不同患者，疗效却相去甚远，用传统的药代学等机理也无法解释的情况，对这些相关问题，用中医药理论的辨证论治观点去研究解决，更具有思路方法上的科学性和优越性。(方文贤 中国中医研究院中药研究所), http://www.100md.com
中医药研究应注意吸收、消化和引进生命科学研究的最新成果，根据中医药理论以及临床经验与实践，加强有关疾病的病因、病机以及治疗过程中转化、发展和预后的相关基础理论的研究。
随着21世纪的到来，包括生命科学在内的各个学科领域都在日新月异地高速发展，医药学界也随着基因学科的飞速进展，从生理、病理到临床各科，从临床诊疗技术到治病用药，从治疗概念到用药选药方法，都发生了翻天覆地的巨大变化，如对心力衰竭的认识和治疗用药观念的改变，对高血压、糖尿病，尤其对肿瘤治疗的认识都从概念上发生了根本的变化。目前，又有人继基因组学、基因功能组学、蛋白质组学之后，提出了基因转录组学以及代谢物组学的新概念。
基因转录组学，即研究细胞在某一功能状态下所含有的mRNA的类型与拷贝数，使人类对不同生理与病理状态下的细胞基因表达谱的研究成为可能。利用基因表达系列分析的技术优势，可用来描绘组织或细胞转录组学的特点，研究人类正常生理状态、组织器官发育或疾病状态下的基因表达谱。有学者指出，基因的最终产物是通过表达蛋白质来实现的，以往的研究注重于某个基因对细胞及机体的影响，如通过敲除或敲入某个基因来实现研究构想，但基因的功能表现是许许多多基因共同参与的网络信息调控的结果，我们只观察到了这个基因对机体的影响所带来的结果，而不清楚这个基因给整个基因网络所带来的改变具体发生在哪里。我们至今对人类基因组中的10000～20000个基因的功能不甚了解或对其功能的确认表示怀疑，因此必须对这些基因的功能进行重新注释。定性与定量研究基因表达使我们能进入这个网络之中，并对这些基因的功能进行重新注释，可以发现基因的靶向定位以及对其他基因的影响，明确表达基因的功能。现代生命科学界的科学家们也已开始懂得自觉或不自觉地引进和应用中医药学的整体观念了。所以，我们中医药学界的科学工作者在进行中医药学现代研究时，就更应该在引进现代科学、生命科学的新进展、新认识、新方法、新技术的同时，特别注意以中医药理论为指导，进行符合中医药临床实际的科研设计和科学实验研究，这样才能真正达到中医药现代研究的目的。
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在中医药现代研究中，由于引进现代科学的研究成果和技术方法，往往致使研究思路和方法偏离了中医药理论的指导，导致了研究方向的偏差。如关于“证”的研究，没有从中医药理论对“证”的认识去分析证的真实含义以及中医“辨证”的临床意义，而是从西医的某一个“病”出发，试图找出中医的“证”的所谓“物质基础”，研究出中医“虚证”、“实证”等相应西医疾病的临床指标。随着研究工作的进展和时间的流逝，使人们陷入了对这一研究思路和方法的不解和疑惑。如对“肾虚证”的研究，众多中医药学的学者运用现代技术和方法，如生物化学(酶学)、细胞生物学、免疫学、功能形态学、血液流变学以及分子生物学等技术和手段，对肾虚证本质做了大量的工作。但随着研究工作的深入，同时也带来了困惑与迷惘。如在肾阳虚证研究中的特异性指标，在其他证的研究中也出现了相同的变化与结果。尿24小时17羟类固醇在肾阳虚证中有降低的趋向，一些学者的重复实验证实了这一现象，并将其作为肾阳虚证诊断标准之一。但又有一些学者相继在脾阳虚证、肺气虚证、胃阳虚证等的研究中得出了同样结果。这说明尿24小时17羟类固醇在肾阳虚证中已不具备特异性。同样，在运用血液流变学、功能形态学、免疫学、微量元素等方法和指标研究肾虚证本质中也出现了类似的问题。刘成海博士也从另一方面说明了这一问题：二甲基亚硝胺化学中毒的肝纤维化或肝硬化经典模型，表现为门脉高压与腹水，有明显的肝血窦纤维增生与出血等病理改变。根据瘀阻络脉以及“离经之血即为瘀血”的理论，应是血瘀证，这也符合中医临床对具有肝纤维化病理的“胁痛”等疾病的病机认识———瘀阻肝络。但研究发现，活血药———膈下逐瘀汤反而加重病情与出血，而补虚药如冬虫夏草则明显改善病理状况。四氯化碳化学中毒的大鼠模型，虽然肝纤维化病理相同，但肝脏出血不明显，对相同方药的应答也不一样，说明证的差异在不同因素诱导的动物模型上是存在的。
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在对中药的研究中，要重视中医药理论指导有关疾病的病因、病机及其转化发展和预后的基础研究，还要加强研究中药和方剂对整体、器官、组织的作用和影响及其在细胞基因水平及功能表达上的影响研究，并要了解中药对功能因子表达的各种主要因素及细胞之间各组成成分变化对其表达的影响，以及它们的表达对疾病过程所涉及组织器官的影响，这样才能明确中药在临床上如何应用，达到高效低毒的疗效。只有加强了中医药基础理论的现代研究，才能促进中药现代研究的更快发展。
中药现代研究应重视中医“辨证论治”与临床个体化用药的关系
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学的发展，使药物治疗模式开始由过去的“诊断导向治疗”向根据个体的遗传结构实行“基因导向性治疗”的新模式转换。临床药物治疗模式由诊断定向治疗转向基因定向治疗，弥补了目前只根据血药浓度进行TDM的不足，为临床个体化给药开辟了一个合理的途径。
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目前，制药业界仍有人认为医药研究的重点攻关课题是研究和得到更多、更新和更有效的药物靶标，以便寻找有针对性的化学药物，而且其针对性越强越好。但是，以往的研究表明，新的通过临床前研究的化学成分，在进行临床研究时，其中约有80%将在临床Ⅰ期、Ⅱ期或者Ⅲ期试验时出现严重的毒副作用，尽管有时仅在少数受试者中出现，但是最终仍被淘汰。因此，新的化学药物的研究开发思路也已经开始发生巨大的转变。对新药的研发思路将从根本上不同于过去“传统”的一个药物针对一个药物靶点且“适用于所有人”，而是应当根据基因的某些特性抑或某种疾病的某个阶段基因表达和基因功能的改变而“适用于某个群体”，甚或是“适用于某一个人”。这一观念的转变，与中医药理论指导的中医临床“辨证论治”相吻合。
中医“辨证论治”与临床个体化用药关系的研究，将为中药的临床用药提供理论基础。如在中医药抗肝纤维化肝病研究中，有人基于肝炎后肝硬化的中医病机，采用多种肝纤维化动物模型(二甲基亚硝胺、四氯化碳、胆管结扎及猪血清致免疫性等4种肝纤维化大鼠模型)，多方法(清热利湿的茵陈蒿汤、活血化瘀的下瘀血汤、益气的黄芪汤、养阴的二至丸以及和解少阳的小柴胡汤)进行了干预性比较对照研究。结果初步显示，对于以肝窦壁病理损伤为主要特征的二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化，清热利湿的茵陈蒿汤呈现显著的抑制作用；对于肝细胞损伤、细胞脂肪变为重要病理变化的四氯化碳大鼠肝纤维化，活血化瘀的下瘀血汤的抗肝纤维化作用显著；而对于以胆汁淤滞、胆管上皮细胞增生为主要特点的胆管结扎大鼠肝纤维化，清热利湿的茵陈蒿汤及益气的黄芪汤均显示出显著的抑制作用。若在此基础上进一步作不同治法方药对不同模型的干预或治疗的动态观察比较，根据其比较结果紧密结合病理学变化特征，可以对不同治法方药作用的病理学进行分类，对指导临床治疗，提高临床疗效将具有实际意义，也是开发中药新药的重要创新源之一。
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又如免疫抑制，从肾移植临床实践中的观念转变开始，移植组可以从20种不同的方案中挑选自己需要的免疫抑制方案。最重要的观念变化之一是方案趋向于更加简化，仅有少数既能最大限度预防急性排斥反应而不良反应又最小的药物才能被选用，对不同的病人选用各具特色的治疗方案，而以往对绝大多数肾移植受者均采用统一标准免疫抑制方案的旧观念正在逐渐被淘汰。在免疫抑制剂的研究发展中，最早应用的激素类药物如糖皮质激素，以及后来应用的细胞毒类抗癌药物环磷酰胺等，均属于非选择性的免疫抑制剂，这些药物的长期应用，因其无选择的免疫抑制作用，常常致使患者出现严重的毒副反应，而给患者带来无可弥补的不良后果。环孢霉素A的发现，使免疫抑制剂的非选择性作用向选择性作用方向发展起到转折性作用，该药主要影响T细胞系统，T辅助性细胞(TH)为主要靶细胞，T杀伤性细胞(TC)亦很敏感，对造血干细胞和静止的小淋巴细胞影响较小，主要用于器官移植和自身免疫性疾病。但近年发现，该类药物能影响T细胞从激活到效应的全过程，也不是真正意义上的选择性的抑制剂，所以这类药物的长期应用，也会造成机体抗感染能力的下降以及肾毒性、神经毒性、肿瘤发生率增加等不良反应。最近有人根据中医药理论中有关临床应用中药时对中药作用特点的认识，提出并应用选择性免疫抑制新模式的研究方法，发现了能选择性作用于免疫反应不同阶段的中药及其有效成分，并对其选择性作用的机制进行了深入的探讨，这将对今后的中药研究有所提示。
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还有人在临床上发现，针对血瘀证的活血化瘀治疗往往可以明显改善症状或缓解病情，却不能中止或彻底治愈疾病。临床上有一些气滞血瘀型高血压病例，其血液流变学检测的结果，除显示有全血黏度、血浆黏度增高外，红细胞压积及红细胞变形能力等红细胞物理特性亦有明显改变。对一些原来服用各类降压西药仍不能稳定控制血压的病例，重点加强对红细胞变形能力降低等红细胞物理特性进行纠正，可使病情逐渐得到控制，并在维持血压稳定的情况下，一些病人原来服用的降压西药可以逐步减量，甚至停用而单用中药。这些病例的治疗结果提示，红细胞变形能力等红细胞物理特性的改变，可能是某些原发性高血压病例的始动因素。因此，不改善红细胞的物理特性而一味使用各类降压药品，有时就不能稳定地控制血压。在中医药研究中如果仅仅依据几项血液流变学指标的检测结果，就对血液流变学、甚至于整个研究得出结论，那就可能出现一叶障目、不见泰山的情况。
以上事实提示，在中医药理论指导下，认真进行“辨证论治”与个体化用药的研究，将会促进中药研究的突破性进展。
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中药研究还应重视“循证医学”的引进与中医药研究的关系
“循证医学”推出的临床试验是出于建立治疗指南的目的，描述的是人群的平均情况，而临床医师的医疗重点则必须放在病人的个体临床疗效上。由于流行病学专家为制定治疗指南，所以注重将工作重点放在人群水平上的效果，而卫生保健人员则必须处理好医患之间的特殊关系，而这种关系则要求临床治疗因地制宜、因人制宜。基于人群的治疗学研究结果，虽有助于指明方向，但不能类推于个体病人的治疗。前些时，国外关于高血压治疗用药的两个多中心、大样本、盲法对照的研究，因结论不同而形成不同的认识，对利尿剂的首选应用引起争论，使人们对这样的所谓“循证医学”的研究，有了更进一步的认识。
当前，国际西医药界已初步公认个体化给药是合理用药的核心。西医药界目前主要的个体化给药方法是，测定药物的体液(血药)浓度，计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方法。另外，临床尚存在这样的情况，即诊断、一般状况、治疗药物、血药浓度相同的不同患者，疗效却相去甚远，用传统的药代学等机理也无法解释的情况，对这些相关问题，用中医药理论的辨证论治观点去研究解决，更具有思路方法上的科学性和优越性。(方文贤 中国中医研究院中药研究所), http://www.100md.com