王福生 吴祖泽 世界华人消化杂志 2000年第4期第8卷 专家述评

    肝硬变是慢性肝病晚期的组织学改变，表现为肝实质细胞广泛破坏和再生，纤维结缔组织大量增生造成肝小叶和血管结构的无序化，结果常引起肝功能失代偿、食管静脉曲张、腹水和肝癌等致死性并发症.长期以来，对肝纤维化和肝硬变缺乏有效的治疗方法.近年来随着分子生物学的发展，初步阐明了肝硬变发病机制，从而在基因水平上治疗肝纤维化的研究取得重大进展[1-3].现综述如下.1肝硬变的发病机制引起人体肝硬变的原因很多、涉及的发病机制复杂[3-5].在实验中通常应用四氯化碳(CCl4)或二甲基亚硝胺(DMN)诱导的大鼠肝硬变模型研究相关的发病机制，因为其特点与人肝纤维化和肝硬变的病理相似：肝脏实质细胞塌陷，形成了由纤维间隔分离开的再生结节，网硬纤维(reticulinfibers)呈放射状分布于整个肝脏。如果不及时进行治疗，通常大鼠7wk内死于广泛性肝纤维化和肝功能失代偿[1,6].虽然肝硬变的分子机制尚未完全弄清，但是已证实DMN诱导肝细胞脂肪的降解，贮脂细胞(Ito细胞)的激活和增生，Kupffer细胞的浸润和TGF-β的分泌.现认为肝窦周间隙的星状细胞(又叫做Ito细胞、贮存细胞)在肝纤维化过程中起主要作用，在肝损伤和伤，愈合的过程中，它经历了显著的形态学和功能上的变化，后者又称为“激活”，产生应激纤维和大量的细胞外基质(ECM).尤其是在DMN诱导肝损伤过程中大量产生TGF-β1，后者是一种致纤维化的细胞因子，它主要是刺激肝星状细胞合成ECM，此外TGF-β1还与另外一些细胞因子(血小板衍生生长因子PDGF)、小分子的多肽等一起在纤维化的进展中发挥关键的作用[5-7].有关作用机制不仅涉及到TG-β1诱导肝星状细胞向肌纤维样母细胞转化，后者促进了细胞外基质成分的产生，减少了细胞外基质蛋白的降解，而且TGF-β1、还能较强的抑制表皮细胞、内皮细胞(包括肝细胞)的生长，特别是TGF-β1诱导肝细胞的程序性死亡(凋亡).在TGF-β1转基因小鼠中，同样证实高水平的TGF-β1，表达，使小鼠易发生肝纤维化.由此可以设想：凡具有影响星状细胞的激活和抗TGF-β1生物学活性药物，就有可能阻止肝纤维化进程，同时有利于肝细胞的再生、阻止肝细胞凋亡和损伤，对肝纤维化具有治疗和预防作用[1，6-8].由于ECM还可能和整合素(integrin)相互作用，从而影响有关细胞的结构、功能，诱导基因表达、刺激细胞的增殖.此外，蝶氏(Disse)间隙的纤维化(如胶原纤维和纤雏结合素的聚积)可能阻断了肝窦状间隙和肝细胞之间的分子交换 ......