局部肾素-血管紧张素系统与脓毒症
李晶铃 阴赤贞宏 张淑文 王宝恩
【关键词】 脓毒症； 肾素-血管紧张素系统； 内分泌系统
脓毒症(sepsis)是一系列炎性介质导致全身炎症反应失控的临床表现，其发病机制复杂，病程凶险，一旦演变为脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)，则治疗困难，预后险恶(1)。最近研究发现，脓毒症与局部肾素-血管紧张素系统(RAS)有着密切的关系，现综述如下。
1 RAS与局部RAS传统的概念认为，RAS为一循环激素内分泌系统，其成分来源于不同的组织器官，即由肾脏产生肾素，肝脏产生血管紧张素原(AGT)，而血管紧张素转换酶(ACE)则来源于肺脏，血管紧张素原在肾素的作用下转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),后者在ACE的作用下转变为血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)，AngⅡ以终末激素形式分泌至血液，作用于远端组织，其靶器官包括血管、肾脏、肾上腺、脑及心脏等，通过和多种组织器官中的特异性受体结合，对心血管状态调节和水、电解质平衡的维持产生重要作用。但是，现在发现上述理论已难以解释有关研究中发现的某些问题，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对于低肾素型高血压病理改变亦有效，且其作用时程长于对循环AngⅡ抑制时程；ACEI对血管的作用和循环AngⅡ水平不一致等。因而人们推测AngⅡ可在不同组织内形成。随着分子生物学技术的发展和应用，人们发现，在许多组织或器官，如心脏、肾脏、肾上腺、肠、肝脏、血管中都存在着独立的局部RAS。现已明确，RAS在心血管、肾脏和内分泌功能调节中发挥着关键性的作用，这些生物性活动主要通过AngⅡ和特异性的膜受体作用来调控。AngⅡ通过旁分泌或自分泌的方式与组织细胞特异性受体结合，进而发挥一系列功能调控作用。根据其与非肽类竞争性拮抗剂和大量竞争性拮抗剂结合特性的不同，AngⅡ受体可以分为血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1-R)、AT2-R、AT3-R、AT4-R等4种，但目前对AT3-R、AT4-R的研究较少。AT1-R主要分布在血管、肾上腺、心、肝、脑、肾等组织和器官。AngⅡ与AT1-R结合刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变力效应，刺激血管平滑肌细胞分裂增殖，收缩血管平滑肌，刺激交感神经增加神经递质的释放，刺激血管加压素及醛固酮分泌释放，控制摄水及尿钠排泄(2)。AT1-R可分为AT1-RA和AT1-RB两种亚型，这两种受体亚型没有药理学或功能上的区别，只是在不同组织细胞分布和表达，而调节着不同的生理功能。AT2-R主要存在于胚胎组织以及成人的内皮、脑、心肌、肾上腺、卵巢、子宫和胰腺。在血管损伤、心肌梗死、心力衰竭、皮肤损伤愈合、周围神经损伤中AT2-R表达增强。生理情况下，AT2-R抑制血管张力，参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡。病理情况下，AT2-R上调可控制AT1-R和其他生长因子介导的细胞增殖，如内皮增殖、心肌梗死修复、心室肥厚等(3)。AT1-R和AT2-R在细胞生长和增殖、血管张力、血管加压素的释放等方面显示出相反的作用。
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2 局部RAS与脓毒症脓毒症不是一种独立的疾病,而是一类不同损伤因子(创伤、烧伤、感染、缺血等)共有的病症。脓毒症时，RAS高度激活，并参与明显加剧内脏循环紊乱的病理生理过程。
2.1 心脏RAS的改变：心脏存在有独立的RAS，可自身合成肾素、血管紧张素。Xiang等(4)证实灌入心脏的AngⅠ10%~30%将转变成AngⅡ。用高效液相层析在心脏及游离心肌细胞中可测到血管紧张素及其受体，在心脏可测到肾素mRNA和血管紧张素mRNA表达。心肌局部RAS在严重烧伤后引起的脓毒症中有着重要的作用。严重烧伤后心脏舒缩功能可出现明显障碍，心排血量大幅度下降，心肌RAS不仅参与心肌局部血管紧张性和血流量的调节，而且对心肌的收缩功能产生重要的作用。杨建民等(5)研究发现，严重烧伤早期心肌局部RAS迅速被激活，心肌组织ACE活性增高，心肌AngⅡ产生增多，Ca2+含量升高，同时伴有左心功能的显著抑制。预防性给予ACEI，则使心肌组织ACE活性明显降低,AngⅡ产生减少，Ca2+含量降低，左心功能显著改善。提示，烧伤早期心肌局部RAS激活，心肌局部AngⅡ释放增加可能是烧伤后心功能障碍的重要因素之一，其机制可能与心肌RAS诱发和加重心肌缺血-再灌注损伤有关。因此，使用ACEI减少血管紧张素的生成，对烧伤后心肌损伤具有明显的保护作用。
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2.2 肾脏RAS的改变：大量肾血流动力学研究表明，在休克、创伤、败血症、溶血、各种化学及药物引起的肾功能损害中，肾内血管收缩机制可作为最终的共同途径，而RAS参与了肾功能损害的发生和发展(6，7)。实验和临床观察提示，RAS在急性肾功能衰竭(ARF)中起着重要的作用，是维持肾血管收缩的因素，其促进肾缺血，最终导致ARF。刘德贵等(8)研究表明，烧伤后心房肽(ANP)、AngⅡ、ANP/AngⅡ明显升高，烧伤后2、5、10和17 d显著高于对照组，且随着烧伤面积的增加升高更加显著。ARF组的ANP、AngⅡ、ANP/AngⅡ均显著高于非ARF组，说明ANP/AngⅡ失衡与烧伤的严重程度及肾功能损害程度密切相关，且随着病情恶化其失衡更为显著。因此，ANP/AngⅡ失衡加重烧伤后肾脏损害，纠正烧伤后肾脏局部RAS的紊乱对于减轻肾脏损伤具有重要意义，可以避免脓毒症时器官损伤的发生。
2.3 肾上腺RAS的改变：肾上腺是人体重要的内分泌器官，在许多疾病中都起着重要的作用，脓毒症时肾上腺RAS高度激活。一项对AT2-R调节AngⅡ引起肾上腺分泌儿茶酚胺的研究显示，在实验性脓毒血症中，肾上腺AT2-R表达以一氧化氮(NO)依赖的方式下调，AT2-R与刺激肾上腺儿茶酚胺的分泌密切相关。尽管全身RAS系统强烈激活，但是由于肾上腺AT2-R的表达下调，AngⅡ引起的肾上腺儿茶酚胺分泌并未增加(9)。因此，肾上腺AT2-R的表达下调可能在脓毒性休克中发挥着重要的作用。
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2.4 肠RAS的改变：肠是脓毒症时最易受损的器官之一，其在脓毒症的发生、发展过程中有着重要的作用。在大面积烧伤后，可见人体中血清内毒素值增高，在伤后24 h内开始，至3～4 d后达峰值。烧伤后可伴发肠黏膜屏障功能不全、肠渗透性增高，并由此引起肠内细菌移位和内毒素进入血循环(10)，届时可见到AngⅡ值升高，它可能是肠系膜血管收缩引起肠缺血的一个原因。 Tadros (11)进行实验观察AngⅡ在烧伤和脓毒症所引起肠缺血-再灌注损害中的作用，并试用AngⅡ受体阻断剂DuP753以减轻其肠黏膜损害和细菌移位的作用。结果显示，烧伤后内毒素血症能明显降低肠系膜上动脉血流，约达基础值的53%，而应用DuP753治疗可防止烧伤后血管收缩，消除了烧伤后内毒素血症对肠系膜上动脉血流的影响。在烧伤和内毒素血症后肠系膜血管氧供明显减少，分别为基础值的60%和51%，DuP753注射可明显改变上述两种损害的肠系膜血管氧供。DuP753也能改善烧伤和脂多糖(LPS)引起的肠系膜缺氧，后者反映在肠系膜氧耗上。烧伤和LPS注射后，由果乳糖/甘露醇排泄比例所反映的肠渗透性分别增加6倍和12倍，但DuP753治疗后仅增加1倍。同样，烧伤和内毒素注射后细菌移位明显增加，而DuP753治疗可使其发生率与正常对照组 (仅肠系膜动静脉内置管而不制成烧伤或内毒素血症模型) 动物相同。AngⅡ在烧伤和内毒素性肠缺血-再灌注损伤中起重要作用，其抑制剂DuP753治疗可明显减少上述损害的程度，后继的肠渗透性和细菌移位也见改善。
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2.5 肝脏RAS的改变：肝脏局部RAS在脓毒症中发挥着重要作用。如动物烧伤以后应用AngⅡ受体阻断剂DuP753可明显改善肝血流动力学，与对照组比较，血管阻力仅下降12%，而肝动脉血流则降低了8%；动物应用LPS形成脓毒症，肝动脉血流明显减少，为基线的12%，而AngⅡ受体阻断剂DuP753治疗组为基线的64%；AngⅡ受体阻断剂DuP753可明显改善LPS导致的门静脉血流减少，故AngⅡ受体抑制剂DuP753可明显减弱AngⅡ的作用(12)。因此可以认为，AngⅡ在烧伤和脓毒血症引起的肝缺血、缺氧和缺血-再灌注损伤中发挥着关键作用。
2.6 中枢神经系统RAS的改变：研究发现，在脑部具有合成肾素和血管紧张素的mRNA，证明该部位具有独立于外周循环的合成与分泌RAS功能(13)。张育才等(14)的动物实验发现，向家兔脑池中注射内毒素6 h后，脑组织的海马区、脑脊液和血浆ANP以及AngⅡ显著上升，12 h后脑组织和脑脊液ANP渐降低，24 h后明显低于对照组，但AngⅡ仍然持续增高，说明内毒素性脑损害存在ANP/AngⅡ平衡失调。减少内毒素血症时AngⅡ的合成对改善中枢神经系统炎症和脑水肿有重要的意义。
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3 结 语
脓毒症的发生机制十分复杂，局部RAS与脓毒症时各个组织器官缺血、缺氧及缺血-再灌注损伤有着密切的关系。脓毒症时局部RAS激活，AngⅡ在不同的器官与不同类型的受体结合，可表现出器官组织血管收缩，导致组织缺血、缺氧的效应。因此，进一步研究脓毒症及MODS时各组织器官局部RAS的改变，对认识脓毒症及MODS时脏器损伤的发生机制及治疗可能提供新的途径，有利于提高脓毒症及MODS的抢救成功率，降低其病死率。
参考文献
1 姚咏明,盛志勇.MODS抗炎治疗研究的反思(J).中国危重病急救医学,1999,11:456-458.
2 Ardaillon R.Angiotensin Ⅱ receptors(J).Am Soc Nephrol,1999,10 (Suppl 1):S30-S39.
, http://www.100md.com
3 Unger T,Chung O,Csikos T,et al.Angiotensin receptors(J).J Hypertens,1996,14 (Suppl 5):s95-103.
4 Xiang J,Linz W,Ganton D,et al.Effects of coverting enzyme inhibitors:verapamil and enalapril on peptide action and sympathetic neurotransmission in the isolated heart (J).Eur J Pharmacol,1985,113:215.
5 杨建民，杨宗城，陈发明，等.大鼠烧伤后心肌局部肾素-血管紧张素系统的改变(J).中华整形烧伤外科杂志,1999,15:102-104.
6 Aikawa N,Wakabayashi G,Ueda M,et al.Regulation of renal function in thermal injury(J).J Trauma,1990,30(12,Suppl):S174-S178.
, 百拇医药
7 Brenner B M,Dazarus J M.The renin angiotensin system in acute renal failure. In: Brenner B M,Dazarus J M.Acute renal failure(M).2nd ed.New York:Churchill Living-Stone,1988.55-85.
8 刘德贵,杨宗城.严重烧伤后血浆肾素活性及AⅡ、ANP、AⅡ/ANP变化的临床分析(J).中华整形烧伤外科杂志,1994,10:117-120.
9 Bucher M,Hobbhahn J,Kurtz A.Nitric oxide-dependent down-regulation of angiotensin Ⅱtype 2 receptors during experimental sepsis (J).Crit Care Med,2001,29:1750-1755.
, 百拇医药
10 姚咏明,于燕,盛志勇,等.创伤后内毒素血症与脏器损害关系及其防治新方法的系列研究(J).中国危重病急救医学,1998,10:134-139.
11 Tadros T.Angiotensin Ⅱ inhibitor DuP753 attenuates burn-and endotoxin-induced gut ischemia,lipid peroxidation,mucosal permeability,and bacterial translocation(J).Ann Surg,2000,231:566-576.
12 Tadro T,Traber D L,Herndon D N.Trauma-and sepsis-induced hepatic ischemia and reperfusion injury:role of angiotensinⅡ (J).Arch Surg,2000,135:766-772.
13 张志文，易声禹，章翔，等.实验性脑损伤后体液平衡调节激素的变化及意义(J).第四军医大学学报,1994,15:342-344.
14 张育才，沈鸣，陆燕芬，等.心房肽和血管紧张素Ⅱ在家兔内毒素性脑水肿中的变化(J).急诊医学,1998,7:376-378
作者单位：100.050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院感染暨急救医学科
作者简介：李晶铃(1979-)，女(汉族)，山西省人，硕士研究生。, 百拇医药
【关键词】 脓毒症； 肾素-血管紧张素系统； 内分泌系统
脓毒症(sepsis)是一系列炎性介质导致全身炎症反应失控的临床表现，其发病机制复杂，病程凶险，一旦演变为脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)，则治疗困难，预后险恶(1)。最近研究发现，脓毒症与局部肾素-血管紧张素系统(RAS)有着密切的关系，现综述如下。
1 RAS与局部RAS传统的概念认为，RAS为一循环激素内分泌系统，其成分来源于不同的组织器官，即由肾脏产生肾素，肝脏产生血管紧张素原(AGT)，而血管紧张素转换酶(ACE)则来源于肺脏，血管紧张素原在肾素的作用下转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),后者在ACE的作用下转变为血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)，AngⅡ以终末激素形式分泌至血液，作用于远端组织，其靶器官包括血管、肾脏、肾上腺、脑及心脏等，通过和多种组织器官中的特异性受体结合，对心血管状态调节和水、电解质平衡的维持产生重要作用。但是，现在发现上述理论已难以解释有关研究中发现的某些问题，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对于低肾素型高血压病理改变亦有效，且其作用时程长于对循环AngⅡ抑制时程；ACEI对血管的作用和循环AngⅡ水平不一致等。因而人们推测AngⅡ可在不同组织内形成。随着分子生物学技术的发展和应用，人们发现，在许多组织或器官，如心脏、肾脏、肾上腺、肠、肝脏、血管中都存在着独立的局部RAS。现已明确，RAS在心血管、肾脏和内分泌功能调节中发挥着关键性的作用，这些生物性活动主要通过AngⅡ和特异性的膜受体作用来调控。AngⅡ通过旁分泌或自分泌的方式与组织细胞特异性受体结合，进而发挥一系列功能调控作用。根据其与非肽类竞争性拮抗剂和大量竞争性拮抗剂结合特性的不同，AngⅡ受体可以分为血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1-R)、AT2-R、AT3-R、AT4-R等4种，但目前对AT3-R、AT4-R的研究较少。AT1-R主要分布在血管、肾上腺、心、肝、脑、肾等组织和器官。AngⅡ与AT1-R结合刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变力效应，刺激血管平滑肌细胞分裂增殖，收缩血管平滑肌，刺激交感神经增加神经递质的释放，刺激血管加压素及醛固酮分泌释放，控制摄水及尿钠排泄(2)。AT1-R可分为AT1-RA和AT1-RB两种亚型，这两种受体亚型没有药理学或功能上的区别，只是在不同组织细胞分布和表达，而调节着不同的生理功能。AT2-R主要存在于胚胎组织以及成人的内皮、脑、心肌、肾上腺、卵巢、子宫和胰腺。在血管损伤、心肌梗死、心力衰竭、皮肤损伤愈合、周围神经损伤中AT2-R表达增强。生理情况下，AT2-R抑制血管张力，参与细胞生长、修复与程序性细胞死亡。病理情况下，AT2-R上调可控制AT1-R和其他生长因子介导的细胞增殖，如内皮增殖、心肌梗死修复、心室肥厚等(3)。AT1-R和AT2-R在细胞生长和增殖、血管张力、血管加压素的释放等方面显示出相反的作用。
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2 局部RAS与脓毒症脓毒症不是一种独立的疾病,而是一类不同损伤因子(创伤、烧伤、感染、缺血等)共有的病症。脓毒症时，RAS高度激活，并参与明显加剧内脏循环紊乱的病理生理过程。
2.1 心脏RAS的改变：心脏存在有独立的RAS，可自身合成肾素、血管紧张素。Xiang等(4)证实灌入心脏的AngⅠ10%~30%将转变成AngⅡ。用高效液相层析在心脏及游离心肌细胞中可测到血管紧张素及其受体，在心脏可测到肾素mRNA和血管紧张素mRNA表达。心肌局部RAS在严重烧伤后引起的脓毒症中有着重要的作用。严重烧伤后心脏舒缩功能可出现明显障碍，心排血量大幅度下降，心肌RAS不仅参与心肌局部血管紧张性和血流量的调节，而且对心肌的收缩功能产生重要的作用。杨建民等(5)研究发现，严重烧伤早期心肌局部RAS迅速被激活，心肌组织ACE活性增高，心肌AngⅡ产生增多，Ca2+含量升高，同时伴有左心功能的显著抑制。预防性给予ACEI，则使心肌组织ACE活性明显降低,AngⅡ产生减少，Ca2+含量降低，左心功能显著改善。提示，烧伤早期心肌局部RAS激活，心肌局部AngⅡ释放增加可能是烧伤后心功能障碍的重要因素之一，其机制可能与心肌RAS诱发和加重心肌缺血-再灌注损伤有关。因此，使用ACEI减少血管紧张素的生成，对烧伤后心肌损伤具有明显的保护作用。
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2.2 肾脏RAS的改变：大量肾血流动力学研究表明，在休克、创伤、败血症、溶血、各种化学及药物引起的肾功能损害中，肾内血管收缩机制可作为最终的共同途径，而RAS参与了肾功能损害的发生和发展(6，7)。实验和临床观察提示，RAS在急性肾功能衰竭(ARF)中起着重要的作用，是维持肾血管收缩的因素，其促进肾缺血，最终导致ARF。刘德贵等(8)研究表明，烧伤后心房肽(ANP)、AngⅡ、ANP/AngⅡ明显升高，烧伤后2、5、10和17 d显著高于对照组，且随着烧伤面积的增加升高更加显著。ARF组的ANP、AngⅡ、ANP/AngⅡ均显著高于非ARF组，说明ANP/AngⅡ失衡与烧伤的严重程度及肾功能损害程度密切相关，且随着病情恶化其失衡更为显著。因此，ANP/AngⅡ失衡加重烧伤后肾脏损害，纠正烧伤后肾脏局部RAS的紊乱对于减轻肾脏损伤具有重要意义，可以避免脓毒症时器官损伤的发生。
2.3 肾上腺RAS的改变：肾上腺是人体重要的内分泌器官，在许多疾病中都起着重要的作用，脓毒症时肾上腺RAS高度激活。一项对AT2-R调节AngⅡ引起肾上腺分泌儿茶酚胺的研究显示，在实验性脓毒血症中，肾上腺AT2-R表达以一氧化氮(NO)依赖的方式下调，AT2-R与刺激肾上腺儿茶酚胺的分泌密切相关。尽管全身RAS系统强烈激活，但是由于肾上腺AT2-R的表达下调，AngⅡ引起的肾上腺儿茶酚胺分泌并未增加(9)。因此，肾上腺AT2-R的表达下调可能在脓毒性休克中发挥着重要的作用。
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2.4 肠RAS的改变：肠是脓毒症时最易受损的器官之一，其在脓毒症的发生、发展过程中有着重要的作用。在大面积烧伤后，可见人体中血清内毒素值增高，在伤后24 h内开始，至3～4 d后达峰值。烧伤后可伴发肠黏膜屏障功能不全、肠渗透性增高，并由此引起肠内细菌移位和内毒素进入血循环(10)，届时可见到AngⅡ值升高，它可能是肠系膜血管收缩引起肠缺血的一个原因。 Tadros (11)进行实验观察AngⅡ在烧伤和脓毒症所引起肠缺血-再灌注损害中的作用，并试用AngⅡ受体阻断剂DuP753以减轻其肠黏膜损害和细菌移位的作用。结果显示，烧伤后内毒素血症能明显降低肠系膜上动脉血流，约达基础值的53%，而应用DuP753治疗可防止烧伤后血管收缩，消除了烧伤后内毒素血症对肠系膜上动脉血流的影响。在烧伤和内毒素血症后肠系膜血管氧供明显减少，分别为基础值的60%和51%，DuP753注射可明显改变上述两种损害的肠系膜血管氧供。DuP753也能改善烧伤和脂多糖(LPS)引起的肠系膜缺氧，后者反映在肠系膜氧耗上。烧伤和LPS注射后，由果乳糖/甘露醇排泄比例所反映的肠渗透性分别增加6倍和12倍，但DuP753治疗后仅增加1倍。同样，烧伤和内毒素注射后细菌移位明显增加，而DuP753治疗可使其发生率与正常对照组 (仅肠系膜动静脉内置管而不制成烧伤或内毒素血症模型) 动物相同。AngⅡ在烧伤和内毒素性肠缺血-再灌注损伤中起重要作用，其抑制剂DuP753治疗可明显减少上述损害的程度，后继的肠渗透性和细菌移位也见改善。
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2.5 肝脏RAS的改变：肝脏局部RAS在脓毒症中发挥着重要作用。如动物烧伤以后应用AngⅡ受体阻断剂DuP753可明显改善肝血流动力学，与对照组比较，血管阻力仅下降12%，而肝动脉血流则降低了8%；动物应用LPS形成脓毒症，肝动脉血流明显减少，为基线的12%，而AngⅡ受体阻断剂DuP753治疗组为基线的64%；AngⅡ受体阻断剂DuP753可明显改善LPS导致的门静脉血流减少，故AngⅡ受体抑制剂DuP753可明显减弱AngⅡ的作用(12)。因此可以认为，AngⅡ在烧伤和脓毒血症引起的肝缺血、缺氧和缺血-再灌注损伤中发挥着关键作用。
2.6 中枢神经系统RAS的改变：研究发现，在脑部具有合成肾素和血管紧张素的mRNA，证明该部位具有独立于外周循环的合成与分泌RAS功能(13)。张育才等(14)的动物实验发现，向家兔脑池中注射内毒素6 h后，脑组织的海马区、脑脊液和血浆ANP以及AngⅡ显著上升，12 h后脑组织和脑脊液ANP渐降低，24 h后明显低于对照组，但AngⅡ仍然持续增高，说明内毒素性脑损害存在ANP/AngⅡ平衡失调。减少内毒素血症时AngⅡ的合成对改善中枢神经系统炎症和脑水肿有重要的意义。
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脓毒症的发生机制十分复杂，局部RAS与脓毒症时各个组织器官缺血、缺氧及缺血-再灌注损伤有着密切的关系。脓毒症时局部RAS激活，AngⅡ在不同的器官与不同类型的受体结合，可表现出器官组织血管收缩，导致组织缺血、缺氧的效应。因此，进一步研究脓毒症及MODS时各组织器官局部RAS的改变，对认识脓毒症及MODS时脏器损伤的发生机制及治疗可能提供新的途径，有利于提高脓毒症及MODS的抢救成功率，降低其病死率。
参考文献
1 姚咏明,盛志勇.MODS抗炎治疗研究的反思(J).中国危重病急救医学,1999,11:456-458.
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10 姚咏明,于燕,盛志勇,等.创伤后内毒素血症与脏器损害关系及其防治新方法的系列研究(J).中国危重病急救医学,1998,10:134-139.
11 Tadros T.Angiotensin Ⅱ inhibitor DuP753 attenuates burn-and endotoxin-induced gut ischemia,lipid peroxidation,mucosal permeability,and bacterial translocation(J).Ann Surg,2000,231:566-576.
12 Tadro T,Traber D L,Herndon D N.Trauma-and sepsis-induced hepatic ischemia and reperfusion injury:role of angiotensinⅡ (J).Arch Surg,2000,135:766-772.
13 张志文，易声禹，章翔，等.实验性脑损伤后体液平衡调节激素的变化及意义(J).第四军医大学学报,1994,15:342-344.
14 张育才，沈鸣，陆燕芬，等.心房肽和血管紧张素Ⅱ在家兔内毒素性脑水肿中的变化(J).急诊医学,1998,7:376-378
作者单位：100.050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院感染暨急救医学科
作者简介：李晶铃(1979-)，女(汉族)，山西省人，硕士研究生。, 百拇医药