COX-2抑制剂：化学结构不同 安全特性有异
环氧合酶COX-2抑制剂，又称昔布类药物。国内临床应用过的有塞来昔布(西乐葆®)和罗非昔布。它们的共同之处在于：在治疗剂量下不抑制COX-1，相比于传统非类固醇类抗炎药NSAIDs，在保证抗炎镇痛疗效的同时，具有更好的胃肠道安全性。但同属COX-2抑制剂，心血管安全性却各有不同，近几年来关于塞来昔布和罗非昔布心血管安全性的多项研究证实了这一点。
VIGOR和CLASS：初步显示心血管安全性有差异
2000年11月发表的VIGOR(罗非昔布胃肠道终点研究)结果[1]，引发了对于罗非昔布心血管安全性的关注。这项约8000例患者的随机对照研究显示，服用罗非昔布的患者与服用传统NSAID(萘普生)的患者相比，虽然发生上消化道出血事件的危险显著降低，但心血管事件的发生率显著高于萘普生组，其中心肌梗死发生率是萘普生组的4倍。
2002年发表的CLASS(塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究)结果则初步证实了西乐葆的心血管安全性[2]。该研究分为西乐葆组400mg bid(为推荐治疗剂量的2-4倍)和传统NSAIDs组(布洛芬800mg tid；双氯芬酸 75mg bid)。结果显示，无论服用阿司匹林与否，与传统NSAIDs相比，西乐葆不增加严重心血管血栓栓塞性事件(心梗、脑卒中、心血管原因所致死亡等)的总发生率和每个事件的发生率。其他心血管不良事件(高血压、水肿、充血性心力衰竭等)的发生率，西乐葆也与传统NSAIDs相似或显著低于后者。
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Sokomon的两项研究：进一步显示心血管安全性有差异
为进一步研究罗非昔布和其他COX-2抑制剂的心血管安全性，哈佛大学附属医院Sokomon等进行了两项研究，分别分析了COX-2抑制剂罗非昔布、塞来昔布与高血压、心梗的关系。
分析与高血压关系的回顾性研究发表于Hypertension杂志上。结果显示，西乐葆不增加老年患者新发高血压的危险，而罗非昔布导致新发高血压的危险比西乐葆、传统NSAIDs及未服用NSAIDs者分别高出60%、40%和60%。[3]
分析与心梗关系的回顾性研究发表于Circukation杂志上。结果显示，罗非昔布引发急性心梗的危险显著高于西乐葆、未服用NSAIDs者，在1～30天和31～90天急性心梗的危险分别比西乐葆高40%、38%。而西乐葆引起老年患者急性心梗的风险与未使用NSAIDs相似(见图1)。[4]
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多项研究结果证实心血管安全性的差异
除此之外，多项考察COX-2抑制剂心血管安全性的研究结果也得出了一致的结论：无论与安慰剂、未服药组、还是和传统NSAIDs相比，西乐葆的心血管事件发生率均无显著差异。
White等对13项新药申请研究和2 项上市后大型研究CLASS 和SUCCESS 进行了荟萃分析，包括3万例完成了关节炎相关临床试验的患者，该研究采用抗血小板试验者协作组(APTC)的终点指标，包括：1心血管、出血和不明原因的死亡；2非致死性心梗；3非致死性卒中。结果表明，无论与安慰剂还是和传统NSAIDs相比，西乐葆的主要事件和次要事件的发生率均无显著差异，西乐葆不增加血栓栓塞性事件的发生率(见图2)。[5]
Ray等的回顾性定群研究评价未服用罗非昔布、服用罗非昔布、服用西乐葆及其他NSAIDs对严重冠心病(因冠心病引起的心梗或猝死)发生率的影响。结果显示，服用大剂量(大于25mg/d)罗非昔布的患者发生严重冠心病事件的可能性是非服用者的1.93倍，而西乐葆则不增加严重冠心病的发生率(见图3)。[6]
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最近FDA支持的一项涉及140万患者的NSAIDs用药定群研究，再次证明了西乐葆的心血管安全性。FDA药物安全调查组组长Graham报告的这一研究，包含了40405例服用西乐葆和26748例服用罗非昔布的患者。研究发现，服用大剂量罗非昔布> 25 mg/d的急性心梗和猝死发生的风险是曾服用传统NSAID者的3.15倍；即使服用小剂量的罗非昔布，与西乐葆比急性心梗和猝死的危险也显著增加 p＝0.04(见表)。[7]
Mamdani等2004年发表于Lancet的研究比较了新近服用罗非昔布、西乐葆或传统NSAIDs的老年患者，因充血性心力衰竭而住院的风险。结果显示，与未使用NSAIDs相比，罗非昔布和传统NSAIDs增加了因充血性心力衰竭住院的风险，分别为1.8和1.4但西乐葆则否(见图4)。[8]
西乐葆可能的心血管保护作用
西乐葆的心血管安全性在得到大量研究证明的同时，其可能的心血管保护作用也逐渐得到关注。
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Widkansky等采用超声方法评价了29例高血压患者服用西乐葆与安慰剂在治疗前后对肱动脉血管扩张功能的影响。在服用西乐葆首剂量的3小时后，肱动脉血流介导的扩张即得到改善(P＝0.005)，安慰剂治疗则无显著影响。这一研究的结果提示，短期和长期应用西乐葆可逆转高血压患者内皮功能紊乱。[9]
Ruschitzka小组则研究了西乐葆对14例严重冠状动脉疾病患者的内皮功能、低度慢性炎性标志物的影响。在这项试验中，受试者接受西乐葆或安慰剂治疗两周后，两组治疗方案交叉。与安慰剂组相比，西乐葆能够显著提高血流介导的血管扩张功能，显著降低高敏感性C反应蛋白hs-CRP和氧化LDL胆固醇的水平。[10]
化学结构不同，安全特性有异——几种机理假说
大量研究显示，虽然功能上同属于COX-2抑制剂，西乐葆和罗非昔布的心血管安全特性却存在着显著差异。为什么会出现这样的差异？目前有以下几种机理假说。
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Manson等即将发表的研究结果表明，罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒(特别是LDL)的氧化损伤。这种潜在的引发动脉粥样变的损伤，却未在使用磺胺基团COX-2抑制剂——塞来昔布时观察到。这一研究提示了罗非昔布和塞来昔布基团的不同，可能是导致不同心血管安全性的原因之一。
塞来昔布和罗非昔布存在的另一可能差异是对碳酸酐酶(CA)的抑制。磺酰基是碳酸酐酶抑制剂的常见基团。通过对酶动力学和晶体的X-线图谱分析发现，含磺酰基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在毫微摩尔水平均有显著的结合力，而含甲砜基团的罗非昔布则无此作用[11]。含磺胺基团结构的药物是目前非常重要的一类，包括了抗菌、抑制碳酸酐酶、利尿、降糖、抗甲状腺、抑制蛋白酶和抗肿瘤等多个治疗领域的药物。塞来昔布因为对碳酸酐酶有明显的抑制作用，具有一定的利尿作用，而罗非昔布则不具有这一功能，这也是两个化合物具有不同心血管安全性的一个可能原因。含磺胺基团的西乐葆具有潜在抗癌作用，而罗非昔布的抗癌作用很弱，也可能与抑制碳酸酐酶的能力不同有关。
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此外，塞来昔布和罗非昔布代谢途径的差异也可能导致了心血管安全性的不同表现。塞来昔布是经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现[12]。
2004年3月，Whketon在美国心脏病学会(ACC)年会上报告了题为“COX-2抑制剂和传统NSAIDs与心肌梗死或卒中发病危险”的研究结果[13]。结果显示，对原有高血压的患者，西乐葆不增加心梗或卒中的危险，而服用罗非昔布的高血压患者发生心梗或卒中的危险是未服用NSAIDs者的2.45倍。在讨论可能的机理时，Whketon这样评论道：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。
参考文献：
1.Bombardier et ak. N Engk J Med. 2000 Nov 23343211520-1528.
, 百拇医药
2.White et ak. Am J Cardiok 200289425-430
3.Sokomon et ak. Hypertension 2004441-6.
4.Sokomon et ak. Circukation. 2004 1092068-2073.
5.White et ak. Am J Cardiok 200392411-418
6.Ray et ak. Lancet. 20023601071-1073.
7.Graham et ak. presented at Internationak Society of Pharmacoepidemiokogy August 2004，accepted as an abstract at American Cokkege of Rheumatokogy October 2004
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8.Mamdani et ak. Lancet 20043631751-56
9.Widkansky et ak. Hypertension. 2003 Sep423310-5.
10.Ruschitzka et ak. presented at EULAR 2004.
11.Weberet ak. J Med Chem 200447550-557
12.Krumet ak. Expert Rev Cardiovasc Ther.200422265-270 13.Whektonet ak. J Am Cokk Cardiok.200443suppk A415A838-2, 百拇医药(田歌)
VIGOR和CLASS：初步显示心血管安全性有差异
2000年11月发表的VIGOR(罗非昔布胃肠道终点研究)结果[1]，引发了对于罗非昔布心血管安全性的关注。这项约8000例患者的随机对照研究显示，服用罗非昔布的患者与服用传统NSAID(萘普生)的患者相比，虽然发生上消化道出血事件的危险显著降低，但心血管事件的发生率显著高于萘普生组，其中心肌梗死发生率是萘普生组的4倍。
2002年发表的CLASS(塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究)结果则初步证实了西乐葆的心血管安全性[2]。该研究分为西乐葆组400mg bid(为推荐治疗剂量的2-4倍)和传统NSAIDs组(布洛芬800mg tid；双氯芬酸 75mg bid)。结果显示，无论服用阿司匹林与否，与传统NSAIDs相比，西乐葆不增加严重心血管血栓栓塞性事件(心梗、脑卒中、心血管原因所致死亡等)的总发生率和每个事件的发生率。其他心血管不良事件(高血压、水肿、充血性心力衰竭等)的发生率，西乐葆也与传统NSAIDs相似或显著低于后者。
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Sokomon的两项研究：进一步显示心血管安全性有差异
为进一步研究罗非昔布和其他COX-2抑制剂的心血管安全性，哈佛大学附属医院Sokomon等进行了两项研究，分别分析了COX-2抑制剂罗非昔布、塞来昔布与高血压、心梗的关系。
分析与高血压关系的回顾性研究发表于Hypertension杂志上。结果显示，西乐葆不增加老年患者新发高血压的危险，而罗非昔布导致新发高血压的危险比西乐葆、传统NSAIDs及未服用NSAIDs者分别高出60%、40%和60%。[3]
分析与心梗关系的回顾性研究发表于Circukation杂志上。结果显示，罗非昔布引发急性心梗的危险显著高于西乐葆、未服用NSAIDs者，在1～30天和31～90天急性心梗的危险分别比西乐葆高40%、38%。而西乐葆引起老年患者急性心梗的风险与未使用NSAIDs相似(见图1)。[4]
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多项研究结果证实心血管安全性的差异
除此之外，多项考察COX-2抑制剂心血管安全性的研究结果也得出了一致的结论：无论与安慰剂、未服药组、还是和传统NSAIDs相比，西乐葆的心血管事件发生率均无显著差异。
White等对13项新药申请研究和2 项上市后大型研究CLASS 和SUCCESS 进行了荟萃分析，包括3万例完成了关节炎相关临床试验的患者，该研究采用抗血小板试验者协作组(APTC)的终点指标，包括：1心血管、出血和不明原因的死亡；2非致死性心梗；3非致死性卒中。结果表明，无论与安慰剂还是和传统NSAIDs相比，西乐葆的主要事件和次要事件的发生率均无显著差异，西乐葆不增加血栓栓塞性事件的发生率(见图2)。[5]
Ray等的回顾性定群研究评价未服用罗非昔布、服用罗非昔布、服用西乐葆及其他NSAIDs对严重冠心病(因冠心病引起的心梗或猝死)发生率的影响。结果显示，服用大剂量(大于25mg/d)罗非昔布的患者发生严重冠心病事件的可能性是非服用者的1.93倍，而西乐葆则不增加严重冠心病的发生率(见图3)。[6]
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最近FDA支持的一项涉及140万患者的NSAIDs用药定群研究，再次证明了西乐葆的心血管安全性。FDA药物安全调查组组长Graham报告的这一研究，包含了40405例服用西乐葆和26748例服用罗非昔布的患者。研究发现，服用大剂量罗非昔布> 25 mg/d的急性心梗和猝死发生的风险是曾服用传统NSAID者的3.15倍；即使服用小剂量的罗非昔布，与西乐葆比急性心梗和猝死的危险也显著增加 p＝0.04(见表)。[7]
Mamdani等2004年发表于Lancet的研究比较了新近服用罗非昔布、西乐葆或传统NSAIDs的老年患者，因充血性心力衰竭而住院的风险。结果显示，与未使用NSAIDs相比，罗非昔布和传统NSAIDs增加了因充血性心力衰竭住院的风险，分别为1.8和1.4但西乐葆则否(见图4)。[8]
西乐葆可能的心血管保护作用
西乐葆的心血管安全性在得到大量研究证明的同时，其可能的心血管保护作用也逐渐得到关注。
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Widkansky等采用超声方法评价了29例高血压患者服用西乐葆与安慰剂在治疗前后对肱动脉血管扩张功能的影响。在服用西乐葆首剂量的3小时后，肱动脉血流介导的扩张即得到改善(P＝0.005)，安慰剂治疗则无显著影响。这一研究的结果提示，短期和长期应用西乐葆可逆转高血压患者内皮功能紊乱。[9]
Ruschitzka小组则研究了西乐葆对14例严重冠状动脉疾病患者的内皮功能、低度慢性炎性标志物的影响。在这项试验中，受试者接受西乐葆或安慰剂治疗两周后，两组治疗方案交叉。与安慰剂组相比，西乐葆能够显著提高血流介导的血管扩张功能，显著降低高敏感性C反应蛋白hs-CRP和氧化LDL胆固醇的水平。[10]
化学结构不同，安全特性有异——几种机理假说
大量研究显示，虽然功能上同属于COX-2抑制剂，西乐葆和罗非昔布的心血管安全特性却存在着显著差异。为什么会出现这样的差异？目前有以下几种机理假说。
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Manson等即将发表的研究结果表明，罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒(特别是LDL)的氧化损伤。这种潜在的引发动脉粥样变的损伤，却未在使用磺胺基团COX-2抑制剂——塞来昔布时观察到。这一研究提示了罗非昔布和塞来昔布基团的不同，可能是导致不同心血管安全性的原因之一。
塞来昔布和罗非昔布存在的另一可能差异是对碳酸酐酶(CA)的抑制。磺酰基是碳酸酐酶抑制剂的常见基团。通过对酶动力学和晶体的X-线图谱分析发现，含磺酰基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在毫微摩尔水平均有显著的结合力，而含甲砜基团的罗非昔布则无此作用[11]。含磺胺基团结构的药物是目前非常重要的一类，包括了抗菌、抑制碳酸酐酶、利尿、降糖、抗甲状腺、抑制蛋白酶和抗肿瘤等多个治疗领域的药物。塞来昔布因为对碳酸酐酶有明显的抑制作用，具有一定的利尿作用，而罗非昔布则不具有这一功能，这也是两个化合物具有不同心血管安全性的一个可能原因。含磺胺基团的西乐葆具有潜在抗癌作用，而罗非昔布的抗癌作用很弱，也可能与抑制碳酸酐酶的能力不同有关。
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此外，塞来昔布和罗非昔布代谢途径的差异也可能导致了心血管安全性的不同表现。塞来昔布是经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现[12]。
2004年3月，Whketon在美国心脏病学会(ACC)年会上报告了题为“COX-2抑制剂和传统NSAIDs与心肌梗死或卒中发病危险”的研究结果[13]。结果显示，对原有高血压的患者，西乐葆不增加心梗或卒中的危险，而服用罗非昔布的高血压患者发生心梗或卒中的危险是未服用NSAIDs者的2.45倍。在讨论可能的机理时，Whketon这样评论道：“每个药物都有不同的化学结构，也从而具有不完全相同的临床效果和安全性特点”。
参考文献：
1.Bombardier et ak. N Engk J Med. 2000 Nov 23343211520-1528.
, 百拇医药
2.White et ak. Am J Cardiok 200289425-430
3.Sokomon et ak. Hypertension 2004441-6.
4.Sokomon et ak. Circukation. 2004 1092068-2073.
5.White et ak. Am J Cardiok 200392411-418
6.Ray et ak. Lancet. 20023601071-1073.
7.Graham et ak. presented at Internationak Society of Pharmacoepidemiokogy August 2004，accepted as an abstract at American Cokkege of Rheumatokogy October 2004
, http://www.100md.com
8.Mamdani et ak. Lancet 20043631751-56
9.Widkansky et ak. Hypertension. 2003 Sep423310-5.
10.Ruschitzka et ak. presented at EULAR 2004.
11.Weberet ak. J Med Chem 200447550-557
12.Krumet ak. Expert Rev Cardiovasc Ther.200422265-270 13.Whektonet ak. J Am Cokk Cardiok.200443suppk A415A838-2, 百拇医药(田歌)