生物毒素研究与开发的重要意义
生物毒素是生物活性最高、毒性最大的化学物质，对探索生命运动过程和发展新药，均有重要价值。
生物毒素——新药开发的源泉
毒素与药物是“孪生兄弟”，过量为“毒”，适量为“药”。时至今日，人类已经从植物有毒成分中衍生出了大量药物，例如抗疟药奎宁、青蒿素，镇痛药吗啡，强心药洋地黄，神经系统药物阿托品、乌头碱以及抗癌药三尖杉酯碱、鬼臼毒素等等。此外，由动物毒素发展起来的药物也日新月异。从鞘翅目地胆科斑蝥中提取的斑蝥素或斑蝥酸酐是治疗肝癌、肺癌的良药，因其毒副作用大，现已人工合成了112个斑蝥素的衍生物，其中N-甲基斑蝥胺、N-羟基斑蝥胺等毒性均低于斑蝥素，不但治疗效果良好，而且无毒副作用。极微量的河豚毒素用于海洛因成瘾者能有效地戒毒，用眼镜蛇毒作戒毒试验亦获成功。肉毒杆菌毒素用于治疗面部神经肌肉痉挛疾病有特效，已制成新药用于临床。从柳珊瑚中分离出来的一种类萜毒素(双萜内酯)有剧毒，但实验表明，它有可能成为治疗白血病、某些癌症及高血压的特效药。
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在我国，用蛇岛蝮蛇毒制的抗栓酶、云南尖吻蝮蛇毒制的去纤酶、东北白眉蝮蛇毒制的清栓酶、浙江尖吻蝮蛇制的蕲蛇酶等，已广泛应用于脑血栓、血栓闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎、心肌梗死及肺血栓等各类疾病，均获得满意的疗效，且无严重不良反应。
有些毒素不用变构，本身就是很好的药物，如肉毒毒素、K-银环蛇毒用于治疗重症肌无力，蜂毒用于治疗类风湿关节炎，鬼臼毒素用于治疗尖锐湿疣，蝎毒用于制成镇痛药等。但有些生物毒素，尤其是许多动物毒素虽然活性高，专一性强，但毒性较大或有抗原性，不适合制成药物，必须对毒素分子的活性基因进行化学修饰，变构毒素分子，以减少或消除毒性，并保持或增强其药理作用，这也是当今发展动物毒素药物的趋势。河豚毒就是一种非蛋白质的强神经毒，可作局麻剂、降压剂、镇痛剂和肌肉松弛剂，其毒性比氰化钾强1250倍，毒素分子结构中的胍基是与受体结合的活性中心，其邻位C4的羟基与毒性致死量相关，如果被其他化学基因(氨基NH2、甲氧基OCH3或是乙氧基等)所取代，则相关的致死量将大大降低。又如蓖麻毒素具有细胞剧毒作用，但经过交联、变构等生化修饰技术，改变了毒素结构，增加了对靶细胞的亲和性和自由基作用的活性，可选择性地作用于肿瘤细胞，并发挥蛋白合成的毒性抑制作用，达到有效杀伤肿瘤却减少对正常细胞的杀伤作用，以期制备新的肿瘤治疗药物。
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近几年来，模仿生物毒素的分子结构和作用而开发的新药也很多。如美国默克制药公司利用小响尾蛇的蛇毒中的小分子特殊结构，开发出能预防心肌梗塞的两种环型多肽类新药Eptifitatide和Firopitan，这两种新一代的抗凝血药，其抗凝血作用远远胜过阿司匹林，有效降低了心肌梗塞等严重的心血管病的发生率。又如，模仿剧毒的ω-芋螺毒素的分子结构，人工合成了一种镇痛新药Ziconotide，这种强止痛剂能作用于脊髓神经中N型钙离子通道，使疼痛信号传递受阻，从而发挥镇痛作用。我国湖南师范大学生命科学学院也是利用ω-芋螺毒素的分子结构与虎纹捕鸟蜘蛛毒素的相似性，加以结构改造，研制出了一种镇痛新药。
此外，称为“生物导弹”的导向药物是当前新药研究的热门领域，而其效应链大部分也是利用了高细胞活性的毒素，常用的有蓖麻毒素(ricin)、相思子毒素(abrin)等。
生物毒素——生命科学的重要研究工具
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生物毒素中蕴藏着奇妙的重要的生物学信息，常以某种高特异性的作用方式，作用于特定的靶分子，故成为探讨生命现象的重要工具。
例如，二十世纪60年代，分离胆碱受体遇到了难题，数年不能解决，最后，中国台湾毒素专家李镇源等运用了α-银环蛇毒素，才得以将N-胆碱受体分离成功，从而真正确立了受体的概念，取得了为世界所瞩目的重要成果。又如，近20年来，对离子通道研究的重大突破，也是应用河豚毒素、蝎子毒素、ω-蜘蛛毒素、ω-芋螺毒素等作为主要研究工具而完成的。
应用放射性同位素标记河豚毒素或海葵毒素示踪试验表明，它们与通道受体部位Ⅰ结合具有高度的亲和力。此外，石房蛤毒素、ω-芋螺毒素、箭毒蛙毒素、海葵毒素、α-蝎毒素、β-蝎毒素、短裸甲藻毒素、西加毒素等亦分别与钠通道受体的不同结合部位具有高度的亲和力。
生物毒素——探明致癌病因的有效途径
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在真菌毒素和植物毒素中已发现有致癌作用的已达100余种，有的是强促癌剂，如黄曲霉素、端镰菌肽、海兔毒素、大田软海绵酸等，这些生物源致癌物质通过食物或接触等方式对人类造成危害。奇怪的是，有些毒素在一定条件下有致癌性，而在另一种条件下却有抑癌作用，所以，通过毒素弄清致癌作用与抑癌作用机理，将对癌症的预防与治疗具有重要的作用。
不少学者认为，食物中毒的微量生物毒素与癌症有关。有的毒素本身并不致癌，但与其他促癌物共同作用就能致癌，这种“两阶段致癌理论”得到实验数据的证实。在日常生活中，煎、烤、烘、焙食物中含有致癌物质毒素丙烯酸氨化物，世界卫生组织食品安全部负责人约根·施伦特博士指出：“它是一种基因毒素(genotoxins)，能直接进入人体基因，改变和破坏一些元素，从而致癌。”所以，研究毒素将有望成为探明致癌病因学以及抑癌机理的有效途径。
生物毒素——探究中毒救治的钥匙
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中毒是机体受到毒素的作用而引起机体的功能代谢或器质性改变后出现的疾病状态，根据起病的急缓、病程长短以及临床表现不同，可将中毒分为急性、亚急性和慢性三类。一种物质的“有毒”与“无毒”是相对的，毒性大小也是相对的，这取决于“剂量”的大小，从而形成了剂量-效应关系。
据了解，全世界每年约有2万人由于食用了有毒鱼类和贝类而死亡，因此，中毒救治是研究天然毒素的主要应用目的之一。据各国统计，食物中毒及与生物毒素有关的真菌性中毒、植物性中毒、鱼贝类中毒等的发生率远远高于化学中毒，这在发展中国家尤为突出。蛇类、蝎子、蜘蛛、蜈蚣、胡蜂等动物咬伤和螫伤中毒则是热带、亚热带和温带区域常发生的中毒事件，必须加强中毒救治。
对解救中毒和防治中毒，我国传统医学积累了丰富的经验，最常用的解毒中药有甘草、绿豆、黄芩等。例如，黄芩广泛用于巴豆、斑蝥、番木鳖、天仙子、蔓陀罗等中毒的解救。
几位毒素大师的见解
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陈冀胜指出：“生物毒素表现出生物源、化学结构、作用机制等多方面的多样性。生物毒素的研究已发展成为与多种学科交叉的新学科——毒素学。”“二十世纪以来，由于分子生物学和生物技术的发展，促进了生物毒素研究向更深的层次发展。当前的国外研究，已不着重于个别毒素的化学、结构和毒理研究，而是对各类生物毒素进行系统的分子生物水平研究，其内容包括结构与功能关系、受体作用机制、结构同源特征、基因组成等，并利用生物工程技术进行大量制备和改性的研究。”
杜祖健指出：“生物毒素来自广泛范围的生物有机体物种，所以生物毒素研究者必须具有整个领域的视野，以便对各种毒素有深入的了解。例如，来自蓖麻籽的蓖麻毒素，与从致病性大肠杆菌分离出来的Vero细胞毒素具有同样的结构与功能；。来自志贺氏杆菌的志贺氏毒素与蓖麻毒素、Vero细胞毒素亦具有同样的结构与功能。值得注意的是，从生物有机体产生的毒素，远远独立于产生这种毒素的系统发育树。”
黄翠芬指出：“随着生物毒素特别是分子生物学技术的进步，为毒素的结构与功能研究提供了机遇。只要充分发挥新技术的作用，去除毒性，保护有用结构，转害为利，变废为宝，大有可为。例如，河豚毒、海葵毒、芋螺毒、蛇毒等毒素等有很好的镇痛、抗癌等作用；苏云金杆菌毒素有生物治虫作用；蜂毒、蓖麻毒与一些小肽结合，可研制成导向治癌药物；一些致泻大肠杆菌毒素和霍乱毒素有免疫佐剂作用；毒性最强的肉毒毒素，经精制后，只要掌握使用剂量，已广泛用作美容剂和治疗眼脸痉挛的治疗药物，成为国际美容界的‘新宠’。简单举几个例子就足以说明，生物毒素是‘双刃剑’，只要善于开发，就有广阔的应有前景。”
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戚正武指出：“不同来源的毒素，有不同的结构，却可具有相似的功能；或有相似的结构，却具有完全不同的功能。此结构的多样性和功能的专一性，使毒素成为不可取代的理想材料，用于生化、生理、药理学的基础研究和创新药物的开发。我国得天独厚，物种丰富，我们与先进国家在科技上竞争，毒素是可以利用的极其宝贵而又难得的资源优势。我们极有可能从我国独特的物种中找到结构与功能全新的毒素，且具有重要的应用开发价值。”“我国生物毒素研究已取得了长足的进步，很多领域已接近或达到当前国际先进水平，在国际毒素研究领域中已占有一席之地，已具备冲击国际最高水平的潜力。机遇转瞬即逝，目前正是我国开展生物毒素研究的最佳时期”。“期望继《生物毒素开发与应用》一书出版以后，能再编辑一部《生物毒素研究进展》一书，介绍国内外毒素研究的最新成果，这样，既有应用开发，又有基础理论，就非常完整，无疑，这将对我国生物毒素的研究起到很大的推动作用”。
当前的生物毒素研究与开发，已进入跨地域性、跨学科性、从基础理论向分子水平进军的新阶段，我们一定要遵循邓小平同志的教导：“发展高科技，实现产业化”，让我国的生物毒素各个领域全面开花，造福人民，增强国力。B04
在世纪之交，我国的新药开发领域出现了蓬勃发展之势，一个重要的指示剂就是各种新药研发机构(公司)如雨后春笋般地在全国各地崛起，据有关人士透露，仅在北京一地就有近百家之多，其中不乏一年出产新药几十个品种的高产公司，但更多的仍是靠一两个品种走天下的小企业，而且是同类仿制品种占据了大半江山。在新药技术市场的另一端是我国同样以“小、散、乱”著称的制药企业，由于其自主开发能力薄弱，也就更加显示出了对新药技术市场的高度依赖性。从每年高达几十亿元人民币的医药技术交易额以及各制药企业老总与中介公司、研发机构的频频接触可以看出我国新药技术市场的一派兴隆。但在这种看似一拍即合的市场格局背后，很多医药技术交易中的具体环节却仍差强人意。, http://www.100md.com(刘岱岳 余传隆 刘鹊华)
生物毒素——新药开发的源泉
毒素与药物是“孪生兄弟”，过量为“毒”，适量为“药”。时至今日，人类已经从植物有毒成分中衍生出了大量药物，例如抗疟药奎宁、青蒿素，镇痛药吗啡，强心药洋地黄，神经系统药物阿托品、乌头碱以及抗癌药三尖杉酯碱、鬼臼毒素等等。此外，由动物毒素发展起来的药物也日新月异。从鞘翅目地胆科斑蝥中提取的斑蝥素或斑蝥酸酐是治疗肝癌、肺癌的良药，因其毒副作用大，现已人工合成了112个斑蝥素的衍生物，其中N-甲基斑蝥胺、N-羟基斑蝥胺等毒性均低于斑蝥素，不但治疗效果良好，而且无毒副作用。极微量的河豚毒素用于海洛因成瘾者能有效地戒毒，用眼镜蛇毒作戒毒试验亦获成功。肉毒杆菌毒素用于治疗面部神经肌肉痉挛疾病有特效，已制成新药用于临床。从柳珊瑚中分离出来的一种类萜毒素(双萜内酯)有剧毒，但实验表明，它有可能成为治疗白血病、某些癌症及高血压的特效药。
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在我国，用蛇岛蝮蛇毒制的抗栓酶、云南尖吻蝮蛇毒制的去纤酶、东北白眉蝮蛇毒制的清栓酶、浙江尖吻蝮蛇制的蕲蛇酶等，已广泛应用于脑血栓、血栓闭塞性脉管炎、血栓性静脉炎、心肌梗死及肺血栓等各类疾病，均获得满意的疗效，且无严重不良反应。
有些毒素不用变构，本身就是很好的药物，如肉毒毒素、K-银环蛇毒用于治疗重症肌无力，蜂毒用于治疗类风湿关节炎，鬼臼毒素用于治疗尖锐湿疣，蝎毒用于制成镇痛药等。但有些生物毒素，尤其是许多动物毒素虽然活性高，专一性强，但毒性较大或有抗原性，不适合制成药物，必须对毒素分子的活性基因进行化学修饰，变构毒素分子，以减少或消除毒性，并保持或增强其药理作用，这也是当今发展动物毒素药物的趋势。河豚毒就是一种非蛋白质的强神经毒，可作局麻剂、降压剂、镇痛剂和肌肉松弛剂，其毒性比氰化钾强1250倍，毒素分子结构中的胍基是与受体结合的活性中心，其邻位C4的羟基与毒性致死量相关，如果被其他化学基因(氨基NH2、甲氧基OCH3或是乙氧基等)所取代，则相关的致死量将大大降低。又如蓖麻毒素具有细胞剧毒作用，但经过交联、变构等生化修饰技术，改变了毒素结构，增加了对靶细胞的亲和性和自由基作用的活性，可选择性地作用于肿瘤细胞，并发挥蛋白合成的毒性抑制作用，达到有效杀伤肿瘤却减少对正常细胞的杀伤作用，以期制备新的肿瘤治疗药物。
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近几年来，模仿生物毒素的分子结构和作用而开发的新药也很多。如美国默克制药公司利用小响尾蛇的蛇毒中的小分子特殊结构，开发出能预防心肌梗塞的两种环型多肽类新药Eptifitatide和Firopitan，这两种新一代的抗凝血药，其抗凝血作用远远胜过阿司匹林，有效降低了心肌梗塞等严重的心血管病的发生率。又如，模仿剧毒的ω-芋螺毒素的分子结构，人工合成了一种镇痛新药Ziconotide，这种强止痛剂能作用于脊髓神经中N型钙离子通道，使疼痛信号传递受阻，从而发挥镇痛作用。我国湖南师范大学生命科学学院也是利用ω-芋螺毒素的分子结构与虎纹捕鸟蜘蛛毒素的相似性，加以结构改造，研制出了一种镇痛新药。
此外，称为“生物导弹”的导向药物是当前新药研究的热门领域，而其效应链大部分也是利用了高细胞活性的毒素，常用的有蓖麻毒素(ricin)、相思子毒素(abrin)等。
生物毒素——生命科学的重要研究工具
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生物毒素中蕴藏着奇妙的重要的生物学信息，常以某种高特异性的作用方式，作用于特定的靶分子，故成为探讨生命现象的重要工具。
例如，二十世纪60年代，分离胆碱受体遇到了难题，数年不能解决，最后，中国台湾毒素专家李镇源等运用了α-银环蛇毒素，才得以将N-胆碱受体分离成功，从而真正确立了受体的概念，取得了为世界所瞩目的重要成果。又如，近20年来，对离子通道研究的重大突破，也是应用河豚毒素、蝎子毒素、ω-蜘蛛毒素、ω-芋螺毒素等作为主要研究工具而完成的。
应用放射性同位素标记河豚毒素或海葵毒素示踪试验表明，它们与通道受体部位Ⅰ结合具有高度的亲和力。此外，石房蛤毒素、ω-芋螺毒素、箭毒蛙毒素、海葵毒素、α-蝎毒素、β-蝎毒素、短裸甲藻毒素、西加毒素等亦分别与钠通道受体的不同结合部位具有高度的亲和力。
生物毒素——探明致癌病因的有效途径
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在真菌毒素和植物毒素中已发现有致癌作用的已达100余种，有的是强促癌剂，如黄曲霉素、端镰菌肽、海兔毒素、大田软海绵酸等，这些生物源致癌物质通过食物或接触等方式对人类造成危害。奇怪的是，有些毒素在一定条件下有致癌性，而在另一种条件下却有抑癌作用，所以，通过毒素弄清致癌作用与抑癌作用机理，将对癌症的预防与治疗具有重要的作用。
不少学者认为，食物中毒的微量生物毒素与癌症有关。有的毒素本身并不致癌，但与其他促癌物共同作用就能致癌，这种“两阶段致癌理论”得到实验数据的证实。在日常生活中，煎、烤、烘、焙食物中含有致癌物质毒素丙烯酸氨化物，世界卫生组织食品安全部负责人约根·施伦特博士指出：“它是一种基因毒素(genotoxins)，能直接进入人体基因，改变和破坏一些元素，从而致癌。”所以，研究毒素将有望成为探明致癌病因学以及抑癌机理的有效途径。
生物毒素——探究中毒救治的钥匙
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中毒是机体受到毒素的作用而引起机体的功能代谢或器质性改变后出现的疾病状态，根据起病的急缓、病程长短以及临床表现不同，可将中毒分为急性、亚急性和慢性三类。一种物质的“有毒”与“无毒”是相对的，毒性大小也是相对的，这取决于“剂量”的大小，从而形成了剂量-效应关系。
据了解，全世界每年约有2万人由于食用了有毒鱼类和贝类而死亡，因此，中毒救治是研究天然毒素的主要应用目的之一。据各国统计，食物中毒及与生物毒素有关的真菌性中毒、植物性中毒、鱼贝类中毒等的发生率远远高于化学中毒，这在发展中国家尤为突出。蛇类、蝎子、蜘蛛、蜈蚣、胡蜂等动物咬伤和螫伤中毒则是热带、亚热带和温带区域常发生的中毒事件，必须加强中毒救治。
对解救中毒和防治中毒，我国传统医学积累了丰富的经验，最常用的解毒中药有甘草、绿豆、黄芩等。例如，黄芩广泛用于巴豆、斑蝥、番木鳖、天仙子、蔓陀罗等中毒的解救。
几位毒素大师的见解
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陈冀胜指出：“生物毒素表现出生物源、化学结构、作用机制等多方面的多样性。生物毒素的研究已发展成为与多种学科交叉的新学科——毒素学。”“二十世纪以来，由于分子生物学和生物技术的发展，促进了生物毒素研究向更深的层次发展。当前的国外研究，已不着重于个别毒素的化学、结构和毒理研究，而是对各类生物毒素进行系统的分子生物水平研究，其内容包括结构与功能关系、受体作用机制、结构同源特征、基因组成等，并利用生物工程技术进行大量制备和改性的研究。”
杜祖健指出：“生物毒素来自广泛范围的生物有机体物种，所以生物毒素研究者必须具有整个领域的视野，以便对各种毒素有深入的了解。例如，来自蓖麻籽的蓖麻毒素，与从致病性大肠杆菌分离出来的Vero细胞毒素具有同样的结构与功能；。来自志贺氏杆菌的志贺氏毒素与蓖麻毒素、Vero细胞毒素亦具有同样的结构与功能。值得注意的是，从生物有机体产生的毒素，远远独立于产生这种毒素的系统发育树。”
黄翠芬指出：“随着生物毒素特别是分子生物学技术的进步，为毒素的结构与功能研究提供了机遇。只要充分发挥新技术的作用，去除毒性，保护有用结构，转害为利，变废为宝，大有可为。例如，河豚毒、海葵毒、芋螺毒、蛇毒等毒素等有很好的镇痛、抗癌等作用；苏云金杆菌毒素有生物治虫作用；蜂毒、蓖麻毒与一些小肽结合，可研制成导向治癌药物；一些致泻大肠杆菌毒素和霍乱毒素有免疫佐剂作用；毒性最强的肉毒毒素，经精制后，只要掌握使用剂量，已广泛用作美容剂和治疗眼脸痉挛的治疗药物，成为国际美容界的‘新宠’。简单举几个例子就足以说明，生物毒素是‘双刃剑’，只要善于开发，就有广阔的应有前景。”
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戚正武指出：“不同来源的毒素，有不同的结构，却可具有相似的功能；或有相似的结构，却具有完全不同的功能。此结构的多样性和功能的专一性，使毒素成为不可取代的理想材料，用于生化、生理、药理学的基础研究和创新药物的开发。我国得天独厚，物种丰富，我们与先进国家在科技上竞争，毒素是可以利用的极其宝贵而又难得的资源优势。我们极有可能从我国独特的物种中找到结构与功能全新的毒素，且具有重要的应用开发价值。”“我国生物毒素研究已取得了长足的进步，很多领域已接近或达到当前国际先进水平，在国际毒素研究领域中已占有一席之地，已具备冲击国际最高水平的潜力。机遇转瞬即逝，目前正是我国开展生物毒素研究的最佳时期”。“期望继《生物毒素开发与应用》一书出版以后，能再编辑一部《生物毒素研究进展》一书，介绍国内外毒素研究的最新成果，这样，既有应用开发，又有基础理论，就非常完整，无疑，这将对我国生物毒素的研究起到很大的推动作用”。
当前的生物毒素研究与开发，已进入跨地域性、跨学科性、从基础理论向分子水平进军的新阶段，我们一定要遵循邓小平同志的教导：“发展高科技，实现产业化”，让我国的生物毒素各个领域全面开花，造福人民，增强国力。B04
在世纪之交，我国的新药开发领域出现了蓬勃发展之势，一个重要的指示剂就是各种新药研发机构(公司)如雨后春笋般地在全国各地崛起，据有关人士透露，仅在北京一地就有近百家之多，其中不乏一年出产新药几十个品种的高产公司，但更多的仍是靠一两个品种走天下的小企业，而且是同类仿制品种占据了大半江山。在新药技术市场的另一端是我国同样以“小、散、乱”著称的制药企业，由于其自主开发能力薄弱，也就更加显示出了对新药技术市场的高度依赖性。从每年高达几十亿元人民币的医药技术交易额以及各制药企业老总与中介公司、研发机构的频频接触可以看出我国新药技术市场的一派兴隆。但在这种看似一拍即合的市场格局背后，很多医药技术交易中的具体环节却仍差强人意。, http://www.100md.com(刘岱岳 余传隆 刘鹊华)