雷帕霉素洗脱支架治疗伴糖尿病的CAD取得新突破
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编者按 本届ESC大会期间，强生(Cordis)公司召开了主题为“雷帕霉素支架治疗糖尿病患者冠心病取得新突破”的卫星会，邀请来自法国巴黎Cochin 医院Christian Spaukding教授、德国柏林Humbokdt大学Charite医院Thomas Unger教授、英国伦敦Hammersmith医院k. Beatt教授以及法国里昂大学心脏病医院Michek E. Bertrand教授作精彩演讲，现将会议热点整理如下。
伴糖尿病的冠心病：最佳治疗方法
Spaukding教授指出，世界范围内患病率的持续上升，使糖尿病成为现今最具有挑战性的流行性疾病之一。根据WHO的报告，预计到2025年，糖尿病的实际患病人数将达到1.5亿。冠心病(CAD)的早期病变是糖尿病微血管病变的一个特征。与非糖尿病CAD相比，糖尿病性CAD与心肌梗死和卒中等并发症的发生率增加显著相关。
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目前，在接受冠脉血运重建治疗的病人中，20%～30%有糖尿病，并且有超过五分之一的糖尿病病人接受经皮冠脉介入(PCI)治疗。对冠脉搭桥术(CABG)和经皮冠脉腔内血管成形术(PTCA)进行比较的BARI研究显示，伴糖尿病的CAD病人5年死亡率较高。然而，BARI注册研究显示，对那些未进行随机分组，而是接受医师选择的任一种治疗的糖尿病病人，CABG和PTCA的疗效相当。BARI研究中，65%的注册病人接受血管成形术而不是CABG作为初始血运重建治疗，无论是非糖尿病病人还是糖尿病病人，CABG和PTCA治疗的7年生存率没有差异。
CABRI研究显示，接受球囊血管成形术或CABG的糖尿病病人的死亡率相当，但两组病人的死亡率均为非糖尿病病人的2倍以上。这些早期的发现提示，病人的选择和技术因素是血运重建后转归的关键决定因素，特别是对有糖尿病和多支血管病变的病人。
在有多支血管病变的糖尿病病人中进行的一些后续研究记载了采用PCI治疗这部分难治病人的进展。ARTS研究将有多支血管病变的病人随机分入PTCA或CABG组，结果显示，对整个研究人群而言，两种治疗方法的死亡率没有差异，但糖尿病亚组似乎能从手术中获益更多。更重要的是，接受PCI治疗病人的再次血运重建率远远低于先前有关血管成形术的一些研究。
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采用抗血小板治疗，如静脉输注糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，在生存率和急性冠脉事件发生率上能显著增加PCI治疗的益处，特别是对有糖尿病和有多支血管病变的病人。ERACI Ⅱ是首个提供证据、证明PCI在生存率(96.9对92.5%，P<0.017)和无心梗发生率(97.7%对93.4%，P<0.017)方面优于CABG的试验。对于高危糖尿病病人，降低再狭窄和靶血管血运重建(TVR)仍然是一个挑战。介入心脏病学的发展，尤其是可显著抑制新生内膜过度增生的Cypher雷帕霉素洗脱支架等药物洗脱支架的引入，带来了再狭窄率的显著改善，并且降低了糖尿病病人TVR的需要。
ARTS Ⅱ试验观察了Cypher雷帕霉素洗脱支架治疗多支血管病变病人的效果。病人被诊断为至少有2处不同血管和不同病变的损伤，其中26.2%患糖尿病。尽管与早先ARTS试验中的病人相比，该研究中病人的病变范围更广泛，但在1个月随访期间，药物洗脱支架组的主要不良心脏和脑血管事件(死亡、不稳定型心绞痛、心梗和再次血运重建)显著低于ARTS试验中的CABG和PCI组(2.8%、4.1%和8.2%)。
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上述这些新的和正在进行中的研究结果提示，在糖尿病病人，与CABG相比，使用Cypher这样的药物洗脱支架能提供最佳的血运重建，临床益处与CABG相当，而且具有创伤性更小的额外益处。正在进行的TYPHOON试验旨在观察CYPHER支架在急性心梗后病人的应用，将为CYPHER支架对糖尿病和非糖尿病心梗后病人的益处的提供新的认识。
即将进行的SIRTAX、FREEDOM、CARDIa试验以及对注册的CYPHER支架病人的长期随访提供的更多证据，将有助于证实对高危糖尿病病人最好的治疗方法以及CYPHER支架的最佳使用策略。
对糖尿病性冠心病的病理生理学
雷帕霉素作用模式的最新认识
德国Unger教授认为，糖尿病患者心血管危险的增加与高血糖、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖、高血压和血凝障碍等因素引起的特异性的血管改变有关。这些因素共同影响多种类型的细胞的功能，引起慢性炎症、平滑肌细胞(SMC)增殖和迁移以及血管收缩和血栓形成，最终导致动脉粥样硬化和再狭窄。从解剖学上看，糖尿病是以小而弯曲的冠脉出现病变为特征，伴有长病变和多支病变。这些病人使用冠脉支架治疗时，发生炎症反应及介入治疗后并发症的危险增加。这就需要针对炎症、SMC增殖和迁移，改进经皮冠脉介入技术，减少再狭窄的关键驱动因子——新生内膜过度增生的效应。
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雷帕霉素是唯一具有3重作用机制的抗增殖制剂和免疫抑制制剂：这一细胞生长抑制剂，通过作用于细胞周期G1期的早期，维持细胞在静息状态而不致细胞坏死，阻断SMC增殖和迁移。从促进正常的支架内皮化、降低血栓形成的可能或减少晚期再狭窄等方面看，这一点是选择雷帕霉素的重要因素。雷帕霉素同时具有抗炎作用，可特异地作用于增殖中的SMC，阻止其向血管管腔迁移。
Cypher雷帕霉素洗脱支架是目前研究最为深入的药物洗脱支架，纳入可评价的病例数最多(包括糖尿病病人)，随访期最长。雷帕霉素能促进正常和完全的支架内皮化，抑制炎症，有效预防新生内膜的过度增生。鉴于糖尿病患者冠心病的病理生理学特点，雷帕霉素的治疗效应使其似乎特别适合糖尿病性冠心病的需要，并且能成功预防再狭窄。
建立临床证据的新标准：Cypher雷帕霉素洗脱支架
英国Beatt教授表示，Cypher雷帕霉素洗脱支架(SES)是目前研究最为深入的药物洗脱支架，全世界已有40多项临床试验和大规模“真实世界”注册研究以及最多的临床证据。RAVEL3年试验结果证实了SES的长期益处。而最近的FIM试验结果显示，支架内晚期丢失仅0.1 mm。TVR率仍然很低，仅为2.8%。但没有晚期追赶现象、晚期支架血栓和边缘再狭窄的证据。
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以糖尿病病人为重点的随机临床试验RAVEL研究证实，在治疗糖尿病病人的非复杂性病变时，SES的长期结果优于裸金属支架，晚期丢失最小，再狭窄显著降低，12个月的靶病变血运重建(TLR)为0(裸支架为36%，P<0.006)。在病变最复杂的病人人群中，SIRIUS试验也证实，糖尿病亚组病人9个月TLR显著降低(6.9%对22.3%，P<0.003)。
称为新SIRIUS的E-SIRIUS和C-SIRIUS试验的汇总结果显示，改善支架技术使血管损伤最小化能获益，进而改善糖尿病病人的血管造影和临床转归。在新SIRIUS试验中，糖尿病亚组病人8个月时支架晚期丢失减少80%，支架再狭窄减少90%(5.4%对54.5%裸支架)，9个月TLR减少73%(6.7%对25.0，P<0.003)。
DIRECT研究的糖尿病病人亚组中，直接置入SES对支架新生内膜和邻近的基准片断产生显著影响。DIRECT研究对接受SES直接置入的病人(225例，70例糖尿病病人)和SIRUS试验中SES的历史对照(442例，85例糖尿病病人)进行比较，显示支架内和损伤区再狭窄减少，TLR较低。胰岛素依赖的糖尿病病人也似乎能从直接置入SES中获益。
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研究人员正通过e-CYPHER，一项迄今为止规模最大的CYPHER支架监督注册研究来获得真实世界数据。6个月的数据支持中期安全数据，临床试验观察显示，采用SES，MACE发生率和支架内血栓率降低。对2716例糖尿病病人6个月时随访发现，总的MACE发生率为4.2%，TLR仅为1.4%。这在糖尿病病人 BRIDGE注册研究(642例)中同样得到证实，MACE发生率为5.9%，TLR率为3.3%。
有冠心病的糖尿病病人的最佳临床转归
法国Bertrand教授指出，糖尿病病人中80%的死亡归因于心血管疾病，因此早期诊断和治疗危险因素，包括高血压、血脂紊乱和动脉粥样硬化，对于改善临床转归非常重要。糖尿病和控制心血管危险因素的药物治疗进展，包括他汀类和抗血小板药物的应用，对改善糖尿病病人的生活质量和预后做出了贡献。然而，由于冠心病和糖尿病的进展性特点，仅仅依靠药物治疗是不够的，最终需要采用介入治疗。
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PCI治疗对冠心病病人有显著益处，这一点对高危糖尿病病人也很明显。EPIC和EPILOG试验证实，在非糖尿病和糖尿病病人中，PCI辅助治疗的改进，如围介入期使用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可改善早期或晚期转归。阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物目前也是PCI时的标准治疗。
对伴有复杂疾病和多支血管病变的糖尿病病人，基于历史研究的数据，关于PCI或有创伤更大的CABG，究竟哪种方法的转归最佳仍然在争议中。传统意义上，糖尿病病人在PCI后的血运重建率较CABG高，但作为在非糖尿病和糖尿病冠心病治疗上的真正突破的药物洗脱支架的引入，有望解决糖尿病病人再狭窄发生率高的问题。一系列比较DES联合辅助药物以及CABG治疗的研究，有助于我们确定它们在治疗伴有多支血管病变的特定糖尿病人群中各自的作用，以及在这些复杂病变的人群中，采用洗脱支架的PCI逐渐成为一线治疗的可能性。
目前为止，在临床试验和“真实世界”病人的注册研究中，关于CYPHER支架的数据最多，支持它在大量得到长期随访的病人中的疗效和安全性。, http://www.100md.com(欣然 整理)