双环醇片百赛诺Ⅳ期临床试验总结摘要
双环醇片百赛诺是北京协和药厂2001年上市的具有国际自主知识产权的抗肝炎创新药物，已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》乙类。根据法规的要求，2002年在国内68家医院开展双环醇片Ⅳ期临床试验，进一步评估了该药的安全性和疗效。临床试验专家组成员包括姚光弼、徐道振、姚集鲁、斯崇文、邬祥惠、雷秉钧、计焱焱、杨湛、程能能、李燕等，组长单位为上海市静安区中心医院。
试验设计和流程
1.入选标准
本试验随机入选2100例慢性乙型肝炎患者和100例慢性丙型肝炎患者。患者年龄12～65岁，青少年体重≥35 kg，成人体重≥50 kg； ALT为1.5～11×ULN；慢性乙型肝炎患者血清HBsAg和HBV DNA阳性持续6个月以上，伴HBeAg阳性或HBeAg阴性；慢性丙型肝炎患者抗HCV和HCV RNA阳性持续6个月以上；血清总胆红素TBIL≤2×ULN(正常值上限)。入选后连续24周口服双环醇片75mg·d-125 mg，tid，患者在用药12周末、24周末及停药12周后复诊。
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2.疗效评估
主要疗效评估指标为ALT：近期有效为治疗24周末ALT复常；远期有效为停药12周后ALT持续复常。次要疗效评估指标包括： AST和血清病毒学标志。
3.安全性评估
研究者负责记录和分析试验过程中所有不良事件。患者的血液学、肾功能和血清生化指标等实验室检查异常结果按照WHO毒性分级标准划分为1～4级。
4.统计分析
试验定义三个数据集：①ITT数据集意向目标人群：纳入所有符合入选标准、不符合排除标准，至少服过1次试验药物并有至少1次服药后随访检查记录的患者；②PP数据集完成方案人群：纳入符合入选标准、不符合排除标准，完成规定治疗及所有预定随访患者；③安全性数据集：纳入所有至少服过1次试验药物并有至少1次服药后观察记录的患者。
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治疗慢性乙型肝炎的
疗效和安全性
1.病例情况
2100例患者中有232例11.0%因各种原因中途退出本试验。纳入安全性数据集分析2080例，纳入ITT数据集疗效分析2064例，纳入PP数据集1954例。另有150例12～17岁青少年患者以独立的亚组进行疗效和安全性分析。
2. 疗效分析
⑴ALT和AST的变化：在纳入ITT数据集的2064例慢性乙型肝炎患者中，应用双环醇片治疗12周末、24周末的ALT复常率及近期复常患者停药12周后的ALT持续复常率见表1。在1944例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN的患者中，治疗24周末ALT和AST的同时复常率为44.4%(863/1944)，停药12周后为70.9%(589/831)。
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⑵血清病毒学标志的变化：治疗24周末患者HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率分别为16.1%(316/1967)、23.2%(380/1636)、12.6%(205/1624)，在停药12周后分别为20.2%(375/1860)、24.6%(379/1543)、14.7%(225/1527)。
3.安全性评估
⑴不良事件：试验中未出现严重不良事件。223例慢性乙型肝炎患者出现不良事件，均为非特异性或肝病相关症状，包括呼吸道感染、胃肠道疾病、腹泻、皮疹等，在治疗过程中不需停药、短暂停药或对症治疗即可基本缓解。根据研究者做出的不良事件与试验药物关系的判断，21例9.4%可能有关，8例3.6%很可能有关。在150例青少年患者中，13例8.7%出现不良事件，其中3例23.1%可能有关。
⑵实验室检查异常分析：试验中出现有临床意义的实验室检查异常数据的慢性乙型肝炎患者331例，依据试验方案关于毒性分级的定义，1～2级毒性范围内的实验室检查异常196例59.2%；将2例血小板下降定义为3级毒性。在青少年患者中共出现15例实验室检查异常数据，其中，仅1例白细胞异常、2例血小板异常及1例血清总胆红素异常被定义为1级毒性。
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治疗慢性丙型肝炎的
疗效和安全性
1.病例情况
100例慢性丙型肝炎患者中仅9例9.0%因各种原因中途退出本试验。纳入安全性数据集和 ITT数据集均为100例，纳入PP数据集91例。
2. 疗效分析
⑴ALT和AST的变化：在纳入ITT数据集的100例慢性丙型肝炎患者中，治疗12周末、24周末的ALT复常率分别为49.0%(49/100)和54.0%(54/100)，近期复常的患者停药12周后的ALT持续复常率为64.7%(33/51)。在92例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN的的患者中，治疗24周末ALT和AST的同时复常率为31.5%(29/92)，停药12周后的持续同时复常率为59.3%(16/27)。
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⑵病毒学标志的变化：应用双环醇片治疗24周末，患者的HCV RNA阴转率为18.8%(18/96)，在停药12周后为25.3%(22/87)。
3.安全性评估
⑴不良事件：试验中未出现严重不良事件。14例慢性丙型肝炎患者出现不良事件，均为非特异性症状，包括呼吸道感染、口腔溃疡、皮疹等，在治疗过程中不需停药或短暂停药即可缓解。根据研究者做出的不良事件与试验药物关系的判断，仅1例7.1%皮疹为可能有关。
⑵实验室检查异常分析：试验中出现有临床意义的实验室检查异常数据的慢性丙型肝炎患者14例，依据试验方案关于毒性分级的定义，仅3例血小板降低定义为1级毒性。
结 论
1.双环醇片安全性好，Ⅳ期临床试验过程中未发生严重不良事件。研究者报告与双环醇片相关不良事件均为轻、中度，未经停药、短暂停药或短期对症治疗后可基本缓解。
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2.双环醇片对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者均有显著降低血清转氨酶的疗效，作用稳定、持续。同时，该药还可改善部分慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的血清病毒学标志。
3.青少年患者应用双环醇片的疗效和安全性与成年组一致。
(北京协和药厂医学部供稿)
表1 慢性乙型肝炎患者治疗后ALT复常情况(ITT)
年龄基线水平×ULN治疗12周复常率治疗24周复常率停药12周持续复常率
12～65岁4.0±1.944.9%926/206460.4%1246/206471.9%846/1177
12～17岁4.0±1.952.7%79/15070.0%105/15076.7%79/103
18～65岁4.0±1.944.3%847/191459.6%1141/191471.4%767/1074, 百拇医药
试验设计和流程
1.入选标准
本试验随机入选2100例慢性乙型肝炎患者和100例慢性丙型肝炎患者。患者年龄12～65岁，青少年体重≥35 kg，成人体重≥50 kg； ALT为1.5～11×ULN；慢性乙型肝炎患者血清HBsAg和HBV DNA阳性持续6个月以上，伴HBeAg阳性或HBeAg阴性；慢性丙型肝炎患者抗HCV和HCV RNA阳性持续6个月以上；血清总胆红素TBIL≤2×ULN(正常值上限)。入选后连续24周口服双环醇片75mg·d-125 mg，tid，患者在用药12周末、24周末及停药12周后复诊。
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2.疗效评估
主要疗效评估指标为ALT：近期有效为治疗24周末ALT复常；远期有效为停药12周后ALT持续复常。次要疗效评估指标包括： AST和血清病毒学标志。
3.安全性评估
研究者负责记录和分析试验过程中所有不良事件。患者的血液学、肾功能和血清生化指标等实验室检查异常结果按照WHO毒性分级标准划分为1～4级。
4.统计分析
试验定义三个数据集：①ITT数据集意向目标人群：纳入所有符合入选标准、不符合排除标准，至少服过1次试验药物并有至少1次服药后随访检查记录的患者；②PP数据集完成方案人群：纳入符合入选标准、不符合排除标准，完成规定治疗及所有预定随访患者；③安全性数据集：纳入所有至少服过1次试验药物并有至少1次服药后观察记录的患者。
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治疗慢性乙型肝炎的
疗效和安全性
1.病例情况
2100例患者中有232例11.0%因各种原因中途退出本试验。纳入安全性数据集分析2080例，纳入ITT数据集疗效分析2064例，纳入PP数据集1954例。另有150例12～17岁青少年患者以独立的亚组进行疗效和安全性分析。
2. 疗效分析
⑴ALT和AST的变化：在纳入ITT数据集的2064例慢性乙型肝炎患者中，应用双环醇片治疗12周末、24周末的ALT复常率及近期复常患者停药12周后的ALT持续复常率见表1。在1944例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN的患者中，治疗24周末ALT和AST的同时复常率为44.4%(863/1944)，停药12周后为70.9%(589/831)。
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⑵血清病毒学标志的变化：治疗24周末患者HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率分别为16.1%(316/1967)、23.2%(380/1636)、12.6%(205/1624)，在停药12周后分别为20.2%(375/1860)、24.6%(379/1543)、14.7%(225/1527)。
3.安全性评估
⑴不良事件：试验中未出现严重不良事件。223例慢性乙型肝炎患者出现不良事件，均为非特异性或肝病相关症状，包括呼吸道感染、胃肠道疾病、腹泻、皮疹等，在治疗过程中不需停药、短暂停药或对症治疗即可基本缓解。根据研究者做出的不良事件与试验药物关系的判断，21例9.4%可能有关，8例3.6%很可能有关。在150例青少年患者中，13例8.7%出现不良事件，其中3例23.1%可能有关。
⑵实验室检查异常分析：试验中出现有临床意义的实验室检查异常数据的慢性乙型肝炎患者331例，依据试验方案关于毒性分级的定义，1～2级毒性范围内的实验室检查异常196例59.2%；将2例血小板下降定义为3级毒性。在青少年患者中共出现15例实验室检查异常数据，其中，仅1例白细胞异常、2例血小板异常及1例血清总胆红素异常被定义为1级毒性。
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治疗慢性丙型肝炎的
疗效和安全性
1.病例情况
100例慢性丙型肝炎患者中仅9例9.0%因各种原因中途退出本试验。纳入安全性数据集和 ITT数据集均为100例，纳入PP数据集91例。
2. 疗效分析
⑴ALT和AST的变化：在纳入ITT数据集的100例慢性丙型肝炎患者中，治疗12周末、24周末的ALT复常率分别为49.0%(49/100)和54.0%(54/100)，近期复常的患者停药12周后的ALT持续复常率为64.7%(33/51)。在92例治疗前ALT和AST均>1.5×ULN的的患者中，治疗24周末ALT和AST的同时复常率为31.5%(29/92)，停药12周后的持续同时复常率为59.3%(16/27)。
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⑵病毒学标志的变化：应用双环醇片治疗24周末，患者的HCV RNA阴转率为18.8%(18/96)，在停药12周后为25.3%(22/87)。
3.安全性评估
⑴不良事件：试验中未出现严重不良事件。14例慢性丙型肝炎患者出现不良事件，均为非特异性症状，包括呼吸道感染、口腔溃疡、皮疹等，在治疗过程中不需停药或短暂停药即可缓解。根据研究者做出的不良事件与试验药物关系的判断，仅1例7.1%皮疹为可能有关。
⑵实验室检查异常分析：试验中出现有临床意义的实验室检查异常数据的慢性丙型肝炎患者14例，依据试验方案关于毒性分级的定义，仅3例血小板降低定义为1级毒性。
结 论
1.双环醇片安全性好，Ⅳ期临床试验过程中未发生严重不良事件。研究者报告与双环醇片相关不良事件均为轻、中度，未经停药、短暂停药或短期对症治疗后可基本缓解。
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2.双环醇片对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者均有显著降低血清转氨酶的疗效，作用稳定、持续。同时，该药还可改善部分慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的血清病毒学标志。
3.青少年患者应用双环醇片的疗效和安全性与成年组一致。
(北京协和药厂医学部供稿)
表1 慢性乙型肝炎患者治疗后ALT复常情况(ITT)
年龄基线水平×ULN治疗12周复常率治疗24周复常率停药12周持续复常率
12～65岁4.0±1.944.9%926/206460.4%1246/206471.9%846/1177
12～17岁4.0±1.952.7%79/15070.0%105/15076.7%79/103
18～65岁4.0±1.944.3%847/191459.6%1141/191471.4%767/1074, 百拇医药