Minkowski 演讲
在β细胞囊泡水平上胰岛素分泌的调控
整个胰腺所含有的胰岛素总量为2500 U，其中每天供给人体用于血糖调节的仅为50 U。胰岛素分泌的具体机制如何？在本届EASD年会上，英国Bristok大学Rutter教授以十分形象化的系列幻灯动态地介绍了在囊泡(vesicke)水平上胰岛素分泌的调控。
胰岛β细胞对葡萄糖的感知
首先，葡萄糖分子通过胰岛β细胞膜上的转运体GLUT2进入细胞，经糖酵解途径转变成丙酮酸，后者可直接通过线粒体膜进入线粒体，经三羧酸循环产生ATP，ATP可以关闭细胞膜上ATP敏感的K+通道，使细胞内K+外流减少，细胞膜去极化，由此产生膜两侧的电位差使Ca2+通道开放，细胞内Ca2+增加。而进入细胞内的Ca2+能促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，由此向细胞外释放囊泡中的胰岛素。同样，磺脲类药物也可以通过与细胞膜外的相应受体结合，达到类似的结果。进一步的研究表明，ATP敏感的K+通道亚单位被敲除小鼠，可以保持正常的血糖；而当细胞内Ca2+浓度保持恒定时，葡萄糖促胰岛素分泌能力增强。这些研究也证明了葡萄糖升高引起胰岛素分泌的机制。
胰岛素释放机制的研究
胰岛素的释放包括3个过程：细胞内ATP浓度升高；含胰岛素小囊泡的转移；囊泡内胰岛素的释放。这些过程已经通过下列实验得到证实。
荧光素可以与ATP反应而结合，并进一步氧化产生荧光。荧光素实验证明，在葡萄糖浓度升高时，胰岛β细胞产生的ATP增加，能够产生更亮的荧光；而在胰岛素抵抗时，ATP的升高更加明显。通过GFP的两种衍生物蓝色荧光蛋白ECFP和黄色荧光蛋白EYFP标记技术，观察到在ATP的参与下，胰岛β细胞膜上ATP依赖的K+通道的两个亚基能够相互靠近，造成K+通道构型改变，从而影响其功能。
运用类似的荧光技术还发现，囊泡膜中的phogrin蛋白可以与细胞微结构中的驱动蛋白(kinesin)结合，并使这些小囊泡顺着微管蛋白表面移动，将胰岛素从细胞内转运并释放出细胞。驱动蛋白-1基因突变可阻断这种含有胰岛素囊泡的转运。含有胰岛素的小囊泡经胰岛β细胞膜胞吐也是一个复杂的过程。简单地说可分为3种模式，一种是完全融合方式，第二种是接触-分离(kiss-and-run)方式，还有这两种模式的混合模式。在不同情况下，这3种模式的使用比例不同。其中，囊泡的融合过程受到了动力蛋白-1(dynamin-1)的调节。
ATP是胰岛素释放过程中一个十分重要的信号分子，它通过AMP激活的蛋白激酶AMPK发挥作用，后者能够对胰岛β细胞内的一系列蛋白质磷酸化，从而将上述过程联系起来。
展 望
通过对葡萄糖促胰岛素分泌机制的研究，我们对胰岛β细胞和或胰岛其他细胞的功能调节有了新的认识，也对这些研究有了新的思路。这些研究进展还为我们提供了一些新的糖尿病治疗靶点，而参与该过程调控的蛋白质，如AMPK、kinesin、dynamin也成为糖尿病研究中新的候选基因。, 百拇医药(上海第二医科大学附属瑞金医院 邵莉 在β细胞囊泡水平上胰岛素分泌的调控 整个胰腺所含有的胰岛)
整个胰腺所含有的胰岛素总量为2500 U，其中每天供给人体用于血糖调节的仅为50 U。胰岛素分泌的具体机制如何？在本届EASD年会上，英国Bristok大学Rutter教授以十分形象化的系列幻灯动态地介绍了在囊泡(vesicke)水平上胰岛素分泌的调控。
胰岛β细胞对葡萄糖的感知
首先，葡萄糖分子通过胰岛β细胞膜上的转运体GLUT2进入细胞，经糖酵解途径转变成丙酮酸，后者可直接通过线粒体膜进入线粒体，经三羧酸循环产生ATP，ATP可以关闭细胞膜上ATP敏感的K+通道，使细胞内K+外流减少，细胞膜去极化，由此产生膜两侧的电位差使Ca2+通道开放，细胞内Ca2+增加。而进入细胞内的Ca2+能促使含有胰岛素的囊泡与细胞膜融合，由此向细胞外释放囊泡中的胰岛素。同样，磺脲类药物也可以通过与细胞膜外的相应受体结合，达到类似的结果。进一步的研究表明，ATP敏感的K+通道亚单位被敲除小鼠，可以保持正常的血糖；而当细胞内Ca2+浓度保持恒定时，葡萄糖促胰岛素分泌能力增强。这些研究也证明了葡萄糖升高引起胰岛素分泌的机制。
胰岛素释放机制的研究
胰岛素的释放包括3个过程：细胞内ATP浓度升高；含胰岛素小囊泡的转移；囊泡内胰岛素的释放。这些过程已经通过下列实验得到证实。
荧光素可以与ATP反应而结合，并进一步氧化产生荧光。荧光素实验证明，在葡萄糖浓度升高时，胰岛β细胞产生的ATP增加，能够产生更亮的荧光；而在胰岛素抵抗时，ATP的升高更加明显。通过GFP的两种衍生物蓝色荧光蛋白ECFP和黄色荧光蛋白EYFP标记技术，观察到在ATP的参与下，胰岛β细胞膜上ATP依赖的K+通道的两个亚基能够相互靠近，造成K+通道构型改变，从而影响其功能。
运用类似的荧光技术还发现，囊泡膜中的phogrin蛋白可以与细胞微结构中的驱动蛋白(kinesin)结合，并使这些小囊泡顺着微管蛋白表面移动，将胰岛素从细胞内转运并释放出细胞。驱动蛋白-1基因突变可阻断这种含有胰岛素囊泡的转运。含有胰岛素的小囊泡经胰岛β细胞膜胞吐也是一个复杂的过程。简单地说可分为3种模式，一种是完全融合方式，第二种是接触-分离(kiss-and-run)方式，还有这两种模式的混合模式。在不同情况下，这3种模式的使用比例不同。其中，囊泡的融合过程受到了动力蛋白-1(dynamin-1)的调节。
ATP是胰岛素释放过程中一个十分重要的信号分子，它通过AMP激活的蛋白激酶AMPK发挥作用，后者能够对胰岛β细胞内的一系列蛋白质磷酸化，从而将上述过程联系起来。
展 望
通过对葡萄糖促胰岛素分泌机制的研究，我们对胰岛β细胞和或胰岛其他细胞的功能调节有了新的认识，也对这些研究有了新的思路。这些研究进展还为我们提供了一些新的糖尿病治疗靶点，而参与该过程调控的蛋白质，如AMPK、kinesin、dynamin也成为糖尿病研究中新的候选基因。, 百拇医药(上海第二医科大学附属瑞金医院 邵莉 在β细胞囊泡水平上胰岛素分泌的调控 整个胰腺所含有的胰岛)