骨肉瘤的化疗与疗效判断
作者：马忠泰 栗怀广 施学东
单位：北京大学第一医院骨科 100034
关键词：
中华骨科杂志00zk11
一、骨肉瘤的化疗
骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，约占骨原发恶性肿瘤的20 %。传统的截肢及关节离断术，5年生存率仅为15%左右，其原 因是在确诊时80%以上的患者已经发生了肺的微小转移。从70 年代开始，针对微小转移瘤的大剂量化疗，使骨肉瘤患者的生 存率大幅度提高。80年代，新辅助化疗使骨肉瘤患者的生存率 进一步提高。现在，在先进的骨肿瘤治疗中心，骨肉瘤患者 的5年生存率已达80%左右。同时化疗也为保肢疗法提供了前提 条件。在有效化疗的治疗下，骨肉瘤的肺转移也不再都是绝 症，通过肺转移瘤清扫术，部分患者可获治愈。虽然骨肉瘤的 治疗取得了可喜的成绩，但有一定比例的患者对化疗有原发 性或继发性耐药，骨肉瘤仍是一种死亡率和致残率较高的疾病 。人们在寻找更加积极有效的治疗方法，另外，骨肉瘤的免 疫治疗虽不尽如人意，但也有了一定的进展，为骨肉瘤的治疗 带来了新的希望。
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70年代初，阿霉素(ADM)和大剂量氨甲喋呤(HDMTX)用于治疗骨 肉瘤取得了明显疗效，以后，顺铂(CDP)、博来霉素—环磷酰胺 —放线菌素D(BCD)、异环磷酰胺(IFO)、足叶乙甙(VP16)等相继被用 于治疗骨肉瘤，这些药物的不同配伍组合形成了一系列联合化 疗方案。Rosen于1982年提出新辅助化疗的概念，新辅助化疗强 调术前化疗6～10周，然后行肿瘤切除，根据肿瘤组织坏死程度 ，制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率在90%以上，则继续原 化疗方案，如果肿瘤坏死率在90%以下，则更换化疗方案，增 加新药或提高药物剂量。新辅助化疗的概念得到广泛的认可 ，目前这已成为骨肉瘤治疗的标准模式，它在改善患者长期生 存率的同时，增加了保肢手术的可行性。但是，新辅助化疗 并不是一个简单的“术前化疗+手术+术后化疗”的治疗方案 ，它更是一个概念的更新，它突出了化疗的作用，提高了化 疗的地位，纠正了以往医生，尤其是外科医生只注重手术，认 为化疗只是一种辅助性治疗的错误观念。只有正确理解新辅 助化疗的概念，才能在实际临床工作中，根据具体情况决定合 理的治疗方案。例如患者就诊过晚，原发肿瘤侵袭范围广， 甚或破溃，己失去保肢机会时，则可不必行术前化疗，即刻截 肢，术后早期积极化疗，这并不违背新辅助化疗的原则。
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国际上著名的、有代表性的化疗方案有Rosen的T系列方案， 德奥联合小组的COSS系列方案，意大利Rizzoli研究所及Jaffe等的 系列方案。Rosen的T7方案是术前用HDMTX、ADM化疗，术后均采用HD MTX、ADM、BCD进行化疗。在T10方案中，术前化疗与T7方案相同， 如术后的肿瘤坏死率小于90%，术后化疗时用CDP代替HDMTX。在T 12方案中，术前化疗不用毒性较大的ADM和CDP，而仅用HDMTX和BCD ，如果肿瘤坏死率大于90%，术后化疗则继续应用这两种药物 化疗3次，共15周；如果肿瘤坏死率小于90%，术后化疗则改用 ADM和CDP，并延长化疗时间，疗程达6次，共27周，平均随访5年 ，结果显示T12与T10两个方案治疗效果相同[1]。
Rizzoli研究所的方案是术前静脉应用HDMTX，动脉72h持续灌注 CDP,如果肿瘤坏死率大于90%，术后加用ADM，如果肿瘤坏死率 小于90%，术后加用ADM和BCD。在Ⅱ期研究中，术前化疗方案加 用ADM，如果肿瘤坏死率大于90%，术后继续上述化疗方案3个 疗程，共21周，如果肿瘤坏死率小于90%，术后化疗加用IFO和 VP16，化疗3个疗程，共30周，疗效与Rosen的T10方案相似[2]。对 给药途径的研究表明，CDP动脉化疗中，肿瘤坏死率大于90%的 为78%，而CDP静脉化疗中，肿瘤坏死率大于90%的为46%。在 Ⅲ、Ⅳ期研究中，术前化疗加入IFO，形成四药联合化疗方案， 效果明显优于三药方案，肿瘤坏死率大于90%的为84%，而且 在四药化疗方案中，CDP给药途径对化疗效果的影响不大，所以 ，目前Rizzoli研究所应用CDP时采用静脉给药[3,4]。
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Jaffe的研究表明动脉应用CDP可增加其平台期浓度，使肿瘤 对药物吸收增加。进一步研究表明肿瘤内药物浓度与肿瘤坏死 率有直接关系，当肿瘤CDP浓度大于16μg/g时，肿瘤坏死率为6 0%～90%，肿瘤内CDP浓度小于16μg/g时，肿瘤坏死率低于40% [5]。通过研究表明，HDMTX的治疗效果与给药途径无关。
以上化疗方案均取得了可喜疗效，虽然这些化疗方案在不 断改进之中，但化疗在骨肉瘤治疗中的作用已无庸置疑。目前 ，虽然化疗方案尚不可能取得统一，但是一些原则已逐渐取 得大家的认同。人们普遍认为化疗的目的是为了提高患者的长 期生存率，降低致命的远处转移瘤的发生率。所以化疗的主 要目标是远处的微小转移，而不是局部原发灶，单纯追求切除 率的观念是错误的。报道化疗的效果必须以患者的5年或10年 生存率为准，而不是局部复发或切除率。基于上述目的，化疗 必须是全身性的，以静脉化疗为主。术前动脉插管化疗也是 可取的，因为它在提高原发瘤局部浓度的情况下，并不降低全 身的血药浓度。但是具体应用时应注意防止软组织坏死等并 发症。而区域隔离灌注化疗在国外的知名骨肉瘤治疗中心早已 不见报道，因为它不能达到有效的全身血药浓度，化疗次数 多为一次，而且有可能因局部药物所致的软组织肿胀坏死而影 响保肢治疗。化疗的药物主要有MTX、ADM、CDP、IFO等，近几年 来，并无新的、有特效的化疗药物问世。对骨肉瘤的化疗必须 是多药联合化疗，单药化疗效果有限。但是不能追求过多的药物，因为药物种类的增多会降低 每一药物的剂量强度，使化疗的效果下降，这已得到多家研 究证明。正确使用上述四种药物即可改善治愈率。在术前化疗 中要使用全部主要药物，不能保留其中一种或两种药物。另 外，化疗的剂量强度是决定患者预后的重要因素，因各种原因 导致的化疗的单次剂量下降、间隔时间延长而降低了剂量强 度，其疗效必将下降[6-8]。为加大化疗的剂量强度，要求医 生和患者提高对化疗的认识，保证既定化疗方案的准确执行， 这是取得良好疗效的关键。规范手术操作，减少切口并发症 ，以免延误术后化疗。加强患者的支持治疗，预防和及时处理 化疗合并症。化疗的主要合并症是粒细胞减少症，严重者可 致命，即使较轻者也可因延误下次化疗而降低化疗的剂量强度 。要提高化疗的剂量强度就必须设法防治粒细胞减少症。目 前研究的一个热点就是以集落刺激因子、造血干细胞移植、自 体骨髓移植等来支持大剂量化疗，集落刺激因子可明显缩短 粒细胞减少的时间，保障下次化疗的及时进行，而且临床使用 方便，无需复杂的操作，无明显副作用，目前已在临床上得 到很好的应用。
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化疗中的另一个重要方面是化疗的耐药问题，临床上用异 搏定和环孢菌素对造血系统肿瘤耐药的逆转取得一定疗效，但 对实体瘤的效果尚不确切。Brach用异搏定和环孢菌素联合ADM、 VP16化疗使1例骨肉瘤患者的肺转移瘤消失，观察26个月未见复 发[9]。已知多药耐药基因(MDR)产物P-糖蛋白的表达与化疗 失败有显著相关性。从分子水平阐明骨肉瘤细胞多药耐药机制 ，并加以克服，将对骨肉瘤的临床治疗产生重要影响。Chen等 研究了将化疗与基因治疗结合的“化疗-基因治疗”方法。在 鼠骨肉瘤模型的实验研究中，将骨钙素自杀基因治疗与小剂 量MTX(40mg/kg)合用，发现疗效显著，治疗45d后，化疗-基因 治疗组的动物100%生存，单纯基因治疗组的动物80%生存，而 小剂量MTX组和无治疗组的动物无一生存。这为骨肉瘤的治疗 提供了新的思路。
总之，现阶段骨肉瘤的治疗主要是以化疗和手术为主的综 合治疗，而化疗在近十几年处在平台期，无大的发展和提高， 治愈率也基本停留在80年代中期水平。但是如果能遵循多药联 合用药原则、新辅助化疗原则和剂量强度原则进行化疗，骨 肉瘤患者至少有一半的机会是可以获得治愈的。今后骨肉瘤化 疗若再提高疗效，或是需要发现更为有效的药物，或是能克 服现行用药的耐药性。当然，也可能在不远的将来，基因治疗 会替代部分或全部化疗。
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二、骨肉瘤化疗疗效判断
80年代开展的新辅助化疗，使骨肉瘤患者的5年生存率从不 足20%提高到80%左右，患者的预后主要取决于化疗的疗效， 判断肿瘤对化疗的反应是判断患者预后的重要指标。如何判断 化疗的疗效，是骨肿瘤治疗中一个非常重要的课题，在临床 工作中，常以患者的主观反映、临床检查和普通X线片来判断 化疗的疗效。根据患者疼痛缓解、肿瘤体积缩小、水肿消退、 邻近关节活动增加、X线片显示肿瘤不同程度缩小、成骨增加 以及碱性磷酸酶下降等指标进行所谓临床综合判断，这些指标 对化疗疗效的判断有一定的帮助，但不能准确地判断化疗的 疗效，只能作为参考指标。如果患者在化疗后未出现上述反应 ，可以肯定此化疗疗效不佳，但如果患者在化疗后出现了上 述反应，则不能肯定化疗疗效一定好，化疗疗效只是可能好。
1976年，Rosen提出了肿瘤坏死率的概念，用肿瘤坏死率来判 断化疗的疗效，经过20多年的实践，肿瘤坏死率被认为是目前 判断化疗疗效最准确的指标，也是指导术后化疗的依据[10]。 有资料表明，在年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤体积和肿瘤坏死 率5个指标中，肿瘤坏死率是判断预后最可靠的指标。肿瘤坏 死率应由临床医生和病理医生共同完成。方法是首先判断肿瘤 的切除缘，然后确定取材部位，要全面取材，至少要取20块以 上的组织块，应包括上下髓腔，残留皮质骨、邻近关节软骨 、周围软组织、韧带附着处，特别是肿瘤坏死灶周围的组织， 每个组织块至少制作两张病理切片，最后综合各张切片的病 理诊断作出全面的判断。通常，肿瘤中心部分是坏死反应最好 的区域，而残存肿瘤细胞多位于骨皮质、骨皮质下、骺软骨 和关节软骨附近以及受侵软组织。残存肿瘤细胞的分布与肿瘤 血管有关。有效的化疗使肿瘤切除缘缩小，对化疗反应良好 者，广泛、甚至边缘切除也是可行的，复发的危险很小。骨肉 瘤的病理分型与化疗疗效有一定关系。肿瘤坏死率的分级有 两种方法，早期的方法是将肿瘤坏死率分为四级:一级为肿瘤 坏死很少或无坏死，坏死率小于或等于50%；二级为肿瘤部分 坏死，可见区域性存活肿瘤细胞，坏死率大于50%，但小于90 %；三级为肿瘤绝大部分区域坏死，仅见散在的、存活的肿瘤 细胞，坏死率小于或等于99%；四级为肿瘤全部坏死，无存活 肿瘤细胞，坏死率为100%[11]。目前，只将肿瘤坏死率分为反 应好和反应差两级，肿瘤坏死率大于90%为反应好，肿瘤坏死 率小于90%为反应差。对坏死率一级和四级的诊断通常没有问 题，但对于二、三级的确定可能存在着困难，但这种区分对临 床又是十分有意义的。尽管各家报道的生存率的具体数字不 一致，但有一点是一致的，如患者的肿瘤坏死率大于90%，其 5年或10年生存率明显高于那些肿瘤坏死率小于90%的患者，两 者之间的差异有显著性意义[12]。在术后化疗的制定中，肿瘤 坏死率起指导作用。当肿瘤坏死率为三级或四级时，即坏死率 大于90%时，可继续应用术前化疗方案，若肿瘤坏死率为一级 或二级时，即坏死率小于90%时，需要更改化疗方案，增加新 的药物或提高药物的剂量。
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肿瘤坏死率是在肿瘤切除术后进行的，通常需要数周的时 间才能作出判断，其作用是滞后的。因而，很多研究者在寻找 更早期的判断方法。其中血管造影、MR成像和201Tl显像检查在 判断肿瘤化疗效果上取得较大的进展。
有许多报道描述了血管造影对化疗反应的评价。Fujii等对 血管造影动脉期的动脉扩张、血管增生、血管分支、动脉扭曲 ；动脉后期的动静脉分流、动脉扩张、动脉梗阻、血池；毛 细血管期的肿瘤染色；静脉期的引流静脉扩张、静脉梗阻和不 规则管壁等11项指标进行了观察，根据肿瘤染色、新生血管、 血管分支和动脉扩张等变化把化疗反应分为三级，即无效、 有效、显效。发现化疗后血管造影的变化与组织学的改变具有 很好的相关性。肿瘤血管造影的变化反映了化疗的疗效。但是只有一个 异常放射学指标并不能反映全部组织学反应，需综合评价四 项放射学指标，即肿瘤染色、血管增生、动脉扩张和血管伸展 ，综合四种改变，可提供90%的准确性[13]。
, 百拇医药 在MR成像方面，除了T1加权像、T2加权像、质子密度像，还有许多参数反映不同组织的情况。其中T2加权像和增强显像与肿瘤坏死率的符合率可达67%，而散射权重显像的符合率可达 90%以上。Holscher对57例骨肉瘤化疗患者进行了MR成像的评价， 确定了其变化与组织学反应的相关性。对化疗前后的旋转回声 成像进行比较，把肿瘤体积缩小或不变，水肿减少作为反应 好的指标，预测价值为56%～62%；把肿瘤体积增加和水肿无 变化作为反应差的指标，预测价值为85%～92%，说明对反应 好的预测价值较差[14]。Fletcher分析了动力性钆增强MR显像评价 骨肿瘤化疗组织学反应，肿瘤信号强度用快速低角度射点梯度 回声影像(FLASF)获取，依时间绘制信号强度，计算出每分钟 信号强度增加百分比(slopes)，对slopes和肿瘤大小在化疗前 后的变化与组织学反应进行相关分析，肿瘤slopes与组织学反应 有高度相关性，而肿瘤大小的变化与组织学反应的相关性没 有统计学意义[15]。Lang等[16]研究了骨肉瘤荷瘤小鼠化疗后MR显 像情况，发现弥散权重自旋回声影像能提供比T2弛豫时间和增 强扫描更精确的信息，以区分存活细胞和坏死肿瘤细胞，符合 率达90%以上。
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利用肿瘤对放射性核素的摄取来判断肿瘤细胞的存活性， 使人们找到了另一个快速判断化疗疗效的方法。在研究201Tl、 67Ga、Tc-MDP来判断术前化疗病理反应中，201Tl显像能更好地反 映肿瘤坏死情况。所用指标为肿瘤与正常组织间摄取核素的比 值。患者于化疗前、后分别进行201Tl显像，比较化疗前后的比 值，进行判断，共分三级。其结果与肿瘤坏死率有很好的相 关性，且能在化疗结束后，快速作出判断。不但可在术后化疗 的制定中起指导作用，有可能对保留肢体手术的选择有一定 的指导作用[17,18]。
目前，虽然在用影像学判断骨肉瘤化疗疗效方面取得了很 多进展，但还不 够完善，而且昂贵的费用也限制其应用。将来，判断化疗疗 效最好的方法，可能是在肿瘤坏死率的基础上，参考其他方 法，进行综合判断，更能反映实际情况。
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(收稿日期:1999-11-09), 百拇医药
单位：北京大学第一医院骨科 100034
关键词：
中华骨科杂志00zk11
一、骨肉瘤的化疗
骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，约占骨原发恶性肿瘤的20 %。传统的截肢及关节离断术，5年生存率仅为15%左右，其原 因是在确诊时80%以上的患者已经发生了肺的微小转移。从70 年代开始，针对微小转移瘤的大剂量化疗，使骨肉瘤患者的生 存率大幅度提高。80年代，新辅助化疗使骨肉瘤患者的生存率 进一步提高。现在，在先进的骨肿瘤治疗中心，骨肉瘤患者 的5年生存率已达80%左右。同时化疗也为保肢疗法提供了前提 条件。在有效化疗的治疗下，骨肉瘤的肺转移也不再都是绝 症，通过肺转移瘤清扫术，部分患者可获治愈。虽然骨肉瘤的 治疗取得了可喜的成绩，但有一定比例的患者对化疗有原发 性或继发性耐药，骨肉瘤仍是一种死亡率和致残率较高的疾病 。人们在寻找更加积极有效的治疗方法，另外，骨肉瘤的免 疫治疗虽不尽如人意，但也有了一定的进展，为骨肉瘤的治疗 带来了新的希望。
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70年代初，阿霉素(ADM)和大剂量氨甲喋呤(HDMTX)用于治疗骨 肉瘤取得了明显疗效，以后，顺铂(CDP)、博来霉素—环磷酰胺 —放线菌素D(BCD)、异环磷酰胺(IFO)、足叶乙甙(VP16)等相继被用 于治疗骨肉瘤，这些药物的不同配伍组合形成了一系列联合化 疗方案。Rosen于1982年提出新辅助化疗的概念，新辅助化疗强 调术前化疗6～10周，然后行肿瘤切除，根据肿瘤组织坏死程度 ，制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率在90%以上，则继续原 化疗方案，如果肿瘤坏死率在90%以下，则更换化疗方案，增 加新药或提高药物剂量。新辅助化疗的概念得到广泛的认可 ，目前这已成为骨肉瘤治疗的标准模式，它在改善患者长期生 存率的同时，增加了保肢手术的可行性。但是，新辅助化疗 并不是一个简单的“术前化疗+手术+术后化疗”的治疗方案 ，它更是一个概念的更新，它突出了化疗的作用，提高了化 疗的地位，纠正了以往医生，尤其是外科医生只注重手术，认 为化疗只是一种辅助性治疗的错误观念。只有正确理解新辅 助化疗的概念，才能在实际临床工作中，根据具体情况决定合 理的治疗方案。例如患者就诊过晚，原发肿瘤侵袭范围广， 甚或破溃，己失去保肢机会时，则可不必行术前化疗，即刻截 肢，术后早期积极化疗，这并不违背新辅助化疗的原则。
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国际上著名的、有代表性的化疗方案有Rosen的T系列方案， 德奥联合小组的COSS系列方案，意大利Rizzoli研究所及Jaffe等的 系列方案。Rosen的T7方案是术前用HDMTX、ADM化疗，术后均采用HD MTX、ADM、BCD进行化疗。在T10方案中，术前化疗与T7方案相同， 如术后的肿瘤坏死率小于90%，术后化疗时用CDP代替HDMTX。在T 12方案中，术前化疗不用毒性较大的ADM和CDP，而仅用HDMTX和BCD ，如果肿瘤坏死率大于90%，术后化疗则继续应用这两种药物 化疗3次，共15周；如果肿瘤坏死率小于90%，术后化疗则改用 ADM和CDP，并延长化疗时间，疗程达6次，共27周，平均随访5年 ，结果显示T12与T10两个方案治疗效果相同[1]。
Rizzoli研究所的方案是术前静脉应用HDMTX，动脉72h持续灌注 CDP,如果肿瘤坏死率大于90%，术后加用ADM，如果肿瘤坏死率 小于90%，术后加用ADM和BCD。在Ⅱ期研究中，术前化疗方案加 用ADM，如果肿瘤坏死率大于90%，术后继续上述化疗方案3个 疗程，共21周，如果肿瘤坏死率小于90%，术后化疗加用IFO和 VP16，化疗3个疗程，共30周，疗效与Rosen的T10方案相似[2]。对 给药途径的研究表明，CDP动脉化疗中，肿瘤坏死率大于90%的 为78%，而CDP静脉化疗中，肿瘤坏死率大于90%的为46%。在 Ⅲ、Ⅳ期研究中，术前化疗加入IFO，形成四药联合化疗方案， 效果明显优于三药方案，肿瘤坏死率大于90%的为84%，而且 在四药化疗方案中，CDP给药途径对化疗效果的影响不大，所以 ，目前Rizzoli研究所应用CDP时采用静脉给药[3,4]。
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Jaffe的研究表明动脉应用CDP可增加其平台期浓度，使肿瘤 对药物吸收增加。进一步研究表明肿瘤内药物浓度与肿瘤坏死 率有直接关系，当肿瘤CDP浓度大于16μg/g时，肿瘤坏死率为6 0%～90%，肿瘤内CDP浓度小于16μg/g时，肿瘤坏死率低于40% [5]。通过研究表明，HDMTX的治疗效果与给药途径无关。
以上化疗方案均取得了可喜疗效，虽然这些化疗方案在不 断改进之中，但化疗在骨肉瘤治疗中的作用已无庸置疑。目前 ，虽然化疗方案尚不可能取得统一，但是一些原则已逐渐取 得大家的认同。人们普遍认为化疗的目的是为了提高患者的长 期生存率，降低致命的远处转移瘤的发生率。所以化疗的主 要目标是远处的微小转移，而不是局部原发灶，单纯追求切除 率的观念是错误的。报道化疗的效果必须以患者的5年或10年 生存率为准，而不是局部复发或切除率。基于上述目的，化疗 必须是全身性的，以静脉化疗为主。术前动脉插管化疗也是 可取的，因为它在提高原发瘤局部浓度的情况下，并不降低全 身的血药浓度。但是具体应用时应注意防止软组织坏死等并 发症。而区域隔离灌注化疗在国外的知名骨肉瘤治疗中心早已 不见报道，因为它不能达到有效的全身血药浓度，化疗次数 多为一次，而且有可能因局部药物所致的软组织肿胀坏死而影 响保肢治疗。化疗的药物主要有MTX、ADM、CDP、IFO等，近几年 来，并无新的、有特效的化疗药物问世。对骨肉瘤的化疗必须 是多药联合化疗，单药化疗效果有限。但是不能追求过多的药物，因为药物种类的增多会降低 每一药物的剂量强度，使化疗的效果下降，这已得到多家研 究证明。正确使用上述四种药物即可改善治愈率。在术前化疗 中要使用全部主要药物，不能保留其中一种或两种药物。另 外，化疗的剂量强度是决定患者预后的重要因素，因各种原因 导致的化疗的单次剂量下降、间隔时间延长而降低了剂量强 度，其疗效必将下降[6-8]。为加大化疗的剂量强度，要求医 生和患者提高对化疗的认识，保证既定化疗方案的准确执行， 这是取得良好疗效的关键。规范手术操作，减少切口并发症 ，以免延误术后化疗。加强患者的支持治疗，预防和及时处理 化疗合并症。化疗的主要合并症是粒细胞减少症，严重者可 致命，即使较轻者也可因延误下次化疗而降低化疗的剂量强度 。要提高化疗的剂量强度就必须设法防治粒细胞减少症。目 前研究的一个热点就是以集落刺激因子、造血干细胞移植、自 体骨髓移植等来支持大剂量化疗，集落刺激因子可明显缩短 粒细胞减少的时间，保障下次化疗的及时进行，而且临床使用 方便，无需复杂的操作，无明显副作用，目前已在临床上得 到很好的应用。
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化疗中的另一个重要方面是化疗的耐药问题，临床上用异 搏定和环孢菌素对造血系统肿瘤耐药的逆转取得一定疗效，但 对实体瘤的效果尚不确切。Brach用异搏定和环孢菌素联合ADM、 VP16化疗使1例骨肉瘤患者的肺转移瘤消失，观察26个月未见复 发[9]。已知多药耐药基因(MDR)产物P-糖蛋白的表达与化疗 失败有显著相关性。从分子水平阐明骨肉瘤细胞多药耐药机制 ，并加以克服，将对骨肉瘤的临床治疗产生重要影响。Chen等 研究了将化疗与基因治疗结合的“化疗-基因治疗”方法。在 鼠骨肉瘤模型的实验研究中，将骨钙素自杀基因治疗与小剂 量MTX(40mg/kg)合用，发现疗效显著，治疗45d后，化疗-基因 治疗组的动物100%生存，单纯基因治疗组的动物80%生存，而 小剂量MTX组和无治疗组的动物无一生存。这为骨肉瘤的治疗 提供了新的思路。
总之，现阶段骨肉瘤的治疗主要是以化疗和手术为主的综 合治疗，而化疗在近十几年处在平台期，无大的发展和提高， 治愈率也基本停留在80年代中期水平。但是如果能遵循多药联 合用药原则、新辅助化疗原则和剂量强度原则进行化疗，骨 肉瘤患者至少有一半的机会是可以获得治愈的。今后骨肉瘤化 疗若再提高疗效，或是需要发现更为有效的药物，或是能克 服现行用药的耐药性。当然，也可能在不远的将来，基因治疗 会替代部分或全部化疗。
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二、骨肉瘤化疗疗效判断
80年代开展的新辅助化疗，使骨肉瘤患者的5年生存率从不 足20%提高到80%左右，患者的预后主要取决于化疗的疗效， 判断肿瘤对化疗的反应是判断患者预后的重要指标。如何判断 化疗的疗效，是骨肿瘤治疗中一个非常重要的课题，在临床 工作中，常以患者的主观反映、临床检查和普通X线片来判断 化疗的疗效。根据患者疼痛缓解、肿瘤体积缩小、水肿消退、 邻近关节活动增加、X线片显示肿瘤不同程度缩小、成骨增加 以及碱性磷酸酶下降等指标进行所谓临床综合判断，这些指标 对化疗疗效的判断有一定的帮助，但不能准确地判断化疗的 疗效，只能作为参考指标。如果患者在化疗后未出现上述反应 ，可以肯定此化疗疗效不佳，但如果患者在化疗后出现了上 述反应，则不能肯定化疗疗效一定好，化疗疗效只是可能好。
1976年，Rosen提出了肿瘤坏死率的概念，用肿瘤坏死率来判 断化疗的疗效，经过20多年的实践，肿瘤坏死率被认为是目前 判断化疗疗效最准确的指标，也是指导术后化疗的依据[10]。 有资料表明，在年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤体积和肿瘤坏死 率5个指标中，肿瘤坏死率是判断预后最可靠的指标。肿瘤坏 死率应由临床医生和病理医生共同完成。方法是首先判断肿瘤 的切除缘，然后确定取材部位，要全面取材，至少要取20块以 上的组织块，应包括上下髓腔，残留皮质骨、邻近关节软骨 、周围软组织、韧带附着处，特别是肿瘤坏死灶周围的组织， 每个组织块至少制作两张病理切片，最后综合各张切片的病 理诊断作出全面的判断。通常，肿瘤中心部分是坏死反应最好 的区域，而残存肿瘤细胞多位于骨皮质、骨皮质下、骺软骨 和关节软骨附近以及受侵软组织。残存肿瘤细胞的分布与肿瘤 血管有关。有效的化疗使肿瘤切除缘缩小，对化疗反应良好 者，广泛、甚至边缘切除也是可行的，复发的危险很小。骨肉 瘤的病理分型与化疗疗效有一定关系。肿瘤坏死率的分级有 两种方法，早期的方法是将肿瘤坏死率分为四级:一级为肿瘤 坏死很少或无坏死，坏死率小于或等于50%；二级为肿瘤部分 坏死，可见区域性存活肿瘤细胞，坏死率大于50%，但小于90 %；三级为肿瘤绝大部分区域坏死，仅见散在的、存活的肿瘤 细胞，坏死率小于或等于99%；四级为肿瘤全部坏死，无存活 肿瘤细胞，坏死率为100%[11]。目前，只将肿瘤坏死率分为反 应好和反应差两级，肿瘤坏死率大于90%为反应好，肿瘤坏死 率小于90%为反应差。对坏死率一级和四级的诊断通常没有问 题，但对于二、三级的确定可能存在着困难，但这种区分对临 床又是十分有意义的。尽管各家报道的生存率的具体数字不 一致，但有一点是一致的，如患者的肿瘤坏死率大于90%，其 5年或10年生存率明显高于那些肿瘤坏死率小于90%的患者，两 者之间的差异有显著性意义[12]。在术后化疗的制定中，肿瘤 坏死率起指导作用。当肿瘤坏死率为三级或四级时，即坏死率 大于90%时，可继续应用术前化疗方案，若肿瘤坏死率为一级 或二级时，即坏死率小于90%时，需要更改化疗方案，增加新 的药物或提高药物的剂量。
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肿瘤坏死率是在肿瘤切除术后进行的，通常需要数周的时 间才能作出判断，其作用是滞后的。因而，很多研究者在寻找 更早期的判断方法。其中血管造影、MR成像和201Tl显像检查在 判断肿瘤化疗效果上取得较大的进展。
有许多报道描述了血管造影对化疗反应的评价。Fujii等对 血管造影动脉期的动脉扩张、血管增生、血管分支、动脉扭曲 ；动脉后期的动静脉分流、动脉扩张、动脉梗阻、血池；毛 细血管期的肿瘤染色；静脉期的引流静脉扩张、静脉梗阻和不 规则管壁等11项指标进行了观察，根据肿瘤染色、新生血管、 血管分支和动脉扩张等变化把化疗反应分为三级，即无效、 有效、显效。发现化疗后血管造影的变化与组织学的改变具有 很好的相关性。肿瘤血管造影的变化反映了化疗的疗效。但是只有一个 异常放射学指标并不能反映全部组织学反应，需综合评价四 项放射学指标，即肿瘤染色、血管增生、动脉扩张和血管伸展 ，综合四种改变，可提供90%的准确性[13]。
, 百拇医药 在MR成像方面，除了T1加权像、T2加权像、质子密度像，还有许多参数反映不同组织的情况。其中T2加权像和增强显像与肿瘤坏死率的符合率可达67%，而散射权重显像的符合率可达 90%以上。Holscher对57例骨肉瘤化疗患者进行了MR成像的评价， 确定了其变化与组织学反应的相关性。对化疗前后的旋转回声 成像进行比较，把肿瘤体积缩小或不变，水肿减少作为反应 好的指标，预测价值为56%～62%；把肿瘤体积增加和水肿无 变化作为反应差的指标，预测价值为85%～92%，说明对反应 好的预测价值较差[14]。Fletcher分析了动力性钆增强MR显像评价 骨肿瘤化疗组织学反应，肿瘤信号强度用快速低角度射点梯度 回声影像(FLASF)获取，依时间绘制信号强度，计算出每分钟 信号强度增加百分比(slopes)，对slopes和肿瘤大小在化疗前 后的变化与组织学反应进行相关分析，肿瘤slopes与组织学反应 有高度相关性，而肿瘤大小的变化与组织学反应的相关性没 有统计学意义[15]。Lang等[16]研究了骨肉瘤荷瘤小鼠化疗后MR显 像情况，发现弥散权重自旋回声影像能提供比T2弛豫时间和增 强扫描更精确的信息，以区分存活细胞和坏死肿瘤细胞，符合 率达90%以上。
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利用肿瘤对放射性核素的摄取来判断肿瘤细胞的存活性， 使人们找到了另一个快速判断化疗疗效的方法。在研究201Tl、 67Ga、Tc-MDP来判断术前化疗病理反应中，201Tl显像能更好地反 映肿瘤坏死情况。所用指标为肿瘤与正常组织间摄取核素的比 值。患者于化疗前、后分别进行201Tl显像，比较化疗前后的比 值，进行判断，共分三级。其结果与肿瘤坏死率有很好的相 关性，且能在化疗结束后，快速作出判断。不但可在术后化疗 的制定中起指导作用，有可能对保留肢体手术的选择有一定 的指导作用[17,18]。
目前，虽然在用影像学判断骨肉瘤化疗疗效方面取得了很 多进展，但还不 够完善，而且昂贵的费用也限制其应用。将来，判断化疗疗 效最好的方法，可能是在肿瘤坏死率的基础上，参考其他方 法，进行综合判断，更能反映实际情况。
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(收稿日期:1999-11-09), 百拇医药