神经元微环境与神经再生
作者：李波 耿志国
单位：李波(湖北三峡学院医学院临床医学系97级 妇 01班 宜昌 443003)；耿志国(生理学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj08
自1928年Cajal发表“神经系统退变与再生”以来，随着科学技术的进步和研究的深入，对神经再生的认识已逐步深化。神经元是终端分化细胞，而再生的一个重要前提就是行使功能的胞体存在。神经元的结构与功能既有明显的定型性，又有一定的可塑性，两者的动态平衡既取决于神经元的内在发育特性，也有赖于包括胶质细胞、靶细胞和细胞外基质等神经元所处的微环境。损伤破坏了这种平衡从而触发再生，而有效的再生应该是构筑重建、代谢再现和功能修复的综合体现[1]
1 胶质细胞
, 百拇医药
中枢与外周所处的微环境变化有所不同，如外周神经退变和降解残屑的消除比中枢快，从而对再生有利；其二为胶质细胞的种类及神经元的构筑关系也明显有异。作为外周神经的雪旺细胞在神经变性时，外周轴突接触雪旺细胞后使其增殖(Bunge等 1985)。并促使其表达NGF受体和形成基底膜(Tanicuchim等 1988)。直接接触还使培养的星形胶质细胞停止分化、开始增殖并分泌生长因子，从而促进神经元存活和突起生长(Hatten 1990)。增殖的雪旺细胞形成一个管子(bungner带)，这个管子对引导神经纤维的生长具有重要机能[2]，雪旺细胞从神经嵴沿轴索向外迁移，在平面培养基上培养的雪旺细胞，不仅能沿圆索状直径类似于神经纤维的聚酯纤维迁移，而且绕其旋转。在聚酯纤维上迁移的少突胶质细胞及在玻璃纤维上迁移的小脑颗粒细胞均无螺旋的表现。这种旋转运动方式可能与它最终固定于轴突的某一位置后，细胞质绕轴突旋转形成数层同心圆排列的髓鞘有某种联系，但形成髓鞘取决于轴突提供的某种信息[3]。作为轴突迁移的支架雪旺细胞索的存在可加速神经的再生[4]。
, 百拇医药
2 关联蛋白
对再生的轴突而言，髓鞘不是重点，倒是雪旺细胞表面或基底膜的内侧存在有益于轴突再生的物质，雪旺细胞表面“Li.N-CAM,N-”粘连物质用来连接轴突与雪旺细胞。而层粘蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)、Ⅳ型胶原和Ⅴ型胶原等大分子物质一起在包绕轴突的雪旺细胞外构成基底膜。在神经再生时，完整的基底膜为再生轴突提供了通道。其成分能不同程度地支持并促进神经再生，而LN的作用尤为突出。研究表明，LN是一种富有潜力的神经突起促进因子，对神经元的存活和神经突起的生长有很大的促进作用，并能促进雪旺细胞的增生[5]。LN能缩短雪旺细胞从组织迁出的时间，提高雪旺细胞在三维结构上的迁移速度，增加细胞迁出的数量。Kauppila等[6]研究发现，移植物中加入LN可明显降低动物创伤后的疼痛反应。星型胶质细胞仅在胚胎期短暂表达LN和FN，成年脑中LN消失。LN对发育和再生是不可缺少的，成年脑缺乏LN可能是中枢再生困难的一个原因。
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3 神经再生相关因子
已知的细胞因子都具有多源性和多向性，各种保护神经元存活并促进突起生长的因子在发育过程中其基因表达常出现时相变异，对不同类型的神经元还有明显的作用选择性。如NGF主要作用于神经嵴起源的发育期中的感觉神经元和交感神经元，及前脑基底某些胆碱能神经元，对运动神经元没有作用；相反，BDNF、NT-3、CNTF可促进运动神经元的存活和生长。
3.1 一氧化氮(nitric oxide，NO)
NO由L-Arg和O2经一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成。cNOS活性依赖于Ca2+/CAM，作用迅速而短暂(数秒～数分钟)；iNOS活性不依赖于Ca2+，作用缓慢而持久(数小时～数天)[7]。研究表明[8]，神经元表达cNOS而不表达iNOS，小胶质细胞表达iNOS而不表达cNOS，星形胶质细胞则表达iNOS和cNOS。而CNS中星形胶质细胞数量大(1个神经元对10～100个星形胶质细胞)、突起多、接触面广[8]。已有报道，星形胶质细胞是中枢神经系统中NO的主要来源之一，NO依其来源、生成数量及氧化还原状态的不同而具有神经保护或神经毒作用。神经损伤后一些中枢和周围神经元如下丘脑神经元、脊根节神经元、脊髓运动神经元、大脑神经元等均表达NOS，脊髓是否表达NOS与损伤的部位有关，离脊髓越近表达越显著，离脊髓越远表达越弱，超过一定距离则不表达[9]。损伤神经元NOS表达的机制尚不清楚，有人推测与受损神经元失去神经营养因子的支持有关。而雪旺细胞源神经因子(SDNF)可能通过改变神经元的一些细胞分子(例如NOS)而实现对神经元的保护作用的。
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3.2 成纤维细胞生长因子(fibrobalstgrowth factor,FGF)
FGF是七十年代初从牛脑和垂体中纯化的一种多肽因子，至少包括七个成员：aFGF、bFGF、kst/ks3、int-2、FGF-5、FGF-6及角质细胞生长因子(KGF、FGF-7)。基因为单拷贝，由三个外显子和两个内含子组成，之间有35%～～55%的同源性。研究表明aFGF、bFGF无信号肽，可能通过内分泌的方式发挥营养作用：其二通过其受体介导完成的，FGF刺激PC12细胞中酰基甘油(DAG)的产生并通过cAMP及PKC途径诱导鸟苷酸脱羧酶的表达。但是FGF对PC12细胞神经突起生长的诱导作用可不依赖PKC及cAMP，但其促进作用需要C-SRC及C-RAS基因的表达物PP60C-SRC和P21C-RAS蛋白的参与[10]。
3.3 神经生长因子(nevre growth factor,NGF)
, 百拇医药
NGF损伤局部维持较高浓度的外源性NGF可逆行至胞体[11]是受损神经的胞体溃变性变化明显减轻，恢复也明显加快。NGF家族包括脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素(NT-3、NT-4、NT-5)、睫状神经营养因子(CNTF)、胆碱能发育因子(CDF)等。NT-3、BDF、NGF这三个神经生长因子在脑发育的不同时期有最大的表达[12]。鼠脑中NT-3的mRNA出现在出生后的短时间内，BDNF的mRNA出现在生后两周左右，而NGF的mRNA峰出现在生后三周。现已证实生后NT-3的mRNA的表达峰是由于扣带回皮质NT-3的一过性表达。近来，一个140KD的由原癌基因TRK编码的酪氨酸蛋白激酶受体已被发现可高亲合力结合NGF(10～11mmol/l)，TRKA或P140trkA可引起细胞的神经营养反应[12]。NT-3是NGF的重要成员在中枢神经系统和周围神经系统中有广泛的分布，可能通过靶源性、自分泌、旁分泌方式，通过TRKC及P75受体发挥作用，对多种类型的神经元有神经营养作用[13]。而TRKCmRNA几乎存在于所有脊髓神经元与胶质细胞中，在坐骨神经损伤后1d表达增加，以后降到较低水平。到14d又再次升高，但第二峰较第一峰为低，提示在坐骨神经损伤后TRKC基因表达增加以期获得更多的NT-3或重新获取NGF为神经再生做准备[14]。为此NT-3被认为是神经系统发育的基本信号[15]。
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神经营养素(NTS)与其膜受体相结合，促进TRK同源二聚体的形成，激发RAS信号转导途径，启动即早基因和延迟反应基因的转录或直接参与各种生理反应。靶源性NTS的作用由轴突末端TRK受体介导，以磷酸化状态的TRK或NT-TRK复合物或被活化的其它信使分子等形成沿轴突逆行运输至胞浆胞核实现其信号性。损伤情况下，NTS及其受体表达均增加，轴突运输加快。Brunello报告鼠胸髓损伤后4d，其伤区内NGFmRNA含量明显增加，并与伤后7d达高峰，此时其浓度是未损伤对照组的5～7倍[16]。Risling发现猫脊髓损伤后，可见受累的运动神经元及疤痕组织中的细胞均有NTFR表达[17]。这些均提示NTF在脊髓损伤后的修复过程中起重要作用。
4 神经移植
神经移植实质上是有生长潜能的神经元或/和其微环境因素对受损神经组织的急性替代：提供细胞、因子等功能物质促进存活和再生或在受损神经元与其靶细胞之间人为搭配，以利用重建神经联系[1]。手术切除兔的尺神经5mm，在两断端间连接肌桥并套装硅胶管，形成一个封闭腔，向腔内注入神经生长因子。结果显示明显地促进离断神经的再生和修复[18]。Washington的Bitter和他的同事们用一种不含钙的聚乙烯乙二醇(PEG)溶液来处理被阻断的轴突端约1～2分钟，然后洗去PEG溶液，并将轴突 被连接的部位浸泡在钙溶液中，模拟哺乳动物体液的盐分组成，2～30分钟得到电传动，日本京都大学川口三郎成功地进行鼠的脊髓髓节的置换，刚出生一两天的幼鼠身上切除胸节部分的一段脊柱，留下两个椎节的空白，然后取自胎儿鼠相同部位的脊椎如搭桥一样将幼鼠脊椎空白两端连接到一起。不久，植入的部分脊髓便在空白处与原脊髓完美地结合在一起。但移植可引起炎症[19]，其早期渗出物中优先出现表面为集落分化抗原CD4的细胞，其后较多的出现表面抗原为CD4的杀伤性T细胞，CD8能识别组织相容性抗原MHCⅠ。已知神经元和少突胶质细胞能表达MHCI，星形胶质细胞和小胶质细胞能表达MHCⅠ和Ⅱ。因此，CD8T细胞的出现而伴随移植物坏死(Amason，1991)，这便是早期的免疫反应虽可使移植物被宿主接受，但最终仍被排斥的一个原因。免疫抑制剂还不能根本解决，临床应用还受到很大限制。
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参考文献
1，甘思德.神经再生的问题与展望[J].生理科学进展,1994;25(4):295
2，David Ottoson.神经系统生理[M].北京:人民卫生出版社,1987：35
3，杨勤，沈馨亚，刘才栋,等.雪旺细胞在聚酯纤维上的迁移及对神经突起的引导作用[J].解剖学杂志,1996;19(5):404
4，Guenard V. Kleinman HK. Dubois，Daleq M. et al. Syngencic Schwann cells devivde from adult nerve seeded in semipermeable quidance channels enhance peripharal nerve regenevation[J]. J.Neurosci. 1992;12:3310
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5，杨勤，汪洋，严恒林,等.层粘蛋白对雪旺细胞在三维网架上迁移的影响[J].解剖学杂志.1996;19(5):400
6，Kauppila T, Jyvasiarvi E, Haopaniemi T, et al. ALN graft replace neuorrhaphy in the restirative surgery of the rat sciatic nerve[J]. Exp Neurol. 1993;123:81
7，Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells[J]. FASED J. 1992;6:3051
8，Murphy S,Simmon ML, Agullo L, et al. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells[J]. Tins.1993;16:323
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9，Gu Y, Spasic Z, Wu W. The effects of remaining axons on motoneuron survival and NOS expression following axotomy on adult rat[J]. Dev Neurosci, 1997;19(3):255
10，Abe K，Iri R，Trakayanagi M. Involvement of protein kinase activation in neurotrophic effects of basic fibroblast growth factor in culfured brain neurons[J]. Jpn. J. Pharmacol, 1991;58:563
11，Seckel BR. Enhancement of Reripheral nerve regeneration[J]. Mus Ner,1990;13:185
, 百拇医药
12，Snsan OM, Eric Ms. The nerve growth factor fanily of receptors[J]. TINS, 1992;15:323
13，杨青峰，范明，万选才,等.神经营养信号转导研究进展[J].生理科学进展,1997;12:39
14，杨青峰，陈彪，周长满,等.脊髓Trkc mRNA的表达及其坐骨神经损伤后的变化[J].中国应用生理学杂志,1999;15(1):39
15，Chalazonitis A. Neurotrophin 3 as an estentiall signal for the developing nervous system[J]. Mal Neurobiol, 1996;12:39
16，Brunello N, Reybolds M, Wrathall JR. Increased nerve growth factor receptor in RNA in contused rat spinal cord [J]. Neurosci left. 1990;118:238
, 百拇医药
17，Risling M, Fried K, Linda H. Changes in nerve growth receptor like immanoreactivity in the spiral cord after ventral funiculus lesion in adult cats[J].J Neurocytol ,19922;21:79
18，杨琳，李振华,尹群生,等.神经生长因子对周围神经损伤后再生的修复的实验研究[J].解剖学杂志, 1997;20(5):457
19，Gilnlian D, Corpuz M. Microglial secretion products and their inpact on nervous system[A]. In:seil, FJ(ed). Neural Injury and Regeneration[M]. New York: Raven Press, 1993：315～320, 百拇医药
单位：李波(湖北三峡学院医学院临床医学系97级 妇 01班 宜昌 443003)；耿志国(生理学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj08
自1928年Cajal发表“神经系统退变与再生”以来，随着科学技术的进步和研究的深入，对神经再生的认识已逐步深化。神经元是终端分化细胞，而再生的一个重要前提就是行使功能的胞体存在。神经元的结构与功能既有明显的定型性，又有一定的可塑性，两者的动态平衡既取决于神经元的内在发育特性，也有赖于包括胶质细胞、靶细胞和细胞外基质等神经元所处的微环境。损伤破坏了这种平衡从而触发再生，而有效的再生应该是构筑重建、代谢再现和功能修复的综合体现[1]
1 胶质细胞
, 百拇医药
中枢与外周所处的微环境变化有所不同，如外周神经退变和降解残屑的消除比中枢快，从而对再生有利；其二为胶质细胞的种类及神经元的构筑关系也明显有异。作为外周神经的雪旺细胞在神经变性时，外周轴突接触雪旺细胞后使其增殖(Bunge等 1985)。并促使其表达NGF受体和形成基底膜(Tanicuchim等 1988)。直接接触还使培养的星形胶质细胞停止分化、开始增殖并分泌生长因子，从而促进神经元存活和突起生长(Hatten 1990)。增殖的雪旺细胞形成一个管子(bungner带)，这个管子对引导神经纤维的生长具有重要机能[2]，雪旺细胞从神经嵴沿轴索向外迁移，在平面培养基上培养的雪旺细胞，不仅能沿圆索状直径类似于神经纤维的聚酯纤维迁移，而且绕其旋转。在聚酯纤维上迁移的少突胶质细胞及在玻璃纤维上迁移的小脑颗粒细胞均无螺旋的表现。这种旋转运动方式可能与它最终固定于轴突的某一位置后，细胞质绕轴突旋转形成数层同心圆排列的髓鞘有某种联系，但形成髓鞘取决于轴突提供的某种信息[3]。作为轴突迁移的支架雪旺细胞索的存在可加速神经的再生[4]。
, 百拇医药
2 关联蛋白
对再生的轴突而言，髓鞘不是重点，倒是雪旺细胞表面或基底膜的内侧存在有益于轴突再生的物质，雪旺细胞表面“Li.N-CAM,N-”粘连物质用来连接轴突与雪旺细胞。而层粘蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)、Ⅳ型胶原和Ⅴ型胶原等大分子物质一起在包绕轴突的雪旺细胞外构成基底膜。在神经再生时，完整的基底膜为再生轴突提供了通道。其成分能不同程度地支持并促进神经再生，而LN的作用尤为突出。研究表明，LN是一种富有潜力的神经突起促进因子，对神经元的存活和神经突起的生长有很大的促进作用，并能促进雪旺细胞的增生[5]。LN能缩短雪旺细胞从组织迁出的时间，提高雪旺细胞在三维结构上的迁移速度，增加细胞迁出的数量。Kauppila等[6]研究发现，移植物中加入LN可明显降低动物创伤后的疼痛反应。星型胶质细胞仅在胚胎期短暂表达LN和FN，成年脑中LN消失。LN对发育和再生是不可缺少的，成年脑缺乏LN可能是中枢再生困难的一个原因。
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3 神经再生相关因子
已知的细胞因子都具有多源性和多向性，各种保护神经元存活并促进突起生长的因子在发育过程中其基因表达常出现时相变异，对不同类型的神经元还有明显的作用选择性。如NGF主要作用于神经嵴起源的发育期中的感觉神经元和交感神经元，及前脑基底某些胆碱能神经元，对运动神经元没有作用；相反，BDNF、NT-3、CNTF可促进运动神经元的存活和生长。
3.1 一氧化氮(nitric oxide，NO)
NO由L-Arg和O2经一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成。cNOS活性依赖于Ca2+/CAM，作用迅速而短暂(数秒～数分钟)；iNOS活性不依赖于Ca2+，作用缓慢而持久(数小时～数天)[7]。研究表明[8]，神经元表达cNOS而不表达iNOS，小胶质细胞表达iNOS而不表达cNOS，星形胶质细胞则表达iNOS和cNOS。而CNS中星形胶质细胞数量大(1个神经元对10～100个星形胶质细胞)、突起多、接触面广[8]。已有报道，星形胶质细胞是中枢神经系统中NO的主要来源之一，NO依其来源、生成数量及氧化还原状态的不同而具有神经保护或神经毒作用。神经损伤后一些中枢和周围神经元如下丘脑神经元、脊根节神经元、脊髓运动神经元、大脑神经元等均表达NOS，脊髓是否表达NOS与损伤的部位有关，离脊髓越近表达越显著，离脊髓越远表达越弱，超过一定距离则不表达[9]。损伤神经元NOS表达的机制尚不清楚，有人推测与受损神经元失去神经营养因子的支持有关。而雪旺细胞源神经因子(SDNF)可能通过改变神经元的一些细胞分子(例如NOS)而实现对神经元的保护作用的。
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3.2 成纤维细胞生长因子(fibrobalstgrowth factor,FGF)
FGF是七十年代初从牛脑和垂体中纯化的一种多肽因子，至少包括七个成员：aFGF、bFGF、kst/ks3、int-2、FGF-5、FGF-6及角质细胞生长因子(KGF、FGF-7)。基因为单拷贝，由三个外显子和两个内含子组成，之间有35%～～55%的同源性。研究表明aFGF、bFGF无信号肽，可能通过内分泌的方式发挥营养作用：其二通过其受体介导完成的，FGF刺激PC12细胞中酰基甘油(DAG)的产生并通过cAMP及PKC途径诱导鸟苷酸脱羧酶的表达。但是FGF对PC12细胞神经突起生长的诱导作用可不依赖PKC及cAMP，但其促进作用需要C-SRC及C-RAS基因的表达物PP60C-SRC和P21C-RAS蛋白的参与[10]。
3.3 神经生长因子(nevre growth factor,NGF)
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NGF损伤局部维持较高浓度的外源性NGF可逆行至胞体[11]是受损神经的胞体溃变性变化明显减轻，恢复也明显加快。NGF家族包括脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素(NT-3、NT-4、NT-5)、睫状神经营养因子(CNTF)、胆碱能发育因子(CDF)等。NT-3、BDF、NGF这三个神经生长因子在脑发育的不同时期有最大的表达[12]。鼠脑中NT-3的mRNA出现在出生后的短时间内，BDNF的mRNA出现在生后两周左右，而NGF的mRNA峰出现在生后三周。现已证实生后NT-3的mRNA的表达峰是由于扣带回皮质NT-3的一过性表达。近来，一个140KD的由原癌基因TRK编码的酪氨酸蛋白激酶受体已被发现可高亲合力结合NGF(10～11mmol/l)，TRKA或P140trkA可引起细胞的神经营养反应[12]。NT-3是NGF的重要成员在中枢神经系统和周围神经系统中有广泛的分布，可能通过靶源性、自分泌、旁分泌方式，通过TRKC及P75受体发挥作用，对多种类型的神经元有神经营养作用[13]。而TRKCmRNA几乎存在于所有脊髓神经元与胶质细胞中，在坐骨神经损伤后1d表达增加，以后降到较低水平。到14d又再次升高，但第二峰较第一峰为低，提示在坐骨神经损伤后TRKC基因表达增加以期获得更多的NT-3或重新获取NGF为神经再生做准备[14]。为此NT-3被认为是神经系统发育的基本信号[15]。
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神经营养素(NTS)与其膜受体相结合，促进TRK同源二聚体的形成，激发RAS信号转导途径，启动即早基因和延迟反应基因的转录或直接参与各种生理反应。靶源性NTS的作用由轴突末端TRK受体介导，以磷酸化状态的TRK或NT-TRK复合物或被活化的其它信使分子等形成沿轴突逆行运输至胞浆胞核实现其信号性。损伤情况下，NTS及其受体表达均增加，轴突运输加快。Brunello报告鼠胸髓损伤后4d，其伤区内NGFmRNA含量明显增加，并与伤后7d达高峰，此时其浓度是未损伤对照组的5～7倍[16]。Risling发现猫脊髓损伤后，可见受累的运动神经元及疤痕组织中的细胞均有NTFR表达[17]。这些均提示NTF在脊髓损伤后的修复过程中起重要作用。
4 神经移植
神经移植实质上是有生长潜能的神经元或/和其微环境因素对受损神经组织的急性替代：提供细胞、因子等功能物质促进存活和再生或在受损神经元与其靶细胞之间人为搭配，以利用重建神经联系[1]。手术切除兔的尺神经5mm，在两断端间连接肌桥并套装硅胶管，形成一个封闭腔，向腔内注入神经生长因子。结果显示明显地促进离断神经的再生和修复[18]。Washington的Bitter和他的同事们用一种不含钙的聚乙烯乙二醇(PEG)溶液来处理被阻断的轴突端约1～2分钟，然后洗去PEG溶液，并将轴突 被连接的部位浸泡在钙溶液中，模拟哺乳动物体液的盐分组成，2～30分钟得到电传动，日本京都大学川口三郎成功地进行鼠的脊髓髓节的置换，刚出生一两天的幼鼠身上切除胸节部分的一段脊柱，留下两个椎节的空白，然后取自胎儿鼠相同部位的脊椎如搭桥一样将幼鼠脊椎空白两端连接到一起。不久，植入的部分脊髓便在空白处与原脊髓完美地结合在一起。但移植可引起炎症[19]，其早期渗出物中优先出现表面为集落分化抗原CD4的细胞，其后较多的出现表面抗原为CD4的杀伤性T细胞，CD8能识别组织相容性抗原MHCⅠ。已知神经元和少突胶质细胞能表达MHCI，星形胶质细胞和小胶质细胞能表达MHCⅠ和Ⅱ。因此，CD8T细胞的出现而伴随移植物坏死(Amason，1991)，这便是早期的免疫反应虽可使移植物被宿主接受，但最终仍被排斥的一个原因。免疫抑制剂还不能根本解决，临床应用还受到很大限制。
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参考文献
1，甘思德.神经再生的问题与展望[J].生理科学进展,1994;25(4):295
2，David Ottoson.神经系统生理[M].北京:人民卫生出版社,1987：35
3，杨勤，沈馨亚，刘才栋,等.雪旺细胞在聚酯纤维上的迁移及对神经突起的引导作用[J].解剖学杂志,1996;19(5):404
4，Guenard V. Kleinman HK. Dubois，Daleq M. et al. Syngencic Schwann cells devivde from adult nerve seeded in semipermeable quidance channels enhance peripharal nerve regenevation[J]. J.Neurosci. 1992;12:3310
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5，杨勤，汪洋，严恒林,等.层粘蛋白对雪旺细胞在三维网架上迁移的影响[J].解剖学杂志.1996;19(5):400
6，Kauppila T, Jyvasiarvi E, Haopaniemi T, et al. ALN graft replace neuorrhaphy in the restirative surgery of the rat sciatic nerve[J]. Exp Neurol. 1993;123:81
7，Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells[J]. FASED J. 1992;6:3051
8，Murphy S,Simmon ML, Agullo L, et al. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells[J]. Tins.1993;16:323
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9，Gu Y, Spasic Z, Wu W. The effects of remaining axons on motoneuron survival and NOS expression following axotomy on adult rat[J]. Dev Neurosci, 1997;19(3):255
10，Abe K，Iri R，Trakayanagi M. Involvement of protein kinase activation in neurotrophic effects of basic fibroblast growth factor in culfured brain neurons[J]. Jpn. J. Pharmacol, 1991;58:563
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, 百拇医药
12，Snsan OM, Eric Ms. The nerve growth factor fanily of receptors[J]. TINS, 1992;15:323
13，杨青峰，范明，万选才,等.神经营养信号转导研究进展[J].生理科学进展,1997;12:39
14，杨青峰，陈彪，周长满,等.脊髓Trkc mRNA的表达及其坐骨神经损伤后的变化[J].中国应用生理学杂志,1999;15(1):39
15，Chalazonitis A. Neurotrophin 3 as an estentiall signal for the developing nervous system[J]. Mal Neurobiol, 1996;12:39
16，Brunello N, Reybolds M, Wrathall JR. Increased nerve growth factor receptor in RNA in contused rat spinal cord [J]. Neurosci left. 1990;118:238
, 百拇医药
17，Risling M, Fried K, Linda H. Changes in nerve growth receptor like immanoreactivity in the spiral cord after ventral funiculus lesion in adult cats[J].J Neurocytol ,19922;21:79
18，杨琳，李振华,尹群生,等.神经生长因子对周围神经损伤后再生的修复的实验研究[J].解剖学杂志, 1997;20(5):457
19，Gilnlian D, Corpuz M. Microglial secretion products and their inpact on nervous system[A]. In:seil, FJ(ed). Neural Injury and Regeneration[M]. New York: Raven Press, 1993：315～320, 百拇医药