透皮给药系统的设计
作者：周萍
单位：绍兴市妇幼保健院,绍兴 312000
关键词：透皮；给药系统；设计
沈阳药科大学学报00zk45 摘 要 简要论述了当前国内外透皮给药系统的设计，包括透皮给药系统的药物选择、分类及工艺特点.
分类号 R94
The Design of the Transdermal Delivery System
Zhou Ping
(Shaoxing Women and Children Hospital,Shaoxing 312000)
, 百拇医药 Abstract The paper briefly summaries the design of transdermal delivery system，including the selection of the drugs,the types and the technology for the transdermal delivery system.
Key words transdermal;delivery system;design
透皮给药系统(transdermal delivery system,TDDS)是指药物以一定的速率通过皮肤进入体循环产生治疗作用的一类制剂.经良好设计的透皮给药系统可以有效地控制进入血循环或靶组织的药量，能使药物长时间的以恒定速率进入体内，可以避开肝脏首过效应与胃肠道因素的干扰，还可避免峰谷现象，减少药物的毒副作用，使用方便，可随时中断给药，易被病人接受〔1〕.
, 百拇医药
1 药物选择的一般原则
虽然透皮给药系统有许多优点，但并非所有的药物都适合做成该剂型，透皮给药系统开发的成功与否，首先取决于药物的选择.在临床用药过程中，由于普通剂型的药物的首过效应强、半衰期太短、毒副作用严重、疗效不可靠，或是病人不能坚持服药，尤其是慢性病的长期治疗，都可考虑采用透皮给药系统.在初步确定后可进一步从以下几个方面分析其透皮吸收的可能性：剂量小，药理作用强的药物较理想，因为皮肤的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解度适宜，最好在水和矿物油中均有1 mg/mL以上的溶解度且分配系数适中；相对分子质量最好在1 000以下，熔点低于85℃，否则较难透过皮肤屏障；其他方面如解离性质和酸碱性质，一般要求饱和水溶液的pH=5～9，无刺激性和过敏性.
2 透皮给药系统的类型与组成
目前，国内外出现的透皮治疗系统根据其结构大致可分为两类，即储库型和骨架型.储库型根据其是否含有限速膜又分具限速膜型和无限速膜型.具限速膜型分为复合膜型、充填封闭型、多储库型、中空储库型；无限速膜型分为胶粘层限速型、包裹药物储库型、微储库型.骨架型又可分为聚合物骨架型、微孔骨架型、胶粘剂骨架型.
, 百拇医药
2.1 储库型透皮给药系统
该系统是利用高分子等包裹材料将药物或透皮吸收促进剂包裹成储库，并主要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率.其中具限速膜型由背衬膜、药物储库、限速膜、胶粘层、保护膜组成.药物储库是药物的固体颗粒和混悬液等，释放速率只取决于限速膜的性质，故关键技术是限速膜高分子材料的选择.释放时间与药库的药量有关.该系统在控释膜表面涂加一定剂量的药物作为“冲击剂量”，缩短用药后的“时滞”，由于是膜控释药，故该系统可以取得稳定的零级释放.而无限速膜型只由背衬膜、药物储库、胶粘层和保护膜组成，其胶粘层多为硅橡胶压敏胶或聚异丁烯压敏胶.
2.2 骨架型透皮给药系统
该系统是药物溶解或分散在聚合物骨架中，由聚合物骨架控制药物的释放，可分别设计成零级、一级或Higuchi模式释放.其中胶粘剂骨架型系统具有剂型薄、生产方便、与皮肤接触的表面都可输出药物等特点，已引起学术界的广泛重视.可供选择的胶粘剂有3类：丙稀酸酯类、硅橡胶类和聚异丁稀类.这种透皮给药系统的最好例子是德国的pharma-schwartz公司在欧洲已研制成功并投入市场的Deponity系统，该系统每月给药1次，用于治疗心绞痛.
, http://www.100md.com
这种系统的不足之处是药物的释放随时间而减慢，导致剂量不足而影响疗效.为了克服这一问题，可采用多层含药膜结构.心得安透皮给药系统是由三层含药的胶粘剂膜组成〔2〕，每层的含药量、药物粒度与膜厚度都不一样，靠近背衬膜这一层含心得安游离碱总剂量的50%，药物粒度为130 μm，膜厚度为1 000 μm；中间一层含总剂量的30%，粒度为130 μm，膜厚度为760 μm；最外层(贴在皮肤上这一层)含总剂量的20%，粒度为150 μm，膜厚度为640 μm，三层分别制备后叠合在一起.
3 透皮给药系统的制备工艺特点
3.1 具限速膜的储库型透皮给药系统的制备
以东莨菪碱的透皮给药系统为例〔3〕：取相当于90%总剂量的药物加入药库材料溶液中，充分搅拌后，将含药液倾入玻璃平皿中，干燥、称重、测定含量，分割成圆片，面积2.5 cm2.将控释膜材料溶液与适量增塑剂混合均匀，倾入玻璃平皿中，加热处理，脱膜后置真空干燥箱中除尽溶剂，分割成圆片，面积3.14 cm2.将药库与背衬膜复合，再将控释膜覆盖在药库表面，以热熔法熔封控释膜与背衬膜，然后将含10%总剂量的压敏胶涂在控释膜表面，溶剂挥干后，覆盖保护层，每片含药2 mg.
, 百拇医药
3.2 骨架型透皮给药系统的制备
以雌二醇透皮给药系统为例:采用以硅橡胶为骨架的“微小储库控制药物释放系统”，精密称取雌二醇置于研钵中，加入适量的PED400溶液(需要时可加入少量透皮吸收剂)，研均后加入一定量的聚二甲硅氧烷，研磨成稠胶状，置真空干燥箱中减压处理20 min，去除胶内所含的空气，最后加入交联剂聚异丁烯压敏胶及催化剂乙醇，研匀后倒入不锈钢膜具内，加压定型.
4 展望
尽管透皮给药系统有很多优点，但因有些药物难于设计成透皮给药系统，有些药物对皮肤有刺激性，其临床应用受到一定限制.有待于进一步地研究与探索.
参考文献
1，郑俊民主编. 经皮给药新剂型. 北京：人民卫生出版社，1997.4
2，Fukuda Mutsumi,Nakagawa Takashi. Transdermal tapes containing nitrite vasodilators.Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 63 185 919[88185919].1988-08-01
3，方晓玲，李汉蕴，平其能，等.东莨菪碱透皮控释膜剂的研究.中国药科大学学报，1990，21(5)：267～270
收稿日期:2000-03-23, http://www.100md.com
单位：绍兴市妇幼保健院,绍兴 312000
关键词：透皮；给药系统；设计
沈阳药科大学学报00zk45 摘 要 简要论述了当前国内外透皮给药系统的设计，包括透皮给药系统的药物选择、分类及工艺特点.
分类号 R94
The Design of the Transdermal Delivery System
Zhou Ping
(Shaoxing Women and Children Hospital,Shaoxing 312000)
, 百拇医药 Abstract The paper briefly summaries the design of transdermal delivery system，including the selection of the drugs,the types and the technology for the transdermal delivery system.
Key words transdermal;delivery system;design
透皮给药系统(transdermal delivery system,TDDS)是指药物以一定的速率通过皮肤进入体循环产生治疗作用的一类制剂.经良好设计的透皮给药系统可以有效地控制进入血循环或靶组织的药量，能使药物长时间的以恒定速率进入体内，可以避开肝脏首过效应与胃肠道因素的干扰，还可避免峰谷现象，减少药物的毒副作用，使用方便，可随时中断给药，易被病人接受〔1〕.
, 百拇医药
1 药物选择的一般原则
虽然透皮给药系统有许多优点，但并非所有的药物都适合做成该剂型，透皮给药系统开发的成功与否，首先取决于药物的选择.在临床用药过程中，由于普通剂型的药物的首过效应强、半衰期太短、毒副作用严重、疗效不可靠，或是病人不能坚持服药，尤其是慢性病的长期治疗，都可考虑采用透皮给药系统.在初步确定后可进一步从以下几个方面分析其透皮吸收的可能性：剂量小，药理作用强的药物较理想，因为皮肤的吸收速率和吸收面积是有限的；药物的溶解度适宜，最好在水和矿物油中均有1 mg/mL以上的溶解度且分配系数适中；相对分子质量最好在1 000以下，熔点低于85℃，否则较难透过皮肤屏障；其他方面如解离性质和酸碱性质，一般要求饱和水溶液的pH=5～9，无刺激性和过敏性.
2 透皮给药系统的类型与组成
目前，国内外出现的透皮治疗系统根据其结构大致可分为两类，即储库型和骨架型.储库型根据其是否含有限速膜又分具限速膜型和无限速膜型.具限速膜型分为复合膜型、充填封闭型、多储库型、中空储库型；无限速膜型分为胶粘层限速型、包裹药物储库型、微储库型.骨架型又可分为聚合物骨架型、微孔骨架型、胶粘剂骨架型.
, 百拇医药
2.1 储库型透皮给药系统
该系统是利用高分子等包裹材料将药物或透皮吸收促进剂包裹成储库，并主要利用包裹材料的性质控制药物的释放速率.其中具限速膜型由背衬膜、药物储库、限速膜、胶粘层、保护膜组成.药物储库是药物的固体颗粒和混悬液等，释放速率只取决于限速膜的性质，故关键技术是限速膜高分子材料的选择.释放时间与药库的药量有关.该系统在控释膜表面涂加一定剂量的药物作为“冲击剂量”，缩短用药后的“时滞”，由于是膜控释药，故该系统可以取得稳定的零级释放.而无限速膜型只由背衬膜、药物储库、胶粘层和保护膜组成，其胶粘层多为硅橡胶压敏胶或聚异丁烯压敏胶.
2.2 骨架型透皮给药系统
该系统是药物溶解或分散在聚合物骨架中，由聚合物骨架控制药物的释放，可分别设计成零级、一级或Higuchi模式释放.其中胶粘剂骨架型系统具有剂型薄、生产方便、与皮肤接触的表面都可输出药物等特点，已引起学术界的广泛重视.可供选择的胶粘剂有3类：丙稀酸酯类、硅橡胶类和聚异丁稀类.这种透皮给药系统的最好例子是德国的pharma-schwartz公司在欧洲已研制成功并投入市场的Deponity系统，该系统每月给药1次，用于治疗心绞痛.
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这种系统的不足之处是药物的释放随时间而减慢，导致剂量不足而影响疗效.为了克服这一问题，可采用多层含药膜结构.心得安透皮给药系统是由三层含药的胶粘剂膜组成〔2〕，每层的含药量、药物粒度与膜厚度都不一样，靠近背衬膜这一层含心得安游离碱总剂量的50%，药物粒度为130 μm，膜厚度为1 000 μm；中间一层含总剂量的30%，粒度为130 μm，膜厚度为760 μm；最外层(贴在皮肤上这一层)含总剂量的20%，粒度为150 μm，膜厚度为640 μm，三层分别制备后叠合在一起.
3 透皮给药系统的制备工艺特点
3.1 具限速膜的储库型透皮给药系统的制备
以东莨菪碱的透皮给药系统为例〔3〕：取相当于90%总剂量的药物加入药库材料溶液中，充分搅拌后，将含药液倾入玻璃平皿中，干燥、称重、测定含量，分割成圆片，面积2.5 cm2.将控释膜材料溶液与适量增塑剂混合均匀，倾入玻璃平皿中，加热处理，脱膜后置真空干燥箱中除尽溶剂，分割成圆片，面积3.14 cm2.将药库与背衬膜复合，再将控释膜覆盖在药库表面，以热熔法熔封控释膜与背衬膜，然后将含10%总剂量的压敏胶涂在控释膜表面，溶剂挥干后，覆盖保护层，每片含药2 mg.
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3.2 骨架型透皮给药系统的制备
以雌二醇透皮给药系统为例:采用以硅橡胶为骨架的“微小储库控制药物释放系统”，精密称取雌二醇置于研钵中，加入适量的PED400溶液(需要时可加入少量透皮吸收剂)，研均后加入一定量的聚二甲硅氧烷，研磨成稠胶状，置真空干燥箱中减压处理20 min，去除胶内所含的空气，最后加入交联剂聚异丁烯压敏胶及催化剂乙醇，研匀后倒入不锈钢膜具内，加压定型.
4 展望
尽管透皮给药系统有很多优点，但因有些药物难于设计成透皮给药系统，有些药物对皮肤有刺激性，其临床应用受到一定限制.有待于进一步地研究与探索.
参考文献
1，郑俊民主编. 经皮给药新剂型. 北京：人民卫生出版社，1997.4
2，Fukuda Mutsumi,Nakagawa Takashi. Transdermal tapes containing nitrite vasodilators.Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 63 185 919[88185919].1988-08-01
3，方晓玲，李汉蕴，平其能，等.东莨菪碱透皮控释膜剂的研究.中国药科大学学报，1990，21(5)：267～270
收稿日期:2000-03-23, http://www.100md.com