依替米星一般生殖毒性研究
作者：曹采 黄正南 颜丹平 史民华
单位：上海医药工业研究院毒理室， 上海200437
关键词：依替米星；大鼠；生殖；毒性
曹采 黄正南 颜丹平 史民华曹采
黄正南 颜丹平 史民华
摘 要 依替米星100、200和400mg/(kg.d)，sc给于SD雄、雌性大鼠分别连续9周和2周后合笼，雄鼠给药至11周，雌鼠给药至妊娠第15天。实验结果表明，400mg/(kg.d)对雄鼠、雌鼠及胎仔均有毒性，表现为雄鼠从给药第4周起体重增长受到抑制(给药4、5、周P<0.05，P<0.01)，雌鼠交配前和交配后体重增长也受到抑制(交配前给药第11、14天，P<0.05，P<0.01，交配后怀孕第7、11～15天，P<0.05)，且孕鼠的黄体数减少(P<0.01)，胎仔骨骼检查见胸骨节第一中心及耻骨未骨化，剑突和指，趾骨化点减少。20mg/(kg.d)对雄、雌大鼠的体重、交配率、妊娠率，孕鼠的黄体数，着床数，活胎、死胎数及胎仔体重、外形、内脏组织，骨骼均无影响。因此依替米星是不具有一般生殖毒性的药物。
, 百拇医药
General reproductive toxicity study of etimicin
Cao Caiping Huang Zhengnan Yan Danping Shi Minhua
(Depart of Toxicology, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437)
ABSTRACT Etimicin was studied in rats for general reproductive toxicity. Male and female SD rats were naturally bed and randomly assigned to four dosage groups with 20 rats per group respectively. Etimicin was a dministered subcutaneouly to male rats at dosage of 0, 100, 200 and 400mg/(kg.d) for 9 weeks before and during the mating period, and to female rats at the same dose levels from day 14 before mating through day 17 after gestation using a dosage volume of 2 ml/kg.
, 百拇医药
Compared to the vehicle, the 400 mg/(kg.d) dosages of etimicin significantly decreased body weight of male rats (from week 4 of administered) and female rats (before mating and during the gestation) and decresed numbers of corpora lutea. The variation of fetal skeletal, such as not ossified of sternal centra (lst) and decreased ossification sites of xiphoid and digits, were detected in the animals with the same dosages.
The 200mg/(kg.d) of dosages of etimicin, no dose related changs were observed in body weight, mating and fertility ratios of parent animals, numbers of corpora lutea and implantations; body weight of fetuses,fetal external,visceral and skeletal anomalies.
, 百拇医药
Therefore, it can be concluded that etimicin is not a hazard to general reproductive toxicity.
KEY WORDS Etimicin； Rat； Reproductive； Toxicity▲
1 材料和方法
1.1 药品
依替米星为白色粉末，由江苏省微生物研究所提供(批号9201)，临用前用生理盐水溶解至所需浓度，pH为6。
1.2 动物
健康SD雄雌性大鼠，体重为160g左右，由上海必凯一西普尔实验动物公司供应。饲料由第二军医大学提供。自由饮水。室温23±2℃，相对湿度50%～65%，动物进入实验室后适应环境1周。
, http://www.100md.com
1.3 实验分组
根据预试结果，决定低、中、高剂量分别为100、200和400mg/(kg.d)和生理盐水对照组。
1.4 实验方法[1]
将雄雌大鼠各随机分为三个给药组和一个对照组，每组含20只雄鼠或雌鼠，每天由颈背部皮下注射已配制好的药液，分别连续给药9周和2周，然后将雄鼠和雌鼠以1∶1合笼，共合笼5d，合笼期间连续给药，雄鼠给药至11周，雌鼠则继续给药至怀孕的第15天。给药期间雄鼠每周称体重，交配期间记录交配情况，给药结束后断颈处死，作大体检查，并称睾丸和附睾的重量。雌鼠交配前间隔(给药第1、4、7、11、14天)交配后每天称重，于产前一天(怀孕第20天)断颈处死，打开腹腔，暴露子宫，检查卵巢的黄体数，子宫内着床数，活、死胎数，吸收胎数，胎仔称重，进行性别和外观检查，每窝取1/2胎仔经双重染色[2]制成透明骨骼标本，进行骨骼检查，另1/2胎仔经Bouin[3]氏液固定，作内脏组织检查。雌雄鼠体重，黄体数，着床数，活胎数，胎仔体重等平均数均用F检验。交配率，受孕率，骨骼异变发生率用x2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 依替米星对雄鼠的影响
各剂量组在给药期间未见有死亡发生，未见有异常的症状出现，解剖时也未见有明显的异常。400mg/(kg.d)组从给药第4周起平均体重明显下降，给药第4、5周平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05，P<0.01)，见Fig.1。
Fig.1 Body weight of male rats administeredetimicin subcutaneouly
各剂量组雄鼠的交配率及交配后致雌鼠怀孕率与对照组相比均无显著差异(Tab.1)。
, http://www.100md.com
脏器重量检查，100mg/(kg.d)组睾丸和附睾平均重量及其占体重的百分率与对照组相比有显著差异(P<0.05)，但不呈剂量反应关系(Tab.1)。
2.2 依替米星对雌鼠交配前及交配中的影响
各剂量组在交配前，交配给药期间未见有死亡发生，未见有异常的症状出现，解剖时也未见有明显的脏器异常。
Tab.1 Mating and fertility of male rats administeredetimicin subcutaneouly
Doses [(mg/kg.d)]
0
100
, http://www.100md.com
200
400
Male rats
20
20
20
20
Days into
cohabitation
2.8±1.2
2.8±1.5
2.2±1.1
2.4±1.2
, http://www.100md.com
Male copula-
17(85.0)
17#(85.0)
19(95.5)
18(90.0)
ting
day 1
2(11.8)
5(31.2)
6(31.6)
5(27.8)
day 2～5
, 百拇医药
15(88.2)
11(68.8)
13(68.4)
13(72.2)
Pregnant
16
16
18
17
rats
Testes and
epidimides
, http://www.100md.com Weight (g)
4.82±0.55
4.45±0.56*
4.77±0.33
4.68±0.41
g (%)
1.18±0.12
1.18±0.16*
1.23±0.12
1.23±0.12
* P<0.05, Compared with control group;
, http://www.100md.com
# One male rat without confirmed dates of mating.
400mg/(kg.d)组雌鼠交配前给药时，从给药第4天起平均体重明显下降，给药第11、14天平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05，P<0.01)(Fig.2)。
各剂量组交配的雌鼠以及生育指数与对照组相比无显著差异(P>0.05)(Tab.2)。
2.3 依替米星对妊娠母鼠的影响及剖腹产检查
雌鼠交配后怀孕期间400mg/(kg.d)组母鼠平均体重明显下降，怀孕的第7、11～15天平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05)(Fig.2)。
, 百拇医药
三个不同剂量给予孕鼠其平均着床数，平均胎仔吸收数，平均死胎数，平均活胎数，雌、雄胎仔的平均体重及活雄胎仔占总活胎仔的百分率与对照组相比也无差异。但400mg/(kg.d)组平均黄体数显著低于对照组(P<0.01，Tab.3)。
2.4 依替米星对胎仔的影响
0、100、200和400mg/(kg.d)组各检查了16、15、18和17窝的200、198、218和197只胎仔的外形仅见400mg/(kg.d)组一只怀孕大鼠的一只胎仔全身水肿，其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。0、100、200和400mg/(kg.d)组各检查了16、15、18和17窝的97、95、104和92只胎仔内脏软组织，仅见400mg/(kg.d)有3只母鼠的3只胎仔第三脑室扩大，其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。胎仔的骨骼检查(Tab.4)400mg/(kg.d)组胸骨节第一中心及耻骨未骨化胎仔数的发生率与对照组相比有显著差异(P<0.05)，但窝数的发生率与对照组相比无差异(P>0.05)。其它见舌骨未骨化；胸椎椎体中心未骨化，对裂；胸骨柄未骨化；坐骨未骨化，但其窝数和胎仔的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。剑突，前肢的指及后肢的趾骨化点数与对照组相比有差异(P<0.05)。100和200mg/(kg.d)剂量组有短肋，胸骨节第一中心未骨化，但其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)，各剂量组均无明显软骨畸形。
, 百拇医药
Tab.2 Mating and fertility of female rats administeredetimicin subcutaneouly
Doses [(mg/kg.d)]
0
100
200
400
Female rats
20
20
20
, http://www.100md.com
20
Female copula-
17(85.0)
17(85.0)
19(95.0)
18(90.0)
ting
Pregnant rats
16
16
18
17
, http://www.100md.com
Fertility index
94.1
94.1
94.7
94.4
Fig.2 Body weight of female rats administeredetimicin subcutaneouly
Tab.3 Reproduction parameters for female adminis-tered etimicin subcutaneouly
, 百拇医药
Doses [mg/(kg.d)]
0
100
200
400
Pregnant
16
15
18
17
Corpora lutea
14.7±1.6
, http://www.100md.com
14.1±1.8
13.6±1.8
12.9±1.6*
Implantations
13.3±2.9
13.4±1.4
12.8±1.4
12.5±2.5
Resorptions
0.8±0.8
0.2±0.4
, 百拇医药 0.7±0.9
0.9±1.3
Dead fetuses
0
0
0
0
Live fetuses
200
198
218
197
12.5±2.9
, http://www.100md.com
13.1±1.4
12.1±1.2
11.6±1.9
Body weight (g)
male
4.20±0.18
4.01±0.28
4.17±0.23
4.00±0.44
female
3.92±0.25
3.86±0.27
, 百拇医药
3.97±0.15
3.78±0.44
% live male
fetuses/litter
39.3±13.9
48.0±14.6
42.4±14.9
53.4±12.2
* P<0.01, Compared with control group. Tab.4 Skeletal examination of fetuses
Doses [mg/(kg.d)]
, 百拇医药
0
100
200
400
Litters examined
16
15
18
17
Fetuses examined
103
103
114
, 百拇医药
105
Malformations
Fetuses(%) and litters(%) affected
Hyold
not ossified
F
0
0
0
1(1.0)
L
0
, http://www.100md.com
0
0
1(5.9)
Thoracic Centra
not ossified
F
0
0
0
1(1.0)
L
0
0
, 百拇医药
0
1(5.9)
bifid
F
2(1.9)
0
0
2(1.9)
L
2(12.5)
0
0
2(11.8)
, 百拇医药
Ribs
shortened
F
0
1(1.0)
1(0.9)
0
L
0
1(6.7)
1(5.6)
0
Sternebrae
, 百拇医药
Manubrium
not ossified
F
0
0
0
2(1.9)
L
0
0
0
2(11.8)
Sternal centra
, 百拇医药
(lst) not ossified
F
1(1.0)
3(2.9)
3(2.6)
5(4.8)*
L
1(6.2)
2(13.3)
3(16.7)
4(23.5)
Pelvis
, 百拇医药
pubis
not ossified
F
0
0
0
5(4.8)*
L
0
0
0
4(23.5)
ischium
, 百拇医药
not ossified
F
0
0
0
3(2.8)
L
0
0
0
2(11.8)
Ossification sites
Sternebrae
, http://www.100md.com
manubrium
1.00±0.00
1.00±0.00
1.00±0.00
0.98±0.06
sternal centra
3.86±0.16
3.61±0.31
3.72±0.30
3.53±0.71
xiphoid
0.89±0.15
, http://www.100md.com
0.86±0.16
0.83±0.27
0.70±0.29*
Front limb
metacarpals
3.65±0.31
3.52±0.41
3.47±0.32
3.42±0.46
digits
2.96±0.37
, 百拇医药
2.96±0.62
2.91±0.39
2.32±0.94*
phalanges
0.20±0.45
0.06±0.22
0.04±0.16
0.11±0.27
Rear limb
metatarsals
4.00±0.00
, 百拇医药
3.99±0.03
4.00±0.00
3.92±0.30
digits
2.95±1.23
3.04±0.94
2.97±0.73
1.93±1.35*
phalanges
0.00±0.00
0.00±0.00
, 百拇医药 0.00±0.00
0.00±0.00
* P<0.05 Compared with control group.
3 讨论
本实验给药方法采用与静脉有相似吸收途径的皮下注射，这是因为一般生殖毒性试验中雄性、雌性大鼠的给药期均很长，长期的尾静脉注射是不适宜的。
80mg/(kg.d)的剂量分别给于雄性和雌性大鼠均能出现毒性，表现为雄鼠、雌鼠(包括交配前和怀孕期)体重增长明显下降，孕鼠黄体数减少，但不影响雌雄鼠的交配率，妊娠率和生育指数，对孕末期的胎仔的毒性则表现为胸骨节第一中心及耻骨未骨化，剑突、前肢指和后肢趾骨化点减少。200mg/(kg.d)给于雄性、雌性大鼠对体重、交配率、妊娠率、孕鼠的黄体数、着床数、胎仔数以及对胎仔的体重、外形、内脏软组织和骨骼均无影响。40mg/(kg.d)组见一只怀孕大鼠的一只胎仔全身水肿，正常SD大鼠胎仔的水肿自然发生率每次实验的范围其窝数为0～5.6%，胎仔数为0～0.04%[4]，其他剂量组均未见胎仔全身水肿，故仍属正常范围。
, 百拇医药
根据本实验结果依替米星是不具有一般生殖毒性的药物。■
曹采：女，生于1941年,研究员.
曹采(上海医药工业研究院毒理室， 上海200437)
参考文献
1，Christian S M. Reproduction and teratology studies. Drug Inf J，1983；17：164
, http://www.100md.com
2，Ojeda J L, Barbos E, Bosque P G. Selective skeletal staining in whole chicken embryos: a rapid alcian blue technique. Stain Technol，1970；45：37
3，Staples R E, Detection of visceral alterations in mammalian fetuses. Teratology，1974；9(3)：37A
4，Charles River Embryo and Fetal Developmental Toxicity Control Data in the Charles Rive Cri: C D BR Rat. February 1，1988：4
, 百拇医药
单位：上海医药工业研究院毒理室， 上海200437
关键词：依替米星；大鼠；生殖；毒性
曹采 黄正南 颜丹平 史民华曹采
黄正南 颜丹平 史民华摘 要 依替米星100、200和400mg/(kg.d)，sc给于SD雄、雌性大鼠分别连续9周和2周后合笼，雄鼠给药至11周，雌鼠给药至妊娠第15天。实验结果表明，400mg/(kg.d)对雄鼠、雌鼠及胎仔均有毒性，表现为雄鼠从给药第4周起体重增长受到抑制(给药4、5、周P<0.05，P<0.01)，雌鼠交配前和交配后体重增长也受到抑制(交配前给药第11、14天，P<0.05，P<0.01，交配后怀孕第7、11～15天，P<0.05)，且孕鼠的黄体数减少(P<0.01)，胎仔骨骼检查见胸骨节第一中心及耻骨未骨化，剑突和指，趾骨化点减少。20mg/(kg.d)对雄、雌大鼠的体重、交配率、妊娠率，孕鼠的黄体数，着床数，活胎、死胎数及胎仔体重、外形、内脏组织，骨骼均无影响。因此依替米星是不具有一般生殖毒性的药物。
, 百拇医药
General reproductive toxicity study of etimicin
Cao Caiping Huang Zhengnan Yan Danping Shi Minhua
(Depart of Toxicology, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437)
ABSTRACT Etimicin was studied in rats for general reproductive toxicity. Male and female SD rats were naturally bed and randomly assigned to four dosage groups with 20 rats per group respectively. Etimicin was a dministered subcutaneouly to male rats at dosage of 0, 100, 200 and 400mg/(kg.d) for 9 weeks before and during the mating period, and to female rats at the same dose levels from day 14 before mating through day 17 after gestation using a dosage volume of 2 ml/kg.
, 百拇医药
Compared to the vehicle, the 400 mg/(kg.d) dosages of etimicin significantly decreased body weight of male rats (from week 4 of administered) and female rats (before mating and during the gestation) and decresed numbers of corpora lutea. The variation of fetal skeletal, such as not ossified of sternal centra (lst) and decreased ossification sites of xiphoid and digits, were detected in the animals with the same dosages.
The 200mg/(kg.d) of dosages of etimicin, no dose related changs were observed in body weight, mating and fertility ratios of parent animals, numbers of corpora lutea and implantations; body weight of fetuses,fetal external,visceral and skeletal anomalies.
, 百拇医药
Therefore, it can be concluded that etimicin is not a hazard to general reproductive toxicity.
KEY WORDS Etimicin； Rat； Reproductive； Toxicity▲
1 材料和方法
1.1 药品
依替米星为白色粉末，由江苏省微生物研究所提供(批号9201)，临用前用生理盐水溶解至所需浓度，pH为6。
1.2 动物
健康SD雄雌性大鼠，体重为160g左右，由上海必凯一西普尔实验动物公司供应。饲料由第二军医大学提供。自由饮水。室温23±2℃，相对湿度50%～65%，动物进入实验室后适应环境1周。
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1.3 实验分组
根据预试结果，决定低、中、高剂量分别为100、200和400mg/(kg.d)和生理盐水对照组。
1.4 实验方法[1]
将雄雌大鼠各随机分为三个给药组和一个对照组，每组含20只雄鼠或雌鼠，每天由颈背部皮下注射已配制好的药液，分别连续给药9周和2周，然后将雄鼠和雌鼠以1∶1合笼，共合笼5d，合笼期间连续给药，雄鼠给药至11周，雌鼠则继续给药至怀孕的第15天。给药期间雄鼠每周称体重，交配期间记录交配情况，给药结束后断颈处死，作大体检查，并称睾丸和附睾的重量。雌鼠交配前间隔(给药第1、4、7、11、14天)交配后每天称重，于产前一天(怀孕第20天)断颈处死，打开腹腔，暴露子宫，检查卵巢的黄体数，子宫内着床数，活、死胎数，吸收胎数，胎仔称重，进行性别和外观检查，每窝取1/2胎仔经双重染色[2]制成透明骨骼标本，进行骨骼检查，另1/2胎仔经Bouin[3]氏液固定，作内脏组织检查。雌雄鼠体重，黄体数，着床数，活胎数，胎仔体重等平均数均用F检验。交配率，受孕率，骨骼异变发生率用x2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 依替米星对雄鼠的影响
各剂量组在给药期间未见有死亡发生，未见有异常的症状出现，解剖时也未见有明显的异常。400mg/(kg.d)组从给药第4周起平均体重明显下降，给药第4、5周平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05，P<0.01)，见Fig.1。
Fig.1 Body weight of male rats administeredetimicin subcutaneouly
各剂量组雄鼠的交配率及交配后致雌鼠怀孕率与对照组相比均无显著差异(Tab.1)。
, http://www.100md.com
脏器重量检查，100mg/(kg.d)组睾丸和附睾平均重量及其占体重的百分率与对照组相比有显著差异(P<0.05)，但不呈剂量反应关系(Tab.1)。
2.2 依替米星对雌鼠交配前及交配中的影响
各剂量组在交配前，交配给药期间未见有死亡发生，未见有异常的症状出现，解剖时也未见有明显的脏器异常。
Tab.1 Mating and fertility of male rats administeredetimicin subcutaneouly
Doses [(mg/kg.d)]
0
100
, http://www.100md.com
200
400
Male rats
20
20
20
20
Days into
cohabitation
2.8±1.2
2.8±1.5
2.2±1.1
2.4±1.2
, http://www.100md.com
Male copula-
17(85.0)
17#(85.0)
19(95.5)
18(90.0)
ting
day 1
2(11.8)
5(31.2)
6(31.6)
5(27.8)
day 2～5
, 百拇医药
15(88.2)
11(68.8)
13(68.4)
13(72.2)
Pregnant
16
16
18
17
rats
Testes and
epidimides
, http://www.100md.com Weight (g)
4.82±0.55
4.45±0.56*
4.77±0.33
4.68±0.41
g (%)
1.18±0.12
1.18±0.16*
1.23±0.12
1.23±0.12
* P<0.05, Compared with control group;
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# One male rat without confirmed dates of mating.
400mg/(kg.d)组雌鼠交配前给药时，从给药第4天起平均体重明显下降，给药第11、14天平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05，P<0.01)(Fig.2)。
各剂量组交配的雌鼠以及生育指数与对照组相比无显著差异(P>0.05)(Tab.2)。
2.3 依替米星对妊娠母鼠的影响及剖腹产检查
雌鼠交配后怀孕期间400mg/(kg.d)组母鼠平均体重明显下降，怀孕的第7、11～15天平均体重与对照组相比有显著差异(P<0.05)(Fig.2)。
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三个不同剂量给予孕鼠其平均着床数，平均胎仔吸收数，平均死胎数，平均活胎数，雌、雄胎仔的平均体重及活雄胎仔占总活胎仔的百分率与对照组相比也无差异。但400mg/(kg.d)组平均黄体数显著低于对照组(P<0.01，Tab.3)。
2.4 依替米星对胎仔的影响
0、100、200和400mg/(kg.d)组各检查了16、15、18和17窝的200、198、218和197只胎仔的外形仅见400mg/(kg.d)组一只怀孕大鼠的一只胎仔全身水肿，其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。0、100、200和400mg/(kg.d)组各检查了16、15、18和17窝的97、95、104和92只胎仔内脏软组织，仅见400mg/(kg.d)有3只母鼠的3只胎仔第三脑室扩大，其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。胎仔的骨骼检查(Tab.4)400mg/(kg.d)组胸骨节第一中心及耻骨未骨化胎仔数的发生率与对照组相比有显著差异(P<0.05)，但窝数的发生率与对照组相比无差异(P>0.05)。其它见舌骨未骨化；胸椎椎体中心未骨化，对裂；胸骨柄未骨化；坐骨未骨化，但其窝数和胎仔的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)。剑突，前肢的指及后肢的趾骨化点数与对照组相比有差异(P<0.05)。100和200mg/(kg.d)剂量组有短肋，胸骨节第一中心未骨化，但其窝数和胎仔数的发生率与对照组相比均无差异(P>0.05)，各剂量组均无明显软骨畸形。
, 百拇医药
Tab.2 Mating and fertility of female rats administeredetimicin subcutaneouly
Doses [(mg/kg.d)]
0
100
200
400
Female rats
20
20
20
, http://www.100md.com
20
Female copula-
17(85.0)
17(85.0)
19(95.0)
18(90.0)
ting
Pregnant rats
16
16
18
17
, http://www.100md.com
Fertility index
94.1
94.1
94.7
94.4
Fig.2 Body weight of female rats administeredetimicin subcutaneouly
Tab.3 Reproduction parameters for female adminis-tered etimicin subcutaneouly
, 百拇医药
Doses [mg/(kg.d)]
0
100
200
400
Pregnant
16
15
18
17
Corpora lutea
14.7±1.6
, http://www.100md.com
14.1±1.8
13.6±1.8
12.9±1.6*
Implantations
13.3±2.9
13.4±1.4
12.8±1.4
12.5±2.5
Resorptions
0.8±0.8
0.2±0.4
, 百拇医药 0.7±0.9
0.9±1.3
Dead fetuses
0
0
0
0
Live fetuses
200
198
218
197
12.5±2.9
, http://www.100md.com
13.1±1.4
12.1±1.2
11.6±1.9
Body weight (g)
male
4.20±0.18
4.01±0.28
4.17±0.23
4.00±0.44
female
3.92±0.25
3.86±0.27
, 百拇医药
3.97±0.15
3.78±0.44
% live male
fetuses/litter
39.3±13.9
48.0±14.6
42.4±14.9
53.4±12.2
* P<0.01, Compared with control group. Tab.4 Skeletal examination of fetuses
Doses [mg/(kg.d)]
, 百拇医药
0
100
200
400
Litters examined
16
15
18
17
Fetuses examined
103
103
114
, 百拇医药
105
Malformations
Fetuses(%) and litters(%) affected
Hyold
not ossified
F
0
0
0
1(1.0)
L
0
, http://www.100md.com
0
0
1(5.9)
Thoracic Centra
not ossified
F
0
0
0
1(1.0)
L
0
0
, 百拇医药
0
1(5.9)
bifid
F
2(1.9)
0
0
2(1.9)
L
2(12.5)
0
0
2(11.8)
, 百拇医药
Ribs
shortened
F
0
1(1.0)
1(0.9)
0
L
0
1(6.7)
1(5.6)
0
Sternebrae
, 百拇医药
Manubrium
not ossified
F
0
0
0
2(1.9)
L
0
0
0
2(11.8)
Sternal centra
, 百拇医药
(lst) not ossified
F
1(1.0)
3(2.9)
3(2.6)
5(4.8)*
L
1(6.2)
2(13.3)
3(16.7)
4(23.5)
Pelvis
, 百拇医药
pubis
not ossified
F
0
0
0
5(4.8)*
L
0
0
0
4(23.5)
ischium
, 百拇医药
not ossified
F
0
0
0
3(2.8)
L
0
0
0
2(11.8)
Ossification sites
Sternebrae
, http://www.100md.com
manubrium
1.00±0.00
1.00±0.00
1.00±0.00
0.98±0.06
sternal centra
3.86±0.16
3.61±0.31
3.72±0.30
3.53±0.71
xiphoid
0.89±0.15
, http://www.100md.com
0.86±0.16
0.83±0.27
0.70±0.29*
Front limb
metacarpals
3.65±0.31
3.52±0.41
3.47±0.32
3.42±0.46
digits
2.96±0.37
, 百拇医药
2.96±0.62
2.91±0.39
2.32±0.94*
phalanges
0.20±0.45
0.06±0.22
0.04±0.16
0.11±0.27
Rear limb
metatarsals
4.00±0.00
, 百拇医药
3.99±0.03
4.00±0.00
3.92±0.30
digits
2.95±1.23
3.04±0.94
2.97±0.73
1.93±1.35*
phalanges
0.00±0.00
0.00±0.00
, 百拇医药 0.00±0.00
0.00±0.00
* P<0.05 Compared with control group.
3 讨论
本实验给药方法采用与静脉有相似吸收途径的皮下注射，这是因为一般生殖毒性试验中雄性、雌性大鼠的给药期均很长，长期的尾静脉注射是不适宜的。
80mg/(kg.d)的剂量分别给于雄性和雌性大鼠均能出现毒性，表现为雄鼠、雌鼠(包括交配前和怀孕期)体重增长明显下降，孕鼠黄体数减少，但不影响雌雄鼠的交配率，妊娠率和生育指数，对孕末期的胎仔的毒性则表现为胸骨节第一中心及耻骨未骨化，剑突、前肢指和后肢趾骨化点减少。200mg/(kg.d)给于雄性、雌性大鼠对体重、交配率、妊娠率、孕鼠的黄体数、着床数、胎仔数以及对胎仔的体重、外形、内脏软组织和骨骼均无影响。40mg/(kg.d)组见一只怀孕大鼠的一只胎仔全身水肿，正常SD大鼠胎仔的水肿自然发生率每次实验的范围其窝数为0～5.6%，胎仔数为0～0.04%[4]，其他剂量组均未见胎仔全身水肿，故仍属正常范围。
, 百拇医药
根据本实验结果依替米星是不具有一般生殖毒性的药物。■
曹采
：女，生于1941年,研究员.曹采
(上海医药工业研究院毒理室， 上海200437)参考文献
1，Christian S M. Reproduction and teratology studies. Drug Inf J，1983；17：164
, http://www.100md.com
2，Ojeda J L, Barbos E, Bosque P G. Selective skeletal staining in whole chicken embryos: a rapid alcian blue technique. Stain Technol，1970；45：37
3，Staples R E, Detection of visceral alterations in mammalian fetuses. Teratology，1974；9(3)：37A
4，Charles River Embryo and Fetal Developmental Toxicity Control Data in the Charles Rive Cri: C D BR Rat. February 1，1988：4
, 百拇医药