非常规分割放射治疗的理论基础与临床实践
作者：陈明 崔念基 蒋国梁
单位：陈明 崔念基 中山医科大学肿瘤防治中心放疗科(广州，510060)；蒋国梁 上海医科大学肿瘤医院放疗科
关键词：放射疗法；非常规分割
癌症99zk58
中图号：R730.55文献标码：A
文章编号：1000-467X(1999)s0-0122-04
1非常规分割放疗的历史
常规分割放疗是指每天照射1次，每次1.8～2.0Gy，每周5天，总剂量60～70Gy,总疗程6～7周的放疗方法。这一方法来自于长期的临床经验，已沿用了近半个世纪，用以治疗上皮源性癌，临床已证实其有效。然而常规分割放疗的疗效并不满意，即局控率不高，放射后遗症明显。70年代以来，放射生物学在放疗的时间-剂量-分割等方面的研究取得了实质性进展，在此基础上L?出了非常规分割的放疗方法。自80年代以来用于临床实践。临床试验已证实其对部分肿瘤的放疗疗效优于常规分割放疗。
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广义的非常规分割包括对常规分割方式中时间-剂量-分割因子的任何修正，本文中的非常规分割放疗特指每日照射1次以上的分割方式。主要有以下两种类型：超分割放疗(Hyperfractionated RadiationTherapy,HRT)：与常规分割相比，每次剂量降低，分割次数增加，总剂量增加，总疗程基本不变；加速超分割放疗(Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy,HART)：每次剂量降低，分割次数增加，总疗程时间缩短，总剂量作相应调整。
2放射生物学基础
分割放射的生物学基础包括亚致死性损伤修复(Repire)、再增殖(Repopulation)、细胞周期分布(Redistribution)和再氧合(Reoxygenation)，即“4R”原理。与非常规分割放疗有关的时间-剂量因子包括分割剂量、总剂量、总疗程时间和分次间隔时间。几十年的临床实践使我们对常规分割放疗的肿瘤放射效应和正常组织的急性反应及后期损伤有了比较清楚的认识，但这些经验可能不适用于非常规分割放疗。这反映在由于分割方式的变化导致的肿瘤组织、早期反应组织和后期反应组织放射效应的变化：急性反应与累积剂量(周剂量)关系密切，后期损伤则对分割剂量的大小更为敏感，而肿瘤组织的放射反应规律与早期反应组织类似。
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2.1分割剂量与放射损伤
根据放射损伤发生的规律，正常组织可分为早期和反期后应组织，肿瘤组织的放射后应规律类似于早期反应组织。分割剂量的大小对正常组织和肿瘤的放射损伤有很大影响。它们之间的关系可用线性-平方模式(L-Q模式)来描述，其中的α/β参数反映了组织修复放射损伤的能力。α/β值较小的组织修复亚致死性损伤(Sub-LethalDamage,SLD)的能力较强，反之则修复能力较弱。在分割剂量变化时，不同α/β值的组织达到某一特定生物效应所需的等效总剂量的变化也不同。较低的α/β值意味着较大的等效剂量的变化，反之亦然。由于后期反应组织的α/β值较低，早期反应组织α/β值较高，因此当分割剂量变小时，后期后应组织耐受量增加的幅度高于早期反应组织。图1〔1〕列出了不同组织分割剂量大小与等效总剂量之间关系的动物实验结果。从图中可见后期反应组织曲线的斜率大于早期反应组织，随着分割剂量变小，后期反应组织等效总剂量升高的幅度大于早期反应组织。换言之，使用较小的分割剂量有利于保护后期后应组织，或者提高其放射耐受剂量。如肺α/β值为3.3±1.5Gy，主要是一个后期反应组织。当照射59.4Gy，每次1.8Gy，共75例，急性放射性肺炎发生率17%，后期放射性肺纤维化为0%。而当照射60Gy，每次2.0Gy，共77例，分割剂量仅提高了0.2Gy，上述两项损伤分别升至34%和9%〔2〕。Lee等〔3〕报道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，每周2次，总剂量50.4Gy，10年颞叶坏死发生率18%；另一组320例鼻咽癌每次照射2.5Gy，每周4次，总剂量60.0Gy，10年颞叶坏死发生率仅5%。这些临床资料与实验结果有很好的一致性。在肿瘤放疗中，后期反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一，因此，降低分割剂量能提高后期后应组织的耐受量(或减少放射损伤)，而对早期反应组织和肿瘤的杀灭效应没有明显影响。
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图1 实验动物各正常组织总剂量与分割剂量的关系
2.2照射间隔时间与亚致死性损伤修复
使用较小的分割剂量有利于保护后期反应组织的前提是在照射间隔期间SLD得以完全修复。修复损伤需要时间，如果照射间隔时间过短，SLD修复不完善，损伤将会累积。组织修复动力学研究表明SLD的修复与照射后时间呈指数性关系，常用半修复时间(T1/2，50%细胞损伤修复所需时间)来表示。不同组织修复SLD的速度是不一样的。皮肤、肾脏和脊髓的T1/2较长(1至数小时)〔4，5，6〕，小肠粘膜较短(约30分钟)，肺和结肠介于两者之间〔7〕。早期反应组织和后期反应组织在修复动力学方面没有本质的区别，重要的是一些希望通过超分割方式得到保护的后期反应组织的T1/2较长，两次照射的间隔时间必须足够，这一点在脊髓受到非常规分割照射时尤为重要。大鼠实验结果表明脊髓损伤修复与照射后时间呈双指数性关系，其中慢修复部分的T1/2为3.8小时〔8〕。这意味着每日多次照射的分割方式会导致脊髓损伤某种程度的修复不完全。Cox等观察到，肺癌超分割放疗中，两次照射的间隔时间<4.5小时的病人发生后期放射损伤的比例明显高于间隔时间≥4.5小时的病人。总之，在超分割放疗中，两次照射的间隔时间应根据T1/2尽可能延长，脊髓以外的正常组织SLD的修复至少需6小时，脊髓则需更长时间。
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分割剂量的大小与修复动力学的关系还不清楚，但有资料表明，分割剂量增大，修复能力减弱。
2.3总疗程时间与肿瘤细胞加速再增殖
长期以来，人们一直认为在“4R”中，再增殖对分割放疗效应的影响没有其它3个因素重要。这一方面是因为人类肿瘤的体积倍增时间相当长，从27～166天〔9〕，所以误认为在4-7周的分割放疗中，至多1次的肿瘤倍增不足以明显影响放疗的结果；另一方面是因为在放疗过程中大多数肿瘤有一定程度退缩的情况下，残余肿瘤细胞的增殖处于隐蔽状态，不易引起重视。放疗过程中存在在肿瘤细胞加速再增殖主要有以下三方面的依据：(1)肿瘤放疗后复发的时间；(2)分段放疗与连续放疗的疗效；(3)肿瘤控制剂量与总疗程时间的关系。
临床上见到90%的肿瘤复发是在放疗后2年以内。ElBadawi〔10〕报道一组梨状窝鳞癌的中位复发时间为6个月。而一个肿瘤细胞要长到临床可察觉的肿瘤(1cm3或109个细胞)，需30次倍增，平均倍增时间仅约6天。而如果以头颈部鳞癌倍增时间60天计算则约需5年的时间。因此，只有肿瘤细胞加速增殖才能解释这一现象。曾一度流行的分段放疗虽然急性反应较轻，但细致的分析表明疗程的延长降低了肿瘤局控率。Overgaard等〔11〕的分析显示喉癌分段放疗的疗效低于连续放疗，疗程每延长1天需追加0.5～0.6Gy的剂量，以抵销这1天中肿瘤的增殖。Withers〔12〕对50%肿瘤控制剂量(TCD50)与肿瘤局控率的关系作了深入的分析后提出在放疗开始一段时间后，残存的肿瘤细胞开始加速增殖，疗程延长1天约需追加0.6Gy的剂量来杀灭加速增殖出来的肿瘤细胞。
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以上三方面的资料表明肿瘤放疗中存在明显的时间-效应关系，肿瘤细胞加速再增殖可能是其主要原因。为了克服放疗中这种加速再增殖，必须尽可能缩短放疗疗程，以减少肿瘤细胞加速再增殖的机会，然而疗程的缩短以不明显增加正常组织的放射损伤为标准。
目前尚无有效的实验方法直接测定放疗过程中肿瘤细胞的增殖状态，也没有一个有效的细胞动力学指标能够单独地准确预测肿瘤细胞在放疗过程中的增殖状态。现已能用流式细胞技术测定人类肿瘤的潜在倍增时间(Tpot)〔13〕，但其预测肿瘤细胞增殖状态的作用尚有争议〔14〕。
2.4放射等效应数学模型
由于分割方式的改变，相同的总剂量可产生不同的放射效应。Ellis根据结缔组织耐受量，结合皮肤红斑、鳞癌的等效应曲线于1971年提出了放射等效应数学模型—NSD公式：D=NSD·N0.24·T0.11(N=分割次数，T=总疗程时间)。但此后的研究表明该公式中固定不变的N和T的指数并不适用于所有组织。如后期反应组织N的指数较大而T的指数较小。80年代Thames和Bentze提出了L-Q模式，该放射等效应模式能较好地估计不同分割放射方法的临床放射效应，适用于肿瘤、早期反应组织和后期反应组织。其基本公式是：D1/D2=(α/β+d2)/(α/β+d1)〔15〕，引申公式：BED=D[1+d/(α/β)](BED：生物效应剂量，D：总剂量，d:分割剂量，α：杀灭，β：杀灭)但L-Q方程是建立在每次照射间SLD修复完全和疗程中没有细胞增殖的假设基础上，这显然不符合本文所讨论的每日次多次照射的非常规分割放疗的实际情况。因此，必须对基本公式进行修正，加入不完全修复因子(Hm)和时间因子(T/Tpot)。生物效应公式为：BED=D[1+d/(α/β)+Hm·d/(α/β)]-[(0.693/α]·(T-Tk/Tpot]〔16〕。大量的动物实验表明在1-10Gy分割剂量范围内，L-Q方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系，已有的人类组织α/β值与动物实验资料也比较一致。但是这些资料的可信区间都比较宽，在设计不同分割放疗方案时还不是十分可靠。因此应用于临床时必须非常谨慎，任何非常规分割方案都必须通过严格的临床试验来确定其有效性和安全性。
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3超分割放疗
超分割放疗的基本原理是使用较小的分割剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射。根据这一原理，只有肿瘤α/β值大于限制剂量的后期反应组织的α/β值时，该肿瘤才适合超分割放疗。多数人类肿瘤的α/β值较大，但也有例外，如恶性黑色素瘤〔17〕和滑膜肉瘤〔18〕。超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性。由于早期反应组织和肿瘤一样具有较高的α/β值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反应不可避免地有所加重。
以下引用的文献均为90年代发表的超分割放疗临床试验报告，国外报告的病例数均大于100例，国内此类研究较少，病例数不受此限制。临床Ⅰ/Ⅱ期试验显示超分割放疗提高了头颈部鳞癌〔19，20〕、非小细胞肺癌〔21，22〕的疗效，脑胶质瘤的疗效未见提高〔23，24〕。Horiot等〔25〕报道了一组大宗病例的临床Ⅲ期试验结果。356例口咽癌(T2-3NO-1)随机分组接受超分割或常规放疗，T3病变5年局控率分别为59%和40%(P=0.02)，T2病变的疗效未有提高；超分割放疗急性反应较重，后期损伤与常规放疗相似。傅深等〔26〕的临床Ⅲ期试验显示54例Ⅲ期非小细胞肺癌超分割放疗的2年局控率和生存率分别为27.8%和31.1%，51例常规放疗分别为12.5%和6%；超分割放疗急性射性食管炎发生率较高，后期损伤两组无差异。另有两个临床Ⅲ期试验显示超分割放疗鼻咽癌的疗效优于常规和分段放疗，急性反应较重，而后期损伤未见加重〔27，28〕。但马菊颖等〔29〕报道超分割放疗鼻咽癌的长期疗效与常规放疗相仿，未有明显提高。
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4加速超分割放疗
加速超分割放疗的基本原理是缩短总疗程时间以克服疗程中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤关系不大，急性反应由于周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。目前正在研究和应用的五种加速超分割放疗方式采用了不同手段来保证急性反应不致过重。这五种方式是：
(1)连续加速超分割放疗(Continuous Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,CHART)：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应。
(2)同期小野加量加速超分割放疗(Concomitant Boost Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,CBHART):在大野(包括原发灶和淋巴引流区)照射的某一时期加用小野(仅包括临床肿瘤灶)。疗程缩短限于临床肿瘤的照射，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应。
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(3)分段加速超分割放疗(Split-Course Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,SCHART)：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应。
(4)后程加速超分割放疗(Late-CourseHyperfractionationAcceleratedRadiationTherapy,LCHAPT)：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在后半疗程〔14〕。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速超分割照射，同时前半段常规放疗可刺激早期反应组织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。
(5)逐步递量加速超分割放疗(Escalating Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,EHART)：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。符合疗程中肿瘤细胞加速再增殖逐步加重的趋势，同时有利于早期反应组织耐受较高剂量的照射。
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以下引用文献的选择标准与超分割放疗相同。临床Ⅰ/Ⅱ期试验显示加速超分割放疗提高了头颈部鳞癌〔30〕、非小细胞肺癌〔31〕的疗效。Saunders等〔32〕报道了迄今病例数最大的一组加速超分割放疗临床Ⅲ期试验的结果。563例非小细胞肺癌随机接受CHART或常规放疗，2年局控率分别为23%和15%，2年生存率分别为30%和20%(P=0.006)；然而918例头颈部鳞癌CHART和常规放疗的局控率无显著性差异，亚组分析显示CHART仅提高了T3-4病变的局控率，但差异无统计学意义。该研究的结论是CHART提高了非小细胞肺癌放疗的疗效，但头颈部鳞癌的疗效未见明显提高；CHART的急性放射反应明显重于常规放疗，后期损伤与常规放疗相似。Horiot等〔25〕报道了另一组大宗病例的临床Ⅲ期试验结果。511例头颈部局部晚期鳞癌随机接受SCHART或常规放疗，两组3年局控率分别为65%和50%，但加速组急性反应和后期损伤严重，2例发生放射性脊髓炎，9例死于并发症，未能提高治疗增益比。国内食管癌LCHART的疗效均显著高于常规放疗〔33～35〕，鼻咽癌CBHART的疗效也优于常规放疗〔36〕。但病例数均较少，最终结论有待严格的大样本前瞻性随机试验的结果。
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5结论
5.1临床Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示超分割和加速超分割放疗提高了头颈部鳞癌、非小细胞肺癌的疗效。国外临床Ⅲ期试验结果表明非常规分割放疗提高了非小细胞肺癌的疗效，但未能明显改善头颈部鳞癌的疗效。国内食管癌LCHART及鼻咽癌CBHART的疗效有待大样本前瞻性随机试验加以证实。
5.2超分割和加速超分割放疗的急性放射反应明显重于常规放疗，每日剂量不应大于4.8Gy。对于强烈的短疗程方案，急性反应是主要的剂量限制因素。
5.3后期反应组织放射损伤与分割剂量大小密切相关，两次照射至少应间隔6个小时。
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收稿日期：1999-03-01；修回日期：1999-04-06, 百拇医药
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根据放射损伤发生的规律，正常组织可分为早期和反期后应组织，肿瘤组织的放射后应规律类似于早期反应组织。分割剂量的大小对正常组织和肿瘤的放射损伤有很大影响。它们之间的关系可用线性-平方模式(L-Q模式)来描述，其中的α/β参数反映了组织修复放射损伤的能力。α/β值较小的组织修复亚致死性损伤(Sub-LethalDamage,SLD)的能力较强，反之则修复能力较弱。在分割剂量变化时，不同α/β值的组织达到某一特定生物效应所需的等效总剂量的变化也不同。较低的α/β值意味着较大的等效剂量的变化，反之亦然。由于后期反应组织的α/β值较低，早期反应组织α/β值较高，因此当分割剂量变小时，后期后应组织耐受量增加的幅度高于早期反应组织。图1〔1〕列出了不同组织分割剂量大小与等效总剂量之间关系的动物实验结果。从图中可见后期反应组织曲线的斜率大于早期反应组织，随着分割剂量变小，后期反应组织等效总剂量升高的幅度大于早期反应组织。换言之，使用较小的分割剂量有利于保护后期后应组织，或者提高其放射耐受剂量。如肺α/β值为3.3±1.5Gy，主要是一个后期反应组织。当照射59.4Gy，每次1.8Gy，共75例，急性放射性肺炎发生率17%，后期放射性肺纤维化为0%。而当照射60Gy，每次2.0Gy，共77例，分割剂量仅提高了0.2Gy，上述两项损伤分别升至34%和9%〔2〕。Lee等〔3〕报道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，每周2次，总剂量50.4Gy，10年颞叶坏死发生率18%；另一组320例鼻咽癌每次照射2.5Gy，每周4次，总剂量60.0Gy，10年颞叶坏死发生率仅5%。这些临床资料与实验结果有很好的一致性。在肿瘤放疗中，后期反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一，因此，降低分割剂量能提高后期后应组织的耐受量(或减少放射损伤)，而对早期反应组织和肿瘤的杀灭效应没有明显影响。
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图1 实验动物各正常组织总剂量与分割剂量的关系
2.2照射间隔时间与亚致死性损伤修复
使用较小的分割剂量有利于保护后期反应组织的前提是在照射间隔期间SLD得以完全修复。修复损伤需要时间，如果照射间隔时间过短，SLD修复不完善，损伤将会累积。组织修复动力学研究表明SLD的修复与照射后时间呈指数性关系，常用半修复时间(T1/2，50%细胞损伤修复所需时间)来表示。不同组织修复SLD的速度是不一样的。皮肤、肾脏和脊髓的T1/2较长(1至数小时)〔4，5，6〕，小肠粘膜较短(约30分钟)，肺和结肠介于两者之间〔7〕。早期反应组织和后期反应组织在修复动力学方面没有本质的区别，重要的是一些希望通过超分割方式得到保护的后期反应组织的T1/2较长，两次照射的间隔时间必须足够，这一点在脊髓受到非常规分割照射时尤为重要。大鼠实验结果表明脊髓损伤修复与照射后时间呈双指数性关系，其中慢修复部分的T1/2为3.8小时〔8〕。这意味着每日多次照射的分割方式会导致脊髓损伤某种程度的修复不完全。Cox等观察到，肺癌超分割放疗中，两次照射的间隔时间<4.5小时的病人发生后期放射损伤的比例明显高于间隔时间≥4.5小时的病人。总之，在超分割放疗中，两次照射的间隔时间应根据T1/2尽可能延长，脊髓以外的正常组织SLD的修复至少需6小时，脊髓则需更长时间。
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分割剂量的大小与修复动力学的关系还不清楚，但有资料表明，分割剂量增大，修复能力减弱。
2.3总疗程时间与肿瘤细胞加速再增殖
长期以来，人们一直认为在“4R”中，再增殖对分割放疗效应的影响没有其它3个因素重要。这一方面是因为人类肿瘤的体积倍增时间相当长，从27～166天〔9〕，所以误认为在4-7周的分割放疗中，至多1次的肿瘤倍增不足以明显影响放疗的结果；另一方面是因为在放疗过程中大多数肿瘤有一定程度退缩的情况下，残余肿瘤细胞的增殖处于隐蔽状态，不易引起重视。放疗过程中存在在肿瘤细胞加速再增殖主要有以下三方面的依据：(1)肿瘤放疗后复发的时间；(2)分段放疗与连续放疗的疗效；(3)肿瘤控制剂量与总疗程时间的关系。
临床上见到90%的肿瘤复发是在放疗后2年以内。ElBadawi〔10〕报道一组梨状窝鳞癌的中位复发时间为6个月。而一个肿瘤细胞要长到临床可察觉的肿瘤(1cm3或109个细胞)，需30次倍增，平均倍增时间仅约6天。而如果以头颈部鳞癌倍增时间60天计算则约需5年的时间。因此，只有肿瘤细胞加速增殖才能解释这一现象。曾一度流行的分段放疗虽然急性反应较轻，但细致的分析表明疗程的延长降低了肿瘤局控率。Overgaard等〔11〕的分析显示喉癌分段放疗的疗效低于连续放疗，疗程每延长1天需追加0.5～0.6Gy的剂量，以抵销这1天中肿瘤的增殖。Withers〔12〕对50%肿瘤控制剂量(TCD50)与肿瘤局控率的关系作了深入的分析后提出在放疗开始一段时间后，残存的肿瘤细胞开始加速增殖，疗程延长1天约需追加0.6Gy的剂量来杀灭加速增殖出来的肿瘤细胞。
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以上三方面的资料表明肿瘤放疗中存在明显的时间-效应关系，肿瘤细胞加速再增殖可能是其主要原因。为了克服放疗中这种加速再增殖，必须尽可能缩短放疗疗程，以减少肿瘤细胞加速再增殖的机会，然而疗程的缩短以不明显增加正常组织的放射损伤为标准。
目前尚无有效的实验方法直接测定放疗过程中肿瘤细胞的增殖状态，也没有一个有效的细胞动力学指标能够单独地准确预测肿瘤细胞在放疗过程中的增殖状态。现已能用流式细胞技术测定人类肿瘤的潜在倍增时间(Tpot)〔13〕，但其预测肿瘤细胞增殖状态的作用尚有争议〔14〕。
2.4放射等效应数学模型
由于分割方式的改变，相同的总剂量可产生不同的放射效应。Ellis根据结缔组织耐受量，结合皮肤红斑、鳞癌的等效应曲线于1971年提出了放射等效应数学模型—NSD公式：D=NSD·N0.24·T0.11(N=分割次数，T=总疗程时间)。但此后的研究表明该公式中固定不变的N和T的指数并不适用于所有组织。如后期反应组织N的指数较大而T的指数较小。80年代Thames和Bentze提出了L-Q模式，该放射等效应模式能较好地估计不同分割放射方法的临床放射效应，适用于肿瘤、早期反应组织和后期反应组织。其基本公式是：D1/D2=(α/β+d2)/(α/β+d1)〔15〕，引申公式：BED=D[1+d/(α/β)](BED：生物效应剂量，D：总剂量，d:分割剂量，α：杀灭，β：杀灭)但L-Q方程是建立在每次照射间SLD修复完全和疗程中没有细胞增殖的假设基础上，这显然不符合本文所讨论的每日次多次照射的非常规分割放疗的实际情况。因此，必须对基本公式进行修正，加入不完全修复因子(Hm)和时间因子(T/Tpot)。生物效应公式为：BED=D[1+d/(α/β)+Hm·d/(α/β)]-[(0.693/α]·(T-Tk/Tpot]〔16〕。大量的动物实验表明在1-10Gy分割剂量范围内，L-Q方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系，已有的人类组织α/β值与动物实验资料也比较一致。但是这些资料的可信区间都比较宽，在设计不同分割放疗方案时还不是十分可靠。因此应用于临床时必须非常谨慎，任何非常规分割方案都必须通过严格的临床试验来确定其有效性和安全性。
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3超分割放疗
超分割放疗的基本原理是使用较小的分割剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射。根据这一原理，只有肿瘤α/β值大于限制剂量的后期反应组织的α/β值时，该肿瘤才适合超分割放疗。多数人类肿瘤的α/β值较大，但也有例外，如恶性黑色素瘤〔17〕和滑膜肉瘤〔18〕。超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性。由于早期反应组织和肿瘤一样具有较高的α/β值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反应不可避免地有所加重。
以下引用的文献均为90年代发表的超分割放疗临床试验报告，国外报告的病例数均大于100例，国内此类研究较少，病例数不受此限制。临床Ⅰ/Ⅱ期试验显示超分割放疗提高了头颈部鳞癌〔19，20〕、非小细胞肺癌〔21，22〕的疗效，脑胶质瘤的疗效未见提高〔23，24〕。Horiot等〔25〕报道了一组大宗病例的临床Ⅲ期试验结果。356例口咽癌(T2-3NO-1)随机分组接受超分割或常规放疗，T3病变5年局控率分别为59%和40%(P=0.02)，T2病变的疗效未有提高；超分割放疗急性反应较重，后期损伤与常规放疗相似。傅深等〔26〕的临床Ⅲ期试验显示54例Ⅲ期非小细胞肺癌超分割放疗的2年局控率和生存率分别为27.8%和31.1%，51例常规放疗分别为12.5%和6%；超分割放疗急性射性食管炎发生率较高，后期损伤两组无差异。另有两个临床Ⅲ期试验显示超分割放疗鼻咽癌的疗效优于常规和分段放疗，急性反应较重，而后期损伤未见加重〔27，28〕。但马菊颖等〔29〕报道超分割放疗鼻咽癌的长期疗效与常规放疗相仿，未有明显提高。
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4加速超分割放疗
加速超分割放疗的基本原理是缩短总疗程时间以克服疗程中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤关系不大，急性反应由于周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。目前正在研究和应用的五种加速超分割放疗方式采用了不同手段来保证急性反应不致过重。这五种方式是：
(1)连续加速超分割放疗(Continuous Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,CHART)：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应。
(2)同期小野加量加速超分割放疗(Concomitant Boost Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,CBHART):在大野(包括原发灶和淋巴引流区)照射的某一时期加用小野(仅包括临床肿瘤灶)。疗程缩短限于临床肿瘤的照射，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应。
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(3)分段加速超分割放疗(Split-Course Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,SCHART)：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应。
(4)后程加速超分割放疗(Late-CourseHyperfractionationAcceleratedRadiationTherapy,LCHAPT)：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在后半疗程〔14〕。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速超分割照射，同时前半段常规放疗可刺激早期反应组织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。
(5)逐步递量加速超分割放疗(Escalating Hyperfractionation Accelerated Radiation Therapy,EHART)：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。符合疗程中肿瘤细胞加速再增殖逐步加重的趋势，同时有利于早期反应组织耐受较高剂量的照射。
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以下引用文献的选择标准与超分割放疗相同。临床Ⅰ/Ⅱ期试验显示加速超分割放疗提高了头颈部鳞癌〔30〕、非小细胞肺癌〔31〕的疗效。Saunders等〔32〕报道了迄今病例数最大的一组加速超分割放疗临床Ⅲ期试验的结果。563例非小细胞肺癌随机接受CHART或常规放疗，2年局控率分别为23%和15%，2年生存率分别为30%和20%(P=0.006)；然而918例头颈部鳞癌CHART和常规放疗的局控率无显著性差异，亚组分析显示CHART仅提高了T3-4病变的局控率，但差异无统计学意义。该研究的结论是CHART提高了非小细胞肺癌放疗的疗效，但头颈部鳞癌的疗效未见明显提高；CHART的急性放射反应明显重于常规放疗，后期损伤与常规放疗相似。Horiot等〔25〕报道了另一组大宗病例的临床Ⅲ期试验结果。511例头颈部局部晚期鳞癌随机接受SCHART或常规放疗，两组3年局控率分别为65%和50%，但加速组急性反应和后期损伤严重，2例发生放射性脊髓炎，9例死于并发症，未能提高治疗增益比。国内食管癌LCHART的疗效均显著高于常规放疗〔33～35〕，鼻咽癌CBHART的疗效也优于常规放疗〔36〕。但病例数均较少，最终结论有待严格的大样本前瞻性随机试验的结果。
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5结论
5.1临床Ⅰ/Ⅱ期试验结果显示超分割和加速超分割放疗提高了头颈部鳞癌、非小细胞肺癌的疗效。国外临床Ⅲ期试验结果表明非常规分割放疗提高了非小细胞肺癌的疗效，但未能明显改善头颈部鳞癌的疗效。国内食管癌LCHART及鼻咽癌CBHART的疗效有待大样本前瞻性随机试验加以证实。
5.2超分割和加速超分割放疗的急性放射反应明显重于常规放疗，每日剂量不应大于4.8Gy。对于强烈的短疗程方案，急性反应是主要的剂量限制因素。
5.3后期反应组织放射损伤与分割剂量大小密切相关，两次照射至少应间隔6个小时。
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收稿日期：1999-03-01；修回日期：1999-04-06, 百拇医药