以大剂量阿糖胞苷为主的联合化疗在儿童急性白血病中的应用
作者：于亚平 过国英 傅元风 樊忠明 伏洁 刘光陵
单位：南京军区南京总医院儿科，江苏南京 210002
关键词：白血病；儿童；阿糖胞苷；化学治疗；粒细胞集落刺激因子(惠尔血)
医学研究生学报00zk03摘要： 目的: 探讨大剂量阿糖胞苷(HDAC)治疗儿童急性白血病的效果和不良反应。 方法: 应用HDAC治疗3例急性髓细胞白血病(每次2.0 g/m2,每12 h 1次,共6次为一个疗程)和4例高危型急性淋巴细胞白血病(每次1.0 g/m2,每12 h 1次,共8次为一个疗程)共16个疗程,九个疗程在HDAC结束后使用惠尔血(2～3 μg/kg)皮下注射,连续10～14天。 结果: 6例按计划完成HDAC治疗，并继续用常规方案治疗者,在20～42个月的随访期内无病生存,1例ALL-L3型在一个疗程HDAC后出现中枢神经系统白血病复发,骨髓仍缓解,7个月后放弃治疗.骨髓严重抑制和感染是最主要的不良反应,加用惠尔血可使粒细胞缺乏的持续时间缩短,感染发生率降低。 结论: 以HDAC为主的联合化疗方案可安全地用于儿童急性白血病的强化治疗,对降低复发、提高无病生存率有积极意义。
, 百拇医药
中图分类号： R557 文献标识码： A
文章编号： 1008-8199(2000)增刊-0006-03
Evaluation of high-dose cytosine arabinoside as an intensified therapy in children with acute leukemia
YU Ya-ping, GUO Guo-ying, FU Yuan-feng,FAN Zhong-min,FU Jie,LIU Guang-ling
(Department of Pediatrics, Jinling Hospital ,Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Objectives: To investigate the efficacy of high-dose cytosine arabinoside(HDAC) in the treatment of children with acute leukemia and its side effects. Methods: Three children with acute myeloid leukemia(AML) and 4 with high risk acute lymphoblastic leukemia(ALL) received 16 courses of HDAC(2.0 g/m2 every 12 hours for 6 doses for AML and 1.0 g/m2 every 12 hours for 8 doses for ALL) plus Daunorubicin(50 mg/m2) or Idarubicin(10 mg/m2) for postremission intensified treatment. In 9 courses , granulocyte-colony stimulating factor(Filgrastim,2～3 μg/kg daily for 10～14 doses) was administered intramuscularly after the end of HDAC. Results: One case developed central nervous system leukemia after 1 course of HDAC. Other 6 cases have got continuous complete remission for 20～42 months after HDAC courses were accomplished. Severe and prolonged myelosuppression was frequent. The use of Filgrastim has been showed to shorten the period of neutropenia and reduce the infectious complications. Other side effects were tolerable and infrequent. Conclusions: Postremission intensified therapy with HDAC for childhood AML and ALL was safe and may result in decrease in recurrence and prolongation of remission.
, 百拇医药
Key words: Leukemia； Cytosine arabinoside； Chemotherapy； Granulocyte-colony stimulating factor
0 引言
早期连续强烈化疗是提高儿童急性白血病长期无病生存率的主要措施。尽量增加抗肿瘤药剂量以达到最大抗白血病效应，又不对机体产生不可逆的毒性作用，是主要的强烈化疗方法之一[1]。阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside,AraC)因其独特的药代动力学特点和作用机制而适于大剂量使用[2]。我们自1996年起在儿童白血病中开展了大剂量阿糖胞苷(HDAC)治疗,现小结如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 本组 7例急性白血病中，男3例，女4例，年龄为4～11岁，中位数8.5岁。均经骨髓细胞形态学和组化染色确诊。其中急性淋巴细胞白血病(ALL)4例 (L2型3例，L3型1例)，临床分型均为高危型(确诊时外周血白细胞数100×109/L和诱导 治疗2周后骨髓原始细胞 25%)。急性髓细胞白血病(AML)3例(M2型1例，M3型2例)。
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1.2 治疗方法
1.2.1 诱导缓解方法 ALL使用PVDL方案(泼尼松，长春新碱，左旋门冬酰胺酶，柔红霉素)或环磷酰胺加PVDL(CPVDL)，M2型使用DA方案(柔红霉素,阿糖胞苷)，M3型使用维甲酸(RA)。
1.2.2 HDAC应用时机、剂量和给药方法 M2和M3型在获得完全缓解并应用DA方案巩固二个疗程 后开始结予HDAC，剂量为每次2.0 g/m2，1次/12 h，连用6次为一个疗程。同时并用去甲氧柔红霉素(IDA)10 mg/m2或柔红霉素(DNR)50 mg/m2，1次/d，共2天。M2型连用 三个疗程,每疗程间隔3～4周。然后每3个月为一个疗程，共六个疗程。M3型连用二个疗程后改为常规化疗。ALL在连续完全缓解6～18个月后开始应用，剂量为每次1.0 g/m2， 1次/12 h，连用8次为一个疗程，并用DNR或IDA与AML相同，每3个月一个疗程，共二个疗程，然后改为常规连续治疗。HDAC溶于5%的葡萄糖溶液中在3 h内滴完，用前用5%碳酸氢钠5 ml/kg静脉滴注碱化尿液及昂丹司琼或枢丹静脉推注止吐。7例患儿共应用16个疗程。
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1.2.3 惠尔血的应用 九个疗程使用惠尔血(粒细胞集落刺激因子)，剂量为每天2～3 μg/kg，皮下注射，HDAC结束后第三天开始，连用10～14天。
2 结果
2.1 疗效 1例ALL～L3型患儿在使用一个疗程HDAC后因未按时接受治疗，二个月后又发生中枢神经系统白血病(脑脊液白细胞520×106/L)，骨髓仍示完全缓解，后放弃治疗，存活7个月。6例在完成HDAC疗程后继续应用常规化疗方案连续治疗，在20～42个月的随访期内均无病生存(表1)。
表1 7例儿童急性白血病应用HDAC的治疗情况和结果
Table 1 The courses and treatment results of HDAC
in 7 children with acute leukemia Case
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Diagnosis
Induction treatment
HDAC dose(g)/per course
Numbers of course
Follow-up(Months)
1
AML-M2
DA
12.0
6
20
2
, 百拇医药
AML-M3
RA
12.0
2
36
3
AML-M3
RA
12.0
2
28
4
ALL-L2
, 百拇医药
PVDL
10.0
2
42
5
ALL-L2
PVDL
9.6
2
20
6
ALL-L2
CPVDL
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8.0
2
31
7
ALL-L3
CPVDL
8.0
1
Relapse at seventh month
2.2 毒副反应 ①骨髓抑制:全部16个疗程都有严重的骨髓抑制，外周血三系均明显降低，白细胞(0.4～1.2)×109/L， 中性粒细胞(0～0.3)×109/L，血小板(6～20)×109/L,血红蛋白40～70 g/L。②消化系统反应:14例次(87.5%)有恶心 ，呕吐和腹泻，但程度不重，多数能耐受，口腔溃疡和转氨酶升高各1例。③出血:13例次(81.2%)有皮肤、粘膜出血点和瘀斑，除1例合并有消化道出血需输注血小板外，都可自行恢复。④神经系统毒性:1例次在用药第3天出现头痛和眼球震颤，对症治疗后好转。⑤肾毒性:1例有尿素氮轻度升高，3例尿NAG酶升高，均自行恢复。⑥角膜炎:1例次，使用醋酸氢化可的松滴眼液后好转。⑦阿糖胞苷综合征:1例次在HDAC第二天出现高热，皮疹，结膜充血和肌肉疼痛，加地塞米松和异丙嗪治疗后继续完成原疗程。
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2.3 惠尔血对白细胞恢复和感染发生的影响 使用(九个疗程)和未用(七个疗程)惠尔血的两组在骨髓抑制期白细胞最低值分别为(0.4～1.2)×109/L 和(0.4 ～1.0)×109/L，中性粒细胞最低值均为(0～0.3)×109/L，两组恢复至正常时间分别为17～25和23～35天。全组感染发生率为62.5%，使用惠尔血组为44.4%(4/9)，多为呼吸道感染，发热时间5～7天。 未用惠尔血组为85.7%(6/7)，发热时间7～14天，其中败血症2例，广泛蜂窝织炎1例。
3 讨论
3.1 HDAC的理论基础 常规剂量的AC静脉应用时在体内的清除动力学呈双相，所达血浆峰浓度为0.5～1.0 μmol/L，而大剂量AC时因高水平的代谢物阿糖尿苷和肾排泄的影响而呈三相，血浆浓度可高达20～200 μmol/L，当血浆浓度<5～10 μmol/L时，通过跨膜核苷载体主动转运机制进入细胞内，当>5～10 μmol/L时还可通过单纯弥散机制进入细胞内。进入细胞内的 经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为其活性形式三磷酸,干扰S期细胞的DNA复制合成。残留白血病细胞对常规剂量的AC耐药是因其存在跨膜转运障碍，使AC进入细胞内减少和增加使AC转化为阿糖尿苷的胞嘧啶/脱氧胞嘧啶脱氨酶活性，致使其在血液中分解加速。HDAC通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的[2,3]。
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3.2 HDAC治疗的意义 HDAC最初仅作为难治和复发AML的抢救方法，随着对白血病细胞耐药机制认识的深入，逐渐用于不同类型AML。研究表明[4]，由于初治时原发耐药的白血病细胞少，故HDAC诱导缓解治疗的效果并不优于常规剂量，但在完全缓解后的长期治疗过程中，体内产生对AC获得性耐药的白血病细胞亚群，因而HDAC作为完全缓解后的强化治疗更加合理，可延长无病生存期直至治愈AML。Mayer[5]应用HDAC使成人AML的4年无病生存率由24%增至44%，仅稍低于异基因骨髓移植。美国儿童癌症组[6]报告，HDAC定期强化治疗的一组儿童AML 3年连续完全缓解率达73%。本组3例AML经HDAC治疗后己无病生存20～36个月，取得了满意的效果，这在我国难以普及骨髓移植的情况下，可作为一种有效的治疗手段。
由于联合化疗的应用，儿童普通型和低危型ALL的5年无病生存率己达75%以上，但一些高危型ALL如确诊时白细胞>100×109/L，诱导缓解治疗2周后骨髓原始白血病细胞仍>25%，细胞遗传学检查有t(11;14)和t(9;22)易位，或分子遗传学检查有MLL基因重排和BCR/ABL融合基因者，预后仍很差 ，常在极短的时间内复发，急需探索有效的治疗方法[7,8,9]。德国协作组[10]在巩固治疗期加用HDAC，显著改善了成人ALL的预后,5年无病生存率从30%提高到50%，在儿童ALL应用HDAC的经验尚不多，本文对4例临床估计预后不佳的高危ALL，试用HDAC进行强化治疗的结果显示，这是一种值得试用的方法。
, 百拇医药
3.3 HDAC的毒副反应及其处理 早期应用HDAC治疗时的不良反应多而严重，尤其是骨髓抑制和小脑毒性，使之与治疗相关并发症的发生率和死亡率明显增加，降低了HDAC对增加无病生存率的有益作用。近年随着剂量和用法的调整及支持治疗措施的完善，不良反应相应减轻。与文献报告相比，本组由于昂丹司琼的应用，胃肠道反应的程度均较轻，亦未出现不可逆的神经系统毒性，出血和其他不良反应也 易于处理，唯有骨髓抑制并发严重感染是最主要的危险，所有患儿均有粒细胞缺失， 且持续时间长。惠尔血的应用虽不能减轻粒细胞降低的程度，但能加速其恢复，缩短持续时间，明显降低感染发生率，值得应用[11,12]。由于处理恰当，本组无一例与治疗相关的死亡，表明HDAC 能安全地用于儿童患者。
于亚平(1963-),男,湖南岳阳人,副主任医师,医学硕士,从事儿内科专业
参考文献：
[1] Rowe JM,Tellman MS.Intensifying induction therapy in acute myeloid leukemia:has a new standard of care emerged [J]. Blood,1997,90:2121.
, http://www.100md.com
[2] Peters WG,Colly LP,Willemze R.High dose cytosine arabinoside:pharmacological and clinical aspects[J].Blut,1988,56:1.
[3] Hiddermann W.Cytarabine arabinoside in the treatment of acute leukemia:the role and place of high dose regimens[J]. Ann Hematol,1992,62:119.
[4] Bishop TF,Matthews JP,Young GA,et al.A randomized study of high dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia[J].Blood,1996,87:1710.
, 百拇医药
[5] Mayer RJ,Davis RB,Schiffer CA,et al.Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia[J].Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med,1994,311:896.
[6] Wells R,Woods W,Lampkin GA,et al.Impact of high dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia:A report from the Children's Cancer Group[J]. J Clin Oncol,1993,11:538.
[7] Kersey JH.Fifty years of studies of the biology and therapy of childhood leukemia[J]. Blood,1997,90:4243.
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[8] Pui CH. Acute lymphoblastic leukemia[J]. Pediatr Clin North Amer,1997,44:831
[9] Steinherz PG,Gaynon PS,Breneman JC,et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia:The importance of early marrow response:Report from the Children Cancer Group[J]. J Clin Oncol,1996,14:389.
[10] Hoelzer D, Thiel E, Ludwig WD, et al.The German multicenter trials for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults[J]. Leukemia,1992,6:175.
, 百拇医药
[11] Bow EJ,Marilyn G, Kilpatrick RN,et al. The consequence of standard 7+3 remission-induction therapy followed by high dose cytarabine postremission consolidation for myelosuppression,infectious morbidity and outcome[J]. Cancer,1994,74:52.
[12] Schiffer CA.Hematopoietic growth factors as adjuncts to the treatment of acute myeloid leukemia[J].Blood,1996,88:3675.
收稿日期：2000-01-09, 百拇医药
单位：南京军区南京总医院儿科，江苏南京 210002
关键词：白血病；儿童；阿糖胞苷；化学治疗；粒细胞集落刺激因子(惠尔血)
医学研究生学报00zk03摘要： 目的: 探讨大剂量阿糖胞苷(HDAC)治疗儿童急性白血病的效果和不良反应。 方法: 应用HDAC治疗3例急性髓细胞白血病(每次2.0 g/m2,每12 h 1次,共6次为一个疗程)和4例高危型急性淋巴细胞白血病(每次1.0 g/m2,每12 h 1次,共8次为一个疗程)共16个疗程,九个疗程在HDAC结束后使用惠尔血(2～3 μg/kg)皮下注射,连续10～14天。 结果: 6例按计划完成HDAC治疗，并继续用常规方案治疗者,在20～42个月的随访期内无病生存,1例ALL-L3型在一个疗程HDAC后出现中枢神经系统白血病复发,骨髓仍缓解,7个月后放弃治疗.骨髓严重抑制和感染是最主要的不良反应,加用惠尔血可使粒细胞缺乏的持续时间缩短,感染发生率降低。 结论: 以HDAC为主的联合化疗方案可安全地用于儿童急性白血病的强化治疗,对降低复发、提高无病生存率有积极意义。
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中图分类号： R557 文献标识码： A
文章编号： 1008-8199(2000)增刊-0006-03
Evaluation of high-dose cytosine arabinoside as an intensified therapy in children with acute leukemia
YU Ya-ping, GUO Guo-ying, FU Yuan-feng,FAN Zhong-min,FU Jie,LIU Guang-ling
(Department of Pediatrics, Jinling Hospital ,Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Objectives: To investigate the efficacy of high-dose cytosine arabinoside(HDAC) in the treatment of children with acute leukemia and its side effects. Methods: Three children with acute myeloid leukemia(AML) and 4 with high risk acute lymphoblastic leukemia(ALL) received 16 courses of HDAC(2.0 g/m2 every 12 hours for 6 doses for AML and 1.0 g/m2 every 12 hours for 8 doses for ALL) plus Daunorubicin(50 mg/m2) or Idarubicin(10 mg/m2) for postremission intensified treatment. In 9 courses , granulocyte-colony stimulating factor(Filgrastim,2～3 μg/kg daily for 10～14 doses) was administered intramuscularly after the end of HDAC. Results: One case developed central nervous system leukemia after 1 course of HDAC. Other 6 cases have got continuous complete remission for 20～42 months after HDAC courses were accomplished. Severe and prolonged myelosuppression was frequent. The use of Filgrastim has been showed to shorten the period of neutropenia and reduce the infectious complications. Other side effects were tolerable and infrequent. Conclusions: Postremission intensified therapy with HDAC for childhood AML and ALL was safe and may result in decrease in recurrence and prolongation of remission.
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Key words: Leukemia； Cytosine arabinoside； Chemotherapy； Granulocyte-colony stimulating factor
0 引言
早期连续强烈化疗是提高儿童急性白血病长期无病生存率的主要措施。尽量增加抗肿瘤药剂量以达到最大抗白血病效应，又不对机体产生不可逆的毒性作用，是主要的强烈化疗方法之一[1]。阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside,AraC)因其独特的药代动力学特点和作用机制而适于大剂量使用[2]。我们自1996年起在儿童白血病中开展了大剂量阿糖胞苷(HDAC)治疗,现小结如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 本组 7例急性白血病中，男3例，女4例，年龄为4～11岁，中位数8.5岁。均经骨髓细胞形态学和组化染色确诊。其中急性淋巴细胞白血病(ALL)4例 (L2型3例，L3型1例)，临床分型均为高危型(确诊时外周血白细胞数100×109/L和诱导 治疗2周后骨髓原始细胞 25%)。急性髓细胞白血病(AML)3例(M2型1例，M3型2例)。
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1.2 治疗方法
1.2.1 诱导缓解方法 ALL使用PVDL方案(泼尼松，长春新碱，左旋门冬酰胺酶，柔红霉素)或环磷酰胺加PVDL(CPVDL)，M2型使用DA方案(柔红霉素,阿糖胞苷)，M3型使用维甲酸(RA)。
1.2.2 HDAC应用时机、剂量和给药方法 M2和M3型在获得完全缓解并应用DA方案巩固二个疗程 后开始结予HDAC，剂量为每次2.0 g/m2，1次/12 h，连用6次为一个疗程。同时并用去甲氧柔红霉素(IDA)10 mg/m2或柔红霉素(DNR)50 mg/m2，1次/d，共2天。M2型连用 三个疗程,每疗程间隔3～4周。然后每3个月为一个疗程，共六个疗程。M3型连用二个疗程后改为常规化疗。ALL在连续完全缓解6～18个月后开始应用，剂量为每次1.0 g/m2， 1次/12 h，连用8次为一个疗程，并用DNR或IDA与AML相同，每3个月一个疗程，共二个疗程，然后改为常规连续治疗。HDAC溶于5%的葡萄糖溶液中在3 h内滴完，用前用5%碳酸氢钠5 ml/kg静脉滴注碱化尿液及昂丹司琼或枢丹静脉推注止吐。7例患儿共应用16个疗程。
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1.2.3 惠尔血的应用 九个疗程使用惠尔血(粒细胞集落刺激因子)，剂量为每天2～3 μg/kg，皮下注射，HDAC结束后第三天开始，连用10～14天。
2 结果
2.1 疗效 1例ALL～L3型患儿在使用一个疗程HDAC后因未按时接受治疗，二个月后又发生中枢神经系统白血病(脑脊液白细胞520×106/L)，骨髓仍示完全缓解，后放弃治疗，存活7个月。6例在完成HDAC疗程后继续应用常规化疗方案连续治疗，在20～42个月的随访期内均无病生存(表1)。
表1 7例儿童急性白血病应用HDAC的治疗情况和结果
Table 1 The courses and treatment results of HDAC
in 7 children with acute leukemia Case
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Diagnosis
Induction treatment
HDAC dose(g)/per course
Numbers of course
Follow-up(Months)
1
AML-M2
DA
12.0
6
20
2
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AML-M3
RA
12.0
2
36
3
AML-M3
RA
12.0
2
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ALL-L2
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PVDL
10.0
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ALL-L2
PVDL
9.6
2
20
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ALL-L2
CPVDL
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8.0
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ALL-L3
CPVDL
8.0
1
Relapse at seventh month
2.2 毒副反应 ①骨髓抑制:全部16个疗程都有严重的骨髓抑制，外周血三系均明显降低，白细胞(0.4～1.2)×109/L， 中性粒细胞(0～0.3)×109/L，血小板(6～20)×109/L,血红蛋白40～70 g/L。②消化系统反应:14例次(87.5%)有恶心 ，呕吐和腹泻，但程度不重，多数能耐受，口腔溃疡和转氨酶升高各1例。③出血:13例次(81.2%)有皮肤、粘膜出血点和瘀斑，除1例合并有消化道出血需输注血小板外，都可自行恢复。④神经系统毒性:1例次在用药第3天出现头痛和眼球震颤，对症治疗后好转。⑤肾毒性:1例有尿素氮轻度升高，3例尿NAG酶升高，均自行恢复。⑥角膜炎:1例次，使用醋酸氢化可的松滴眼液后好转。⑦阿糖胞苷综合征:1例次在HDAC第二天出现高热，皮疹，结膜充血和肌肉疼痛，加地塞米松和异丙嗪治疗后继续完成原疗程。
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2.3 惠尔血对白细胞恢复和感染发生的影响 使用(九个疗程)和未用(七个疗程)惠尔血的两组在骨髓抑制期白细胞最低值分别为(0.4～1.2)×109/L 和(0.4 ～1.0)×109/L，中性粒细胞最低值均为(0～0.3)×109/L，两组恢复至正常时间分别为17～25和23～35天。全组感染发生率为62.5%，使用惠尔血组为44.4%(4/9)，多为呼吸道感染，发热时间5～7天。 未用惠尔血组为85.7%(6/7)，发热时间7～14天，其中败血症2例，广泛蜂窝织炎1例。
3 讨论
3.1 HDAC的理论基础 常规剂量的AC静脉应用时在体内的清除动力学呈双相，所达血浆峰浓度为0.5～1.0 μmol/L，而大剂量AC时因高水平的代谢物阿糖尿苷和肾排泄的影响而呈三相，血浆浓度可高达20～200 μmol/L，当血浆浓度<5～10 μmol/L时，通过跨膜核苷载体主动转运机制进入细胞内，当>5～10 μmol/L时还可通过单纯弥散机制进入细胞内。进入细胞内的 经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为其活性形式三磷酸,干扰S期细胞的DNA复制合成。残留白血病细胞对常规剂量的AC耐药是因其存在跨膜转运障碍，使AC进入细胞内减少和增加使AC转化为阿糖尿苷的胞嘧啶/脱氧胞嘧啶脱氨酶活性，致使其在血液中分解加速。HDAC通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的[2,3]。
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3.2 HDAC治疗的意义 HDAC最初仅作为难治和复发AML的抢救方法，随着对白血病细胞耐药机制认识的深入，逐渐用于不同类型AML。研究表明[4]，由于初治时原发耐药的白血病细胞少，故HDAC诱导缓解治疗的效果并不优于常规剂量，但在完全缓解后的长期治疗过程中，体内产生对AC获得性耐药的白血病细胞亚群，因而HDAC作为完全缓解后的强化治疗更加合理，可延长无病生存期直至治愈AML。Mayer[5]应用HDAC使成人AML的4年无病生存率由24%增至44%，仅稍低于异基因骨髓移植。美国儿童癌症组[6]报告，HDAC定期强化治疗的一组儿童AML 3年连续完全缓解率达73%。本组3例AML经HDAC治疗后己无病生存20～36个月，取得了满意的效果，这在我国难以普及骨髓移植的情况下，可作为一种有效的治疗手段。
由于联合化疗的应用，儿童普通型和低危型ALL的5年无病生存率己达75%以上，但一些高危型ALL如确诊时白细胞>100×109/L，诱导缓解治疗2周后骨髓原始白血病细胞仍>25%，细胞遗传学检查有t(11;14)和t(9;22)易位，或分子遗传学检查有MLL基因重排和BCR/ABL融合基因者，预后仍很差 ，常在极短的时间内复发，急需探索有效的治疗方法[7,8,9]。德国协作组[10]在巩固治疗期加用HDAC，显著改善了成人ALL的预后,5年无病生存率从30%提高到50%，在儿童ALL应用HDAC的经验尚不多，本文对4例临床估计预后不佳的高危ALL，试用HDAC进行强化治疗的结果显示，这是一种值得试用的方法。
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3.3 HDAC的毒副反应及其处理 早期应用HDAC治疗时的不良反应多而严重，尤其是骨髓抑制和小脑毒性，使之与治疗相关并发症的发生率和死亡率明显增加，降低了HDAC对增加无病生存率的有益作用。近年随着剂量和用法的调整及支持治疗措施的完善，不良反应相应减轻。与文献报告相比，本组由于昂丹司琼的应用，胃肠道反应的程度均较轻，亦未出现不可逆的神经系统毒性，出血和其他不良反应也 易于处理，唯有骨髓抑制并发严重感染是最主要的危险，所有患儿均有粒细胞缺失， 且持续时间长。惠尔血的应用虽不能减轻粒细胞降低的程度，但能加速其恢复，缩短持续时间，明显降低感染发生率，值得应用[11,12]。由于处理恰当，本组无一例与治疗相关的死亡，表明HDAC 能安全地用于儿童患者。
于亚平(1963-),男,湖南岳阳人,副主任医师,医学硕士,从事儿内科专业
参考文献：
[1] Rowe JM,Tellman MS.Intensifying induction therapy in acute myeloid leukemia:has a new standard of care emerged [J]. Blood,1997,90:2121.
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[2] Peters WG,Colly LP,Willemze R.High dose cytosine arabinoside:pharmacological and clinical aspects[J].Blut,1988,56:1.
[3] Hiddermann W.Cytarabine arabinoside in the treatment of acute leukemia:the role and place of high dose regimens[J]. Ann Hematol,1992,62:119.
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收稿日期：2000-01-09, 百拇医药