局部止血药的研究进展
作者：牛金柱
单位：(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所麻醉科)重庆，400042
关键词：止血药；局部应用
第三军医大学学报990825 牛金柱 综述 葛衡江 刘怀琼 审校
中图法分类号 R973.1
Progress of topical hemostatic agents
局部止血药用于外科止血已有悠久的历史，特别是近年来随着手术范围的不断扩大，其应用范围也日益广泛[1～5]。随着临床及动物实验深入研究其实用性及安全性得到了充分肯定。尤其是对某些深而不易暴露的创面及肝切除、肿瘤切除、淋巴清扫等大面积的渗血，使用局部止血药不仅可以减少出血量而且能缩短手术时间[2]。目前常用的局部止血药有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、凝血酶及海藻酸纤维等[3]。它们的作用机制和使用方法不尽相同，效果也不一样，综述如下。
, 百拇医药
1 纤维蛋白胶(Fibringlue)
纤维蛋白胶(FG)是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原复制机体的凝血第三阶段。由于其具有良好的止血作用及组织相容性，因而大大减少手术中出血量及所需输血量。而且止血作用不依赖血小板或凝血因子，所以对合并有凝血功能紊乱的实质器官出血尤其适用。临床上在心脏冠状动脉搭桥术关胸前，前纵膈喷FG能减少围手术期出血，而且液体状FG特别适合于凸凹不平的及深部创面止血[6]。在狗脾脏4cm×4cm×2cm出血创面用腹腔镜注射FG25ml即可获得可靠的止血效果，止血时间平均为25min[7]。但由于不能压迫止血，对于大的创面出血，尤其是动脉出血必须辅以其它材料。目前已分别制成了FG干敷料和FG止血绷带，在动脉出血模型止血效果明显优于单纯FG[8]。亦有报道在选择性肝切除出血部位用FG将胶原片覆盖控制出血效果更好[9]。在实验性肝损伤模型中对于肝裂伤使用FG一般6～10s立即止血，而切除部分肝组织后由于出血断面较大，需要用2～3次才能完全止血[10]。由于是血液制品，也有各种病毒污染的可能。使用时必须注意不能进入血管内，防止血栓形成[11]。术区尽可能保持干燥，局部温度保持在37°C左右，使用后压迫3～5min，以免FG在聚合并被血流冲走或进入血管内造成栓塞和过敏反应。不适于动脉和较大静脉出血，因此，不能完全取代外科手术操作。
, 百拇医药
2 可吸收性明胶海绵(GelatinSponge,商品名Gelfoam)
明胶海绵的多孔结构可吸收重于本身45倍的血液而膨大后破坏血小板，促进凝血块形成，从而达到止血的目的[12]。与凝血酶合用可提高其止血效果，所以临床上在使用前先用100u/ml的凝血酶浸透，排除过多的凝血酶液，干纱布压迫30s即可获得更好的止血效果。在脊柱手术时可较未用凝血酶浸渍的明胶海绵减少出血61%～75%。明胶是一种异物可能增加伤口的感染率，尤其是污染的伤口。且贴附粘度差较易脱落。用于内脏止血最好用线缝合固定。由于明胶海绵需要机体的凝血因子参与才能获得最后的止血，故在合并有凝血机制障碍时，其止血效果往往不理想[3]。
3 氧化纤维素(Oxidizedcellulose,商品名Oxycel)和氧化再生纤维素(Oxidizedregeneratedcellulose,商品名Surgicel)
, http://www.100md.com
棉纤维经一氧化氮氧化成氧化纤维素，其止血机制是酸性羧基与血红蛋白中Fe3+结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成红棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同，扁桃腺摘除术后用氧化再生纤维素可获得良好的止血效果[13]。这两种纤维的酸性能破坏凝血酶的止血作用，应避免同时应用。
最近Nagamatsu[14]的实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性，应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。其吸收时间随用量多少及纤维氧化的程度和局部组织的性质而定，一般3～6周。氧化纤维素有很强的吸水性，若潮湿有损止血作用，使用时应保持手套、器械干燥光滑，氧化再生纤维素在骨腔及颅内由于吸收血液，体积膨胀而可产生神经压迫症状。
4 微纤维胶原(MicrofibrillarCollagen,商品名Avitene)
, 百拇医药
微纤维胶原是由牛真皮制成的可吸收性局部止血药，在出血创面粘附、聚集血小板形成凝血块迅速止血。当使用于活跃的出血处时，微纤维胶原易被冲走，故需用于纱布或棉片贴压其上，使之保持原位，通常需30s即可达到止血效果。一般用一克微纤维胶原即可止住50cm2面积的毛细血管渗血。亦可将氧化纤维素或明胶海绵片撒上微纤维胶原，折叠成夹心饼干状，贴于出血处，止血效果更确切。石川等[15]对50例肝脾等出血止血总有效率93.3%，在前列腺和后腹膜出血病例因出血大则未能获得止血。目前已有制成无纺布形式的胶原纤维网(Novacol)，在出血创面还可形成胶原层而进一步发挥止血作用。河野等[16]用于30例肝切除创面止血，除2例外均压迫5ml止血，有1例为大动脉移植压迫10min止血。因本品原料来自牛皮，可发生过敏反应，表现为发热，嗜酸粒细胞增多，皮肤过敏反应。因为是异性蛋白在内脏应用可增加感染机会，甚至形成脓肿。使用时应尽量将创面血液吸净，去掉多余部分，减少残留。
5 凝血酶(Thrombin)
, 百拇医药
冻干凝血酶是无菌粉剂能促使血浆中纤维蛋白原变为纤维蛋白而使血液凝固，止血作用快，局部应用1～2min即可止血。在下呼吸道出血用纤维支气管镜将温盐水或pH7.0磷酸盐缓冲液100ml边冲边吸，待血液减少后将凝血酶8000u+生理盐水10ml喷涂于出血部位有效率为88%。前列腺手术出血时将凝血酶粉剂或溶液撒布或喷洒在出血创面上，虽能立即止血，但活跃的出血可将其冲掉而失去作用，故必须与其它止血剂合用才能发挥有效性[3]。神经外科手术中最常用的凝血酶浓度是100u/ml，此浓度可在100瓶装内加10ml稀释液配成。如遇出血多者可增加浓度，直至到2 000u/ml。本品有很强的抗原性，对凝血酶过敏者可有发热反应，凝血酶不能进入大血管，以免血栓形成而致死。配成的溶液经8h或冷藏48h即失效，故逾时应弃去。
6 藻酸钙(Calciumalginatc，商品名Kaltostat)
是从海草分离提取的一种多糖，呈纤维绒状。将本品贴附于出血创面可以吸收自重15～20倍血液形成藻酸油凝胶发挥止血作用。Blair[17]在兔肝3cm2损伤模型上证明藻酸钙纤维平均止血时间3min，猪胶原5.7min，氧化再生纤维素12.5min，与其它两种有显著差异。而且没有纤维增生异物反应。在取皮部位覆盖藻酸钙纤维不仅能止血而且有促进上皮生长，减轻疼痛的作用[18]。
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减少手术出血量，缩短手术时间，对手术愈后有着重要的影响，局部止血药在某些方面能起到这一重要角色。医院规模越大需要局部止血剂品种也越多，所以对外科医师来说，选好适应症，掌握正确使用方法，才能充分发挥止血效果。
作者简介：牛金柱，男，40岁，主治医师，硕士研究生
参考文献
1 松野正纪.实质脏器切离断端处理の工夫.手术，1997，51(12)：2009
2 河野信博，志贺 光，伊豆稔.肝切离面の止血.手术，1990，12(44)：1709
3 森岗恭彦，中村一郎，河野信博.各种局部止血剂.手术，1994，45(10)：1
4 Martinowitzu Spotruitz W D. Fibrin tissue adhesives. Thromb Haemost,199 7,78(1):661
, http://www.100md.com
5 Radosevich M, Goubran H I, Burnouf T. Fibrin sealant: Scientifie ration ale, Production methods, properties, and current clinical use. Vox sang,1997,73( 3):133
6 Spotnitz W D. Fibrin sealant in the United States clinical use at the U niversity of Virginia. Thromb Haemost,1995,74(1):482
7 Salvino C K, Thomas T J, Smith D K, et al. Laparoscopic injection o f fibrin glue to arrest intraparenchymal abdominal hemorrhage: an experimental s tudy. J Trauma,1993,35(5):762
, http://www.100md.com
8 Larson M J, Bowersox J C, Lim R C, et al. Efficacy of a fibrin hemo static bandage in controlling hemorrhage from experimental arterial injuries. Ar ch surg,1995,130(4):420
9 Noun R, Elias D, Ralladur P, et al. Fibrin glue effectiveness and t olerance after elective liver resection: a randormized trial. Hepatogastroentero logy,1996,43(7):221
10 Kohno H, Nagasue N, Taniura H, et al. Comparison of topico l hemostatic agents in elective hepatic resection: A clinical prospective random ized trial. World, J Surg,1992,16(5):966
, 百拇医药
11 Dulchavsry S A, Geller E R, Maurer J, et al. Autologous Fibrin gel : bactericidal propertis in contaminated hepatic. J Truuma,1997,31(7):991
12 河野信博，志贺元，长岛郁雄，他.局所止血剂.手术，1990，44(6)：691
13 Goodman R S. Surgicl in the control of post-tonsillextomy bleeding. L aryngoscope,1996,106(8):1044
14 Nagamatsu M, Podratz J, Windebank A J, et al. Acidity is involved in the development of neuropathy caused by oxidized cellulose. J Neurol Sci,1997 ,146(2):97
, http://www.100md.com
15 石川浩一，洒野信博，安田是和，他.新しい局所止血剂，微纤维性エウグン(ZA -552)の临床应用.外科，1983，45(12)：1460
16 河野信博，大盛芳路，长岛郁雄，他.新しい局所止血剂，Novacol.肝切除术ヘ の应用.手术，1989，43(10)：1417
17 Blair S D, Backhorse C M, Harper R, et al. Comparison of absorbabl e materials for surgical haemostasis. Br J Surg,1988,25:969
18 小野一郎.新しい创伤被复材とその使用法.手术，1996，50(1)：1521
(收稿：1998-10-27；修回：1999-06-02), 百拇医药
单位：(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所麻醉科)重庆，400042
关键词：止血药；局部应用
第三军医大学学报990825 牛金柱 综述 葛衡江 刘怀琼 审校
中图法分类号 R973.1
Progress of topical hemostatic agents
局部止血药用于外科止血已有悠久的历史，特别是近年来随着手术范围的不断扩大，其应用范围也日益广泛[1～5]。随着临床及动物实验深入研究其实用性及安全性得到了充分肯定。尤其是对某些深而不易暴露的创面及肝切除、肿瘤切除、淋巴清扫等大面积的渗血，使用局部止血药不仅可以减少出血量而且能缩短手术时间[2]。目前常用的局部止血药有纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、凝血酶及海藻酸纤维等[3]。它们的作用机制和使用方法不尽相同，效果也不一样，综述如下。
, 百拇医药
1 纤维蛋白胶(Fibringlue)
纤维蛋白胶(FG)是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原复制机体的凝血第三阶段。由于其具有良好的止血作用及组织相容性，因而大大减少手术中出血量及所需输血量。而且止血作用不依赖血小板或凝血因子，所以对合并有凝血功能紊乱的实质器官出血尤其适用。临床上在心脏冠状动脉搭桥术关胸前，前纵膈喷FG能减少围手术期出血，而且液体状FG特别适合于凸凹不平的及深部创面止血[6]。在狗脾脏4cm×4cm×2cm出血创面用腹腔镜注射FG25ml即可获得可靠的止血效果，止血时间平均为25min[7]。但由于不能压迫止血，对于大的创面出血，尤其是动脉出血必须辅以其它材料。目前已分别制成了FG干敷料和FG止血绷带，在动脉出血模型止血效果明显优于单纯FG[8]。亦有报道在选择性肝切除出血部位用FG将胶原片覆盖控制出血效果更好[9]。在实验性肝损伤模型中对于肝裂伤使用FG一般6～10s立即止血，而切除部分肝组织后由于出血断面较大，需要用2～3次才能完全止血[10]。由于是血液制品，也有各种病毒污染的可能。使用时必须注意不能进入血管内，防止血栓形成[11]。术区尽可能保持干燥，局部温度保持在37°C左右，使用后压迫3～5min，以免FG在聚合并被血流冲走或进入血管内造成栓塞和过敏反应。不适于动脉和较大静脉出血，因此，不能完全取代外科手术操作。
, 百拇医药
2 可吸收性明胶海绵(GelatinSponge,商品名Gelfoam)
明胶海绵的多孔结构可吸收重于本身45倍的血液而膨大后破坏血小板，促进凝血块形成，从而达到止血的目的[12]。与凝血酶合用可提高其止血效果，所以临床上在使用前先用100u/ml的凝血酶浸透，排除过多的凝血酶液，干纱布压迫30s即可获得更好的止血效果。在脊柱手术时可较未用凝血酶浸渍的明胶海绵减少出血61%～75%。明胶是一种异物可能增加伤口的感染率，尤其是污染的伤口。且贴附粘度差较易脱落。用于内脏止血最好用线缝合固定。由于明胶海绵需要机体的凝血因子参与才能获得最后的止血，故在合并有凝血机制障碍时，其止血效果往往不理想[3]。
3 氧化纤维素(Oxidizedcellulose,商品名Oxycel)和氧化再生纤维素(Oxidizedregeneratedcellulose,商品名Surgicel)
, http://www.100md.com
棉纤维经一氧化氮氧化成氧化纤维素，其止血机制是酸性羧基与血红蛋白中Fe3+结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成红棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同，扁桃腺摘除术后用氧化再生纤维素可获得良好的止血效果[13]。这两种纤维的酸性能破坏凝血酶的止血作用，应避免同时应用。
最近Nagamatsu[14]的实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性，应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。其吸收时间随用量多少及纤维氧化的程度和局部组织的性质而定，一般3～6周。氧化纤维素有很强的吸水性，若潮湿有损止血作用，使用时应保持手套、器械干燥光滑，氧化再生纤维素在骨腔及颅内由于吸收血液，体积膨胀而可产生神经压迫症状。
4 微纤维胶原(MicrofibrillarCollagen,商品名Avitene)
, 百拇医药
微纤维胶原是由牛真皮制成的可吸收性局部止血药，在出血创面粘附、聚集血小板形成凝血块迅速止血。当使用于活跃的出血处时，微纤维胶原易被冲走，故需用于纱布或棉片贴压其上，使之保持原位，通常需30s即可达到止血效果。一般用一克微纤维胶原即可止住50cm2面积的毛细血管渗血。亦可将氧化纤维素或明胶海绵片撒上微纤维胶原，折叠成夹心饼干状，贴于出血处，止血效果更确切。石川等[15]对50例肝脾等出血止血总有效率93.3%，在前列腺和后腹膜出血病例因出血大则未能获得止血。目前已有制成无纺布形式的胶原纤维网(Novacol)，在出血创面还可形成胶原层而进一步发挥止血作用。河野等[16]用于30例肝切除创面止血，除2例外均压迫5ml止血，有1例为大动脉移植压迫10min止血。因本品原料来自牛皮，可发生过敏反应，表现为发热，嗜酸粒细胞增多，皮肤过敏反应。因为是异性蛋白在内脏应用可增加感染机会，甚至形成脓肿。使用时应尽量将创面血液吸净，去掉多余部分，减少残留。
5 凝血酶(Thrombin)
, 百拇医药
冻干凝血酶是无菌粉剂能促使血浆中纤维蛋白原变为纤维蛋白而使血液凝固，止血作用快，局部应用1～2min即可止血。在下呼吸道出血用纤维支气管镜将温盐水或pH7.0磷酸盐缓冲液100ml边冲边吸，待血液减少后将凝血酶8000u+生理盐水10ml喷涂于出血部位有效率为88%。前列腺手术出血时将凝血酶粉剂或溶液撒布或喷洒在出血创面上，虽能立即止血，但活跃的出血可将其冲掉而失去作用，故必须与其它止血剂合用才能发挥有效性[3]。神经外科手术中最常用的凝血酶浓度是100u/ml，此浓度可在100瓶装内加10ml稀释液配成。如遇出血多者可增加浓度，直至到2 000u/ml。本品有很强的抗原性，对凝血酶过敏者可有发热反应，凝血酶不能进入大血管，以免血栓形成而致死。配成的溶液经8h或冷藏48h即失效，故逾时应弃去。
6 藻酸钙(Calciumalginatc，商品名Kaltostat)
是从海草分离提取的一种多糖，呈纤维绒状。将本品贴附于出血创面可以吸收自重15～20倍血液形成藻酸油凝胶发挥止血作用。Blair[17]在兔肝3cm2损伤模型上证明藻酸钙纤维平均止血时间3min，猪胶原5.7min，氧化再生纤维素12.5min，与其它两种有显著差异。而且没有纤维增生异物反应。在取皮部位覆盖藻酸钙纤维不仅能止血而且有促进上皮生长，减轻疼痛的作用[18]。
, http://www.100md.com
减少手术出血量，缩短手术时间，对手术愈后有着重要的影响，局部止血药在某些方面能起到这一重要角色。医院规模越大需要局部止血剂品种也越多，所以对外科医师来说，选好适应症，掌握正确使用方法，才能充分发挥止血效果。
作者简介：牛金柱，男，40岁，主治医师，硕士研究生
参考文献
1 松野正纪.实质脏器切离断端处理の工夫.手术，1997，51(12)：2009
2 河野信博，志贺 光，伊豆稔.肝切离面の止血.手术，1990，12(44)：1709
3 森岗恭彦，中村一郎，河野信博.各种局部止血剂.手术，1994，45(10)：1
4 Martinowitzu Spotruitz W D. Fibrin tissue adhesives. Thromb Haemost,199 7,78(1):661
, http://www.100md.com
5 Radosevich M, Goubran H I, Burnouf T. Fibrin sealant: Scientifie ration ale, Production methods, properties, and current clinical use. Vox sang,1997,73( 3):133
6 Spotnitz W D. Fibrin sealant in the United States clinical use at the U niversity of Virginia. Thromb Haemost,1995,74(1):482
7 Salvino C K, Thomas T J, Smith D K, et al. Laparoscopic injection o f fibrin glue to arrest intraparenchymal abdominal hemorrhage: an experimental s tudy. J Trauma,1993,35(5):762
, http://www.100md.com
8 Larson M J, Bowersox J C, Lim R C, et al. Efficacy of a fibrin hemo static bandage in controlling hemorrhage from experimental arterial injuries. Ar ch surg,1995,130(4):420
9 Noun R, Elias D, Ralladur P, et al. Fibrin glue effectiveness and t olerance after elective liver resection: a randormized trial. Hepatogastroentero logy,1996,43(7):221
10 Kohno H, Nagasue N, Taniura H, et al. Comparison of topico l hemostatic agents in elective hepatic resection: A clinical prospective random ized trial. World, J Surg,1992,16(5):966
, 百拇医药
11 Dulchavsry S A, Geller E R, Maurer J, et al. Autologous Fibrin gel : bactericidal propertis in contaminated hepatic. J Truuma,1997,31(7):991
12 河野信博，志贺元，长岛郁雄，他.局所止血剂.手术，1990，44(6)：691
13 Goodman R S. Surgicl in the control of post-tonsillextomy bleeding. L aryngoscope,1996,106(8):1044
14 Nagamatsu M, Podratz J, Windebank A J, et al. Acidity is involved in the development of neuropathy caused by oxidized cellulose. J Neurol Sci,1997 ,146(2):97
, http://www.100md.com
15 石川浩一，洒野信博，安田是和，他.新しい局所止血剂，微纤维性エウグン(ZA -552)の临床应用.外科，1983，45(12)：1460
16 河野信博，大盛芳路，长岛郁雄，他.新しい局所止血剂，Novacol.肝切除术ヘ の应用.手术，1989，43(10)：1417
17 Blair S D, Backhorse C M, Harper R, et al. Comparison of absorbabl e materials for surgical haemostasis. Br J Surg,1988,25:969
18 小野一郎.新しい创伤被复材とその使用法.手术，1996，50(1)：1521
(收稿：1998-10-27；修回：1999-06-02), 百拇医药