高危型人乳头瘤病毒与其它病原微生物协同诱导宫颈癌的研究近况
作者：夏杰 龙明 潘洁 张昌菊
单位：夏杰 龙明 潘洁(湖北三峡学院医学院临床医学系97级02班 宜昌 443003)；张昌菊(免疫学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj12
目前已证实宫颈癌发生与多种病原微生物有关，其中以人乳头瘤病毒(HPV)的感染为最重要的因素。HPV有80余型，其中约有20个型别的HPV与宫颈癌有关，即高危型HPV，在高危型HPV阳性宫颈癌患者中，HPV16阳性占14%，HPV45阳性占8%，HPV31阳性占5%[1]。以下的讨论均以HPV16、18为对象。HPV的致瘤机制被认为与HPV DNA整合到宿主细胞染色体有关。本文着重从HPV的分子水平和病原生物之间的协同作用来探讨宫颈癌的发生机制。
, http://www.100md.com 1 高危型HPV在分子水平上的致癌机理
HPV是一种环状DNA双链病毒，约含8000bp，基因组中含有开放读架系统(ORFS)的E基因，L基因、长控制区(LCR)。早期转录其因E1～E7位于4.4KB上游区，其下游区为晚期转录基因L1和L2，L1和E6之间有LCR调控病毒的转录与复制。HPV诱导宫颈癌大致可分为3个过程。
1.1 HPV DNA整合到宿主细胞DNA上
谭兵兵等[2]对HPV阳性的宫颈癌活检标中HPV-16基因组的物理状态进行了分析，结果：正常宫颈上皮和宫颈良性增殖性病变(宫颈湿疣)中，HPV-16DNA均以染色体外游离基因的形式存在；宫颈癌前病变(宫颈上皮内新生物)中，HPV-16DNA以游离和整合两种状态共存；宫颈恶性增殖病变(宫颈癌)中，HPV-16DNA完全以整合的形式存在宿主细胞的基因中。提示：癌颈上皮中HPV-16基因组的整合在宫颈癌的发生和发展过程中起重要作用。多数学者认为HPV DNA并非随机插入宿主基因组,而是常整合于宫颈细胞基因不稳定区和转录活跃区,并影响这些区域的功能,如HPV DNA整合在13q14,恰好是RB抑癌基因所在位点[1]。
, 百拇医药
HPV DNA整中能来三个影响,其一,E1/E2区的缺失;其二,可能使HPV-LCR的YY1结合位点破坏,这两点均可导致E6、R7过量表达;其三引起细胞癌基因激活 。可以看出，HPV DNA与宿主细胞DNA的整合是细胞恶性转化的重要一步。
1.2 E6和(或)E7表达失控
E6/E7的过量表达在宫颈细胞癌变中起关键作用。有学者在40例宫颈鳞状细胞癌中检测出HPV16、18E6阳性27例,共占67.5%.另有人对40例宫颈癌组织进行检测，发现HPV16阳性34例，而 HPV16阳性标本中E7又占21例(61.8%)[3，4]。表明E6/E7的过量表达与宫颈癌的发生有极大相关性甚至是宫颈癌发生的必要条件。
E6和(或)E7的促转化作用受E2蛋白的调控作用。E2基因开读系统为DNA结合蛋白编码区，此蛋白与LCR内的强化因子结合，来反馈性调节基因转录，对HPV16、18来说，E2似乎主要充当转E6、E7基因启动因子的阻遏物[5]。HPV DNA的整合往往引起病毒E2片段的缺失，导致E6和(或)E7基因表过失控，引起细胞的转化或癌变[6]。另外，E6/E7的表达也受病毒早期启动子p97的控制，细胞转录调节因子YY1可抑制HPV16p97的活性，当LCR上YY1结合位点的突变和缺失不仅可诱导p97活性增强而且在全基因组增强E6/E7转录。至于LCR区YY1结合位点的突变和缺损是自然存在的还是在感染细胞后发生的，尚无定论[7.8]。
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1.3 E6、E7蛋白的致癌作用
目前普遍的认为是E6蛋白与肿瘤生长抑制因子P53结合，E7与肿瘤抑制蛋白pRB结合，使P53、pRB失去抑癌效应，导致细胞生长失控，并逐渐由不死性(失调)的上皮进一步转化为癌细胞。有学者检测97例宫颈上皮内新生物(CIN III)和ISCC，发现高水平P53产物积聚多发生在HPV阳性的ISCC病例中共有17例CIN III(46%)和12例ISCC(52.2%)P53产物积聚同HPVE6和(/或)E7共存，表明P53和HPVE6、E7相互作用在宫颈发生中有重要作用，由于P53突变常发生癌变晚期阶段和较大癌组织，所以P53可能在宫颈癌进展中而非诱导中起重要作用[1]。
卞继峰等[9]在44例宫颈癌标本中检测出，增殖细胞核抗原(PCNA)阳性率为72.72%，在HPV16E6阳性标本中，PCNA表过强，++～卅占62.92%，而且由于野生型P53蛋白通过p21蛋白(wafl)抑制PCNA的表过作用被HPVE6蛋白阻断，致导PCNA表达增强。PCNA是S期复制细胞核内的细胞周期蛋白，PCNA反映了细胞的增殖活性。宫颈癌中PCNA分布规律表明，肿瘤浸润边缘细胞多处于S期和G1后期,提示P53和PCNA是HPV16E6致癌过程中的关键物质。
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经过E6、E7发挥作用后，宿主细胞有可能失去正常生长特性，转变为永生化细胞，但要演变为癌细胞，只有在其它致癌因素如癌基因的激活、病原微生物协同作用才能成为可能。
2 癌基因与宫颈癌的关系
癌基因有50余种，其中以H-ras、C-erbB-2、C-myc与肿瘤关系最为密切。高危型HPV感染的宫颈癌中，通过HPV DNA整合，ras 、C-myc激活和突变，使癌基因调控失调，进而引起细胞突变。
2.1 H-ras基因与宫颈癌的关系
刘培淑等[10]用核酸分子杂交技术对44例宫颈癌组织进行检测，28例H-ras-1阳性患者中16例HPV(16、18)同时也呈阳性(57.14%)，说明人乳头瘤病毒及癌基因与宫颈癌的发生发展有很大关系。黄光琦[11]应用PCR技术检测44例宫颈癌组织中，H-ras-1扩增率为45%、突变率为18.4%，且III期宫颈癌突变率(38%)显著高于I、II期P<0.025。邱小萍等[3]应用PCR-SSCP分析方法对宫颈癌H-ras-1基因点突变检测，其突变率为22.5%(9/40)，H-ras-1突变在HPV感染的阳性组织中占14.7%(5/34)，其中3例病程分期在III期以上。表明H-ras基因的突变常发生在宫颈癌晚期，HPV在感染机体后首先将其DNA整合到宿主细胞的染色体上，然后将其附近的原癌基因激活，从而加快癌变过程。
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2.2 C-myc与宫颈癌的关系
C-myc基因是一种原癌基因，对细胞生长起调节作用。王华丽等[12]用免疫组化学LSA方法检测51例子宫颈鳞癌，C-myc表达阳性率为49.02%(23/51)与正常组织及CIN比较差异有显著性(P<0.05)，有淋巴结转移者C-myc阳性表达又明显高于无淋巴结转移者，且与患者预后显著相关。有学者对宫颈癌组织进行检测，发现30例C-myc阳性患者中，18例HPV同时呈阳性(60%)，表明C-myc基因及HPV与宫颈癌密切相关[10]。
2.3 C-erbB与宫颈癌的关系
黄勇等[13]利用免疫组织化学方法测得宫颈鳞癌C-erbB阳性表达率为30.6%(19/36)，I、II与III之间表达率有显著差异(P=0.017)，并提出宫颈鳞癌中C-erbB阳性率与其恶变程度及存活率有负相关系。有学者应用免疫组化学SP法对HPV-CIP5(选择对HPV16、18特异性的抗体)及C-erB-2染色。在40例鳞癌C-erB-2阳性患者中38例HPV-CIP5同时呈阳性，共同阳性表达率50%(38/76)。在腺癌HPV-CIP5与C-erB-2同时表达8例占36.3%(8/22)。CIN及正常宫颈组织无一例同时呈阳性表达，两者存在显著差异。HPV-CIP5与C-erB-2共同作用可能是宫颈癌的发生发展的重要因素[14]。
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从上述讨论可知，癌基因在宫颈癌发生发展中起重要作用。HPV DNA整合后可能通过激活或重排，加速了癌基因的表达和突变，从而加快癌变进程。
3 病原微生物的协同作用
宫颈癌的发生发展是一个相当复杂的生物学过程，它往往经历多因素多步骤、长时间的作用。近年来HPV与其它病原微生物，如单纯疱疹病毒-2(HSV-2)、沙眼衣原体(CT)、人巨细胞病毒(HCMV)在宫颈癌的发生发展中的协同作用已引起广泛关注。
3.1 HSV-2与宫颈癌的关系
HSV-2是过去研究较多但至今尚未肯定的病因。许多学者认为HSV-2是作为“启动子“反复作用正常宫颈细胞 ，在“促进子”HPV的协同作用下使细胞发生恶变[15]。李桂娴等[16]对9例宫颈鳞癌的活检组织用免疫细胞化学的方法检测HSV-2抗原，结果8例呈阳性占88.9%。中外学者的研究均发现，宫颈癌患者血清HSV-2抗体平均滴度明显高于正常妇女。70年代初，几个学者报道灭活的HSV-2接种小鼠，猴生殖道可产生实验性宫颈癌[2]。从上述几个实验可知，HSV-2在宫颈癌发生发展中起着不可忽视的作用。
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3.2 CT与宫颈癌的关系
CT和HPV 都是性传播疾病的病原体。近年来女性生殖道CT感染与宫颈上皮非典型增生关系密切,有外国学者认为CT 感染可导致宫颈上皮发生癌前病变,用免疫荧光法测定非典型增生及宫颈癌患者,CT感染率高达77.6%，而且有许多学者如Kalimo进一步为CT感染引起非典型增生提了理论基础。据文献报道，宫颈刮片细胞学为III级时，生殖道HPV与CT同时感染率为3.2%，细胞学为IV级时，同时感染率明显增至33.3%。胡伟等报道，CT阳性的宫颈癌非典型增生的HPV感染率明显多于CT阴性，CT、HPV双阳性者阴道镜下白色上皮发生率也明增高[17] 。由此可知，CT与HPV重复感染在宫颈癌中有协同作用，两者在宫颈癌的发生发展中起重要作用，其协同机理有待进一步研究。
3.3 HCMV与宫颈癌的关系
HCMV是一种十分广泛感染人群的双股DNA病毒，也是性传播因子，与多种人类肿瘤的发生可能有关，作用机制有转化片段(mtr)I、II、III、及I基因，IE基因可上调细胞转录因子NFKB，能与P53和pRB结合，从而使细胞不能终止在G1/S期而增殖，导致细胞恶性转化[18]。
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刘朝奇等[19]报道，将HCMV的E2基因转化已感染HPV16人宫颈细胞得出如下结论：①2周后，出现肿块；②光镜下，肿块有低分化鳞状上皮细胞癌的特点；③通过基因片段检测发现HCMV IE2 DNA整合在转化细胞及其诱发的肿瘤组织中；④用聚合酶链反应方法检测了宫颈癌和对照宫颈标本中HPV和HCMV的存在状况，它们的阳性率分别为63.2%和84.2%，其中，HPV16/18阳性中同时HCMV阳性为87.5%(21/24)，提示HCMV和HPV可能协同诱导宫颈癌的发生。另有学者用紫外线灭活的HCMV首次诱发了小鼠宫颈癌[20]。因此可知，HCMV在宫颈癌的发生发展中起着重要作用。
4 小结
总之,宫颈癌的致病因素是很复杂的，是多种因素作用的结果，HPV感染并非唯一的致癌因素，HSV-2、HCMV、CT、EB等病原微生物也与宫颈癌存在密要关系。另外其发病也与早婚、早育，多产、性生活紊乱、性激素失调等因素有一定关系，但其确切致癌机制及促癌因素与致癌因素之的协同作用尚需进一步研究。
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参考文献
1，王立顺.高危型HPV相关宫颈癌发生及其预防和治疗疫苗[J].中国肿瘤生物治疗杂志，1999；6(1):68
2，宋扬,陈叔平.宫颈癌的病毒致病因素及预防[J].实用妇产科杂志，1998；14(2):80
3，邱小萍,伍欣星,丁晓华，等.PCR-SSCP分析法检测宫颈癌中H-ras、P53基因突变与HPV感染[J].肿瘤防治研究，1997；24(4)：222
4，任占萍.宫颈癌组织中HPV16、18E6蛋白表达的观察[J].中华病理学杂志，1997；26:161
5，李应光,张继尧,张爱民.宫颈癌的致癌机理及致癌危险因素[J].医学综述，1996；2(8):432
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7，董小萍,刘红,周伟.人乳头瘤病毒16长控制区上YY1结合位点的破坏可增强病毒诱导细胞永生化能力[J].病毒学报，1999；15(3)：217
8，董小萍,刘红.YY1抑制效应的破坏可促进人乳头瘤病毒16型癌基因的转录[J].病毒学报，1999；15(2)：125
9，卞继峰,于修平,董杰，等.乳头瘤病毒16型E6、P53、RB、PCNA在宫颈癌的表达状态及相关性[J].中华实验和临床病毒学杂志，1997；11(3)：271
10，刘培淑,江森,殷立基.人乳头瘤病毒及癌基因与子宫颈癌的关系[J].中华妇产科杂志，1993；28(9):556
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11，黄光琦.宫颈癌中多癌基因变化及临床意义[J].实用妇产科杂志，1994；10(5)：231
12，王华丽,孔北华,郭玲玲.子宫颈鳞状细胞癌中细胞凋亡相关基因产物的免疫组织化学研究[J].现代妇产科进展，1997；3(3):208
13，黄勇,俞绍音,施达仁.癌基因C-erB-2与宫颈鳞细胞癌生物学行为的关系[J].中华妇产科杂志，1996；31(11)：649
14，刘素香,冯爱菊,陈华，等.人乳头瘤病毒HPV-CIP5及癌基因C-erB-2与宫颈癌的关系[J].中国肿瘤临床，1999；26(5):369
15，刘朝奇.宫颈癌的病因研究进展[J].国外医学.肿瘤学分册，1988：2：18
16，李桂娴,刘娜.单纯疱疹病毒II型感染与宫颈癌变的关系[J].首都医学院学报，1993；14(4)：261
17，胡伟,顾美皎.子宫颈癌及癌前病变与性传播疾病关系的研究[J].中华妇产科杂志，1995；30(9)：547
18，刘朝奇.人巨细胞病毒转化作用的研究进展[J].国外医学.微生物医学分册，1997；20(5)：4
19，刘朝奇,韩广州,李昆，等.人巨细胞病毒同人乳头瘤病毒16型诱导宫颈上皮细胞癌变的研究[J].中华病理学杂志，1999；28(1)：24
20，王志洁,孙瑜,鲁德银，等.人巨细胞病毒对小鼠宫颈的诱癌作用[J].中华实验和病毒学杂志，1997；11(1)：24, 百拇医药
单位：夏杰 龙明 潘洁(湖北三峡学院医学院临床医学系97级02班 宜昌 443003)；张昌菊(免疫学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj12
目前已证实宫颈癌发生与多种病原微生物有关，其中以人乳头瘤病毒(HPV)的感染为最重要的因素。HPV有80余型，其中约有20个型别的HPV与宫颈癌有关，即高危型HPV，在高危型HPV阳性宫颈癌患者中，HPV16阳性占14%，HPV45阳性占8%，HPV31阳性占5%[1]。以下的讨论均以HPV16、18为对象。HPV的致瘤机制被认为与HPV DNA整合到宿主细胞染色体有关。本文着重从HPV的分子水平和病原生物之间的协同作用来探讨宫颈癌的发生机制。
, http://www.100md.com 1 高危型HPV在分子水平上的致癌机理
HPV是一种环状DNA双链病毒，约含8000bp，基因组中含有开放读架系统(ORFS)的E基因，L基因、长控制区(LCR)。早期转录其因E1～E7位于4.4KB上游区，其下游区为晚期转录基因L1和L2，L1和E6之间有LCR调控病毒的转录与复制。HPV诱导宫颈癌大致可分为3个过程。
1.1 HPV DNA整合到宿主细胞DNA上
谭兵兵等[2]对HPV阳性的宫颈癌活检标中HPV-16基因组的物理状态进行了分析，结果：正常宫颈上皮和宫颈良性增殖性病变(宫颈湿疣)中，HPV-16DNA均以染色体外游离基因的形式存在；宫颈癌前病变(宫颈上皮内新生物)中，HPV-16DNA以游离和整合两种状态共存；宫颈恶性增殖病变(宫颈癌)中，HPV-16DNA完全以整合的形式存在宿主细胞的基因中。提示：癌颈上皮中HPV-16基因组的整合在宫颈癌的发生和发展过程中起重要作用。多数学者认为HPV DNA并非随机插入宿主基因组,而是常整合于宫颈细胞基因不稳定区和转录活跃区,并影响这些区域的功能,如HPV DNA整合在13q14,恰好是RB抑癌基因所在位点[1]。
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HPV DNA整中能来三个影响,其一,E1/E2区的缺失;其二,可能使HPV-LCR的YY1结合位点破坏,这两点均可导致E6、R7过量表达;其三引起细胞癌基因激活 。可以看出，HPV DNA与宿主细胞DNA的整合是细胞恶性转化的重要一步。
1.2 E6和(或)E7表达失控
E6/E7的过量表达在宫颈细胞癌变中起关键作用。有学者在40例宫颈鳞状细胞癌中检测出HPV16、18E6阳性27例,共占67.5%.另有人对40例宫颈癌组织进行检测，发现HPV16阳性34例，而 HPV16阳性标本中E7又占21例(61.8%)[3，4]。表明E6/E7的过量表达与宫颈癌的发生有极大相关性甚至是宫颈癌发生的必要条件。
E6和(或)E7的促转化作用受E2蛋白的调控作用。E2基因开读系统为DNA结合蛋白编码区，此蛋白与LCR内的强化因子结合，来反馈性调节基因转录，对HPV16、18来说，E2似乎主要充当转E6、E7基因启动因子的阻遏物[5]。HPV DNA的整合往往引起病毒E2片段的缺失，导致E6和(或)E7基因表过失控，引起细胞的转化或癌变[6]。另外，E6/E7的表达也受病毒早期启动子p97的控制，细胞转录调节因子YY1可抑制HPV16p97的活性，当LCR上YY1结合位点的突变和缺失不仅可诱导p97活性增强而且在全基因组增强E6/E7转录。至于LCR区YY1结合位点的突变和缺损是自然存在的还是在感染细胞后发生的，尚无定论[7.8]。
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1.3 E6、E7蛋白的致癌作用
目前普遍的认为是E6蛋白与肿瘤生长抑制因子P53结合，E7与肿瘤抑制蛋白pRB结合，使P53、pRB失去抑癌效应，导致细胞生长失控，并逐渐由不死性(失调)的上皮进一步转化为癌细胞。有学者检测97例宫颈上皮内新生物(CIN III)和ISCC，发现高水平P53产物积聚多发生在HPV阳性的ISCC病例中共有17例CIN III(46%)和12例ISCC(52.2%)P53产物积聚同HPVE6和(/或)E7共存，表明P53和HPVE6、E7相互作用在宫颈发生中有重要作用，由于P53突变常发生癌变晚期阶段和较大癌组织，所以P53可能在宫颈癌进展中而非诱导中起重要作用[1]。
卞继峰等[9]在44例宫颈癌标本中检测出，增殖细胞核抗原(PCNA)阳性率为72.72%，在HPV16E6阳性标本中，PCNA表过强，++～卅占62.92%，而且由于野生型P53蛋白通过p21蛋白(wafl)抑制PCNA的表过作用被HPVE6蛋白阻断，致导PCNA表达增强。PCNA是S期复制细胞核内的细胞周期蛋白，PCNA反映了细胞的增殖活性。宫颈癌中PCNA分布规律表明，肿瘤浸润边缘细胞多处于S期和G1后期,提示P53和PCNA是HPV16E6致癌过程中的关键物质。
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经过E6、E7发挥作用后，宿主细胞有可能失去正常生长特性，转变为永生化细胞，但要演变为癌细胞，只有在其它致癌因素如癌基因的激活、病原微生物协同作用才能成为可能。
2 癌基因与宫颈癌的关系
癌基因有50余种，其中以H-ras、C-erbB-2、C-myc与肿瘤关系最为密切。高危型HPV感染的宫颈癌中，通过HPV DNA整合，ras 、C-myc激活和突变，使癌基因调控失调，进而引起细胞突变。
2.1 H-ras基因与宫颈癌的关系
刘培淑等[10]用核酸分子杂交技术对44例宫颈癌组织进行检测，28例H-ras-1阳性患者中16例HPV(16、18)同时也呈阳性(57.14%)，说明人乳头瘤病毒及癌基因与宫颈癌的发生发展有很大关系。黄光琦[11]应用PCR技术检测44例宫颈癌组织中，H-ras-1扩增率为45%、突变率为18.4%，且III期宫颈癌突变率(38%)显著高于I、II期P<0.025。邱小萍等[3]应用PCR-SSCP分析方法对宫颈癌H-ras-1基因点突变检测，其突变率为22.5%(9/40)，H-ras-1突变在HPV感染的阳性组织中占14.7%(5/34)，其中3例病程分期在III期以上。表明H-ras基因的突变常发生在宫颈癌晚期，HPV在感染机体后首先将其DNA整合到宿主细胞的染色体上，然后将其附近的原癌基因激活，从而加快癌变过程。
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2.2 C-myc与宫颈癌的关系
C-myc基因是一种原癌基因，对细胞生长起调节作用。王华丽等[12]用免疫组化学LSA方法检测51例子宫颈鳞癌，C-myc表达阳性率为49.02%(23/51)与正常组织及CIN比较差异有显著性(P<0.05)，有淋巴结转移者C-myc阳性表达又明显高于无淋巴结转移者，且与患者预后显著相关。有学者对宫颈癌组织进行检测，发现30例C-myc阳性患者中，18例HPV同时呈阳性(60%)，表明C-myc基因及HPV与宫颈癌密切相关[10]。
2.3 C-erbB与宫颈癌的关系
黄勇等[13]利用免疫组织化学方法测得宫颈鳞癌C-erbB阳性表达率为30.6%(19/36)，I、II与III之间表达率有显著差异(P=0.017)，并提出宫颈鳞癌中C-erbB阳性率与其恶变程度及存活率有负相关系。有学者应用免疫组化学SP法对HPV-CIP5(选择对HPV16、18特异性的抗体)及C-erB-2染色。在40例鳞癌C-erB-2阳性患者中38例HPV-CIP5同时呈阳性，共同阳性表达率50%(38/76)。在腺癌HPV-CIP5与C-erB-2同时表达8例占36.3%(8/22)。CIN及正常宫颈组织无一例同时呈阳性表达，两者存在显著差异。HPV-CIP5与C-erB-2共同作用可能是宫颈癌的发生发展的重要因素[14]。
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从上述讨论可知，癌基因在宫颈癌发生发展中起重要作用。HPV DNA整合后可能通过激活或重排，加速了癌基因的表达和突变，从而加快癌变进程。
3 病原微生物的协同作用
宫颈癌的发生发展是一个相当复杂的生物学过程，它往往经历多因素多步骤、长时间的作用。近年来HPV与其它病原微生物，如单纯疱疹病毒-2(HSV-2)、沙眼衣原体(CT)、人巨细胞病毒(HCMV)在宫颈癌的发生发展中的协同作用已引起广泛关注。
3.1 HSV-2与宫颈癌的关系
HSV-2是过去研究较多但至今尚未肯定的病因。许多学者认为HSV-2是作为“启动子“反复作用正常宫颈细胞 ，在“促进子”HPV的协同作用下使细胞发生恶变[15]。李桂娴等[16]对9例宫颈鳞癌的活检组织用免疫细胞化学的方法检测HSV-2抗原，结果8例呈阳性占88.9%。中外学者的研究均发现，宫颈癌患者血清HSV-2抗体平均滴度明显高于正常妇女。70年代初，几个学者报道灭活的HSV-2接种小鼠，猴生殖道可产生实验性宫颈癌[2]。从上述几个实验可知，HSV-2在宫颈癌发生发展中起着不可忽视的作用。
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3.2 CT与宫颈癌的关系
CT和HPV 都是性传播疾病的病原体。近年来女性生殖道CT感染与宫颈上皮非典型增生关系密切,有外国学者认为CT 感染可导致宫颈上皮发生癌前病变,用免疫荧光法测定非典型增生及宫颈癌患者,CT感染率高达77.6%，而且有许多学者如Kalimo进一步为CT感染引起非典型增生提了理论基础。据文献报道，宫颈刮片细胞学为III级时，生殖道HPV与CT同时感染率为3.2%，细胞学为IV级时，同时感染率明显增至33.3%。胡伟等报道，CT阳性的宫颈癌非典型增生的HPV感染率明显多于CT阴性，CT、HPV双阳性者阴道镜下白色上皮发生率也明增高[17] 。由此可知，CT与HPV重复感染在宫颈癌中有协同作用，两者在宫颈癌的发生发展中起重要作用，其协同机理有待进一步研究。
3.3 HCMV与宫颈癌的关系
HCMV是一种十分广泛感染人群的双股DNA病毒，也是性传播因子，与多种人类肿瘤的发生可能有关，作用机制有转化片段(mtr)I、II、III、及I基因，IE基因可上调细胞转录因子NFKB，能与P53和pRB结合，从而使细胞不能终止在G1/S期而增殖，导致细胞恶性转化[18]。
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刘朝奇等[19]报道，将HCMV的E2基因转化已感染HPV16人宫颈细胞得出如下结论：①2周后，出现肿块；②光镜下，肿块有低分化鳞状上皮细胞癌的特点；③通过基因片段检测发现HCMV IE2 DNA整合在转化细胞及其诱发的肿瘤组织中；④用聚合酶链反应方法检测了宫颈癌和对照宫颈标本中HPV和HCMV的存在状况，它们的阳性率分别为63.2%和84.2%，其中，HPV16/18阳性中同时HCMV阳性为87.5%(21/24)，提示HCMV和HPV可能协同诱导宫颈癌的发生。另有学者用紫外线灭活的HCMV首次诱发了小鼠宫颈癌[20]。因此可知，HCMV在宫颈癌的发生发展中起着重要作用。
4 小结
总之,宫颈癌的致病因素是很复杂的，是多种因素作用的结果，HPV感染并非唯一的致癌因素，HSV-2、HCMV、CT、EB等病原微生物也与宫颈癌存在密要关系。另外其发病也与早婚、早育，多产、性生活紊乱、性激素失调等因素有一定关系，但其确切致癌机制及促癌因素与致癌因素之的协同作用尚需进一步研究。
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参考文献
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