局部应用抗生素的新进展
作者：卢欣 赵玉沛
单位：100730 中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院外科
关键词：
中华外科杂志98z124 局部应用抗生素是相对于全身用药而言，它不通过口服、肌肉注射或静脉注射等途径投药，也不需通过血液循环系统进行吸收、代谢及重分布，而是将抗生素直接用于需要部位而起作用。局部应用抗生素的投药途径有很多，如鞘内注射、胸腔内注射和腹腔内注射等[1]。我们讨论的重点是直接投药于软组织内，治疗软组织感染。
长期以来，关于局部应用抗生素这一投药方法一直存在较多争议。一些学者认为，局部应用抗生素易发生过敏反应并导致细菌耐药，故应尽可能避免在皮肤、皮下和粘膜等局部应用； 但在医学临床实践中，由于局部应用抗生素的方法简便、安全且行之有效，因而一直被用于治疗局限性软组织感染。近年来，随着高科技医学材料不断应用于临床，这一传统的治疗方法又被赋予了全新的内容。
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一、局部应用抗生素的优势
无论是局限性或播散性的软组织感染，手术切除所有感染组织并充分引流无疑是最佳治疗方案，而术前、术后应用抗生素控制和预防感染已为外科医生所共识[2]。应当承认，应用抗生素预防外科感染是近50年来医学上的重大进展之一。然而对于局限性的软组织感染，由于全身应用抗生素有费用高、全身毒副作用多、且很难达到并维持局部抗炎灭菌所需的高浓度等不足，使人们自然想到了局部应用抗生素。局部应用抗生素的优点[3]：(1)可以准确地在所需部位投药，并形成几十甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度并长时间维持；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)当局部发生软组织感染时或行手术清创后，由于机体的自然防御机制，这一区域是缺乏血供的，而局部应用抗生素可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域。因此病变局部的缺血不致影响疗效。
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二、局部应用抗生素的方法[3，4]
1.直接投药于感染部位：这是最为常见的投药方法，简便、有效，可以在感染部位迅速形成很高的药物浓度。通常用纱条浸泡抗生素溶液后填塞感染伤口，或将抗生素的干粉制剂直接用于感染部位，可供选择的抗生素种类也很多。但是由于药物未经机体代谢就直接作用于感染部位，某些抗生素的活性及维持时间可能会受到影响；另外，由于局部药物浓度过高，对于软组织特别是神经组织有明显损害。Rushton[4]报道了髋关节成形术中由于局部应用抗生素导致术后坐骨神经受到不同程度的损害。
多数感染伤口不需一期缝合，但在某些特殊情况下如整形外科的皮瓣转移或皮瓣移植手术必须行一期缝合时，则只能在术中局部应用抗生素防治感染的发生。但是，如果术后发现抗生素无效或有明显毒副作用、或根据细菌培养结果发现更为敏感的抗生素时，却很难有机会更换药物了。
2.利用闭式灌洗系统：在某些深部手术术后需要持续灌洗时，可将抗生素加入灌洗液中进行局部抗炎治疗。这种方法很容易控制抗生素的浓度及更换抗生素种类。但是这种闭式灌洗系统易发生故障，常出现灌洗液外渗及引流管堵塞，因而加重了医护人员的工作负担；另外，这种灌洗方式容易在灌洗管和引流管之间形成隧道，从而对大面积的深部创面无法起到预期的治疗作用。以后这个隧道还可能发展成窦道，增加了深部感染的机会。
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3.利用缓释技术的最新进展：目前最具代表性的是庆大霉素PMNIA珠和庆大霉素明胶海绵。庆大霉素是氨基糖甙类抗生素，几乎对所有需氧菌都有较强的抗菌作用。由于其抗菌谱广、吸收迅速、价格低等优点，是局部最常用的抗生素。庆大霉素PMNIA珠是利用PMMA骨胶和庆大霉素制成的一种缓释系统，常应用于整形外科。整形外科医生根据术中的具体情况将庆大霉素PMNIA珠串放入所需部位，一方面起到支撑作用，另一方面也可防治局部软组织感染。但是庆大霉素PMNIA珠的表面积小，PMMA骨胶的结构也不利于抗生素的释放，通常只有25%的庆大霉素可以被释放出去；另外，这种珠串很容易被纤维结缔组织所严密包绕，更加限制了抗生素的释放，从而使局部无法达到预期的抗生素浓度。
这种PMMA骨胶珠应从体内取出。一种方法是从切口抽出珠串，但是这种操作给患者带来巨大痛苦、也容易形成窦道和死腔从而导致反复感染。多数外科医生主张择期行二次手术切开取珠；近来也有少数外科医生尝试将PMMA骨胶珠永久性留置体内。
, 百拇医药 庆大霉素明胶海绵是利用明胶海绵作载体的一种缓释系统，在很多方面都明显优于庆大霉素PMNIA珠，表现在：(1)明胶海绵可被机体吸收，故不需再行手术取出；(2)由于明胶海绵的海绵结构，能承载更大剂量的抗生素，也更容易释放，从而可以在局部形成并维持较高的药物浓度；(3)明胶海绵为片状，可接触面积大，比庆大霉素PMNIA珠更容易覆盖创面；(4)明胶海绵本身具有填塞和止血的作用。
这两种缓释系统共同的不足就是只能承载一种抗生素，一经使用很难更换。
三、庆大霉素明胶海绵的临床应用
近几年，庆大霉素明胶海绵已在欧洲得到广泛应用，有关的文献报道也较多。
Vogel和Lenz[5]将庆大霉素明胶海绵应用于毛囊炎导致的软组织感染(共80例)的治疗。治疗组行手术清创后放入庆大霉素明胶海绵，一期缝合；对照组仅行手术切除并一期缝合。结果治疗组87.5%的患者痊愈，仅7.5%发生术后脓肿；而对照组30%痊愈，50%术后发生脓肿。
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Rahn[6]对77例经腹-会阴联合切口直肠手术患者进行对照研究，其中37例在深部创面使用了庆大霉素明胶海绵，40例采用经典的直肠手术和术后护理方式。庆大霉素明胶海绵研究组中一期愈合率为89%，骶旁感染率为11%，平均住院时间为22天；而在对照组中这3项指标分别为60%、22%和26天。
Jorgensen等[7]对研究组和对照组各20例的血管及心胸外科手术病例进行了对照研究，所有病例在围手术期均静脉应用头孢呋肟作为预防治疗，研究组病例在术中还另外使用庆大霉素明胶海绵。结果表明，研究组病例的一期愈合率为100%，平均住院时间为2.5周，无1例需2次手术；而对照组的一期愈合率仅为55%，平均住院时间为3.5周，再次手术率为15%。
Torholm等进行的一项关于骨髓炎治疗的对照研究，他们设计了4组病例。120例使用庆大霉素明胶海绵，84例使用PMNIA庆大霉素珠，5例应用庆大霉素溶液灌洗创面，4例仅施行Papineau清创术，采用全球公认的评分系统对疗效进行综合评估(内容包括有无疼痛、肿胀、红斑、触痛等)。由于后2组研究的样本数过少，无统计学意义，这项研究实际上是庆大霉素明胶海绵和庆大霉素PMNIA珠的疗效对照。研究结果表明，这2种技术无论在安全性或有效性上均无显著性差异；特别需提出的是，所有使用庆大霉素PMNIA珠的病例术后均未将PMMA骨胶珠取出。
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此外还有多篇文献报道了庆大霉素明胶海绵的使用情况，但无对照组，因此说服力不强。所有这些报道都表明庆大霉素明胶海绵安全、有效，且未发现明显副作用[8]。
四、结论
局部应用抗生素是一种非正规的治疗方法，PMMA骨胶和明胶海绵缓释系统的应用为这一传统的治疗方法带来了新的活力；高新技术和高新材料不断应用于临床，必将为我们的临床工作拓展新的思路。
参考文献
1 朱才荣，卢琼芳，主编.抗生素临床应用手册.四川科学技术出版社，1987.78.
2 Smith AJ， Daniels T， Bohnen JM. Soft tissue infections and the diabetic foot. Am J Surg，1996，172(6A):7S-12S.
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3 Stemberger A, Scherer J, Ascherl R, et al. A biological drug-carrier in soft tissue infections. First Mediterranean congress of angiology, 1988. 275-277.
4 Rushton N. Applications of local antibiotic therapy. Eur J Surg Suppl， 1997， 578:27-30.
5 Vogel P, Lenz J. Prospective randomised study of gentacoll plus metronidazole versus dalacin in the treatment of infected pilonidal sinus. Internal Report，1992, 63:748-753.
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6 Rahn HD. Abdominoperineal rectum excition. Chir Praxis, 1989, 41:637-643.
7 Jorgensen LG, Sorensen TS, Lorentzen JE. Clinical and pharmacokinetic evaluation of gentamicin containing collagen in groin wound infections after vascular reconstruction. Eur J Vasc Surg，1991，5: 87-91.
8 Stemberger A, Grimm H, Bader F, et al. Local treatment of bone and soft tissue infections with the collagen-gentamicin sponge. Eur J Surg,1997,578(Suppl):17-26.
(收稿：1998-07-30 修回：1998-09-27), 百拇医药
单位：100730 中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院外科
关键词：
中华外科杂志98z124 局部应用抗生素是相对于全身用药而言，它不通过口服、肌肉注射或静脉注射等途径投药，也不需通过血液循环系统进行吸收、代谢及重分布，而是将抗生素直接用于需要部位而起作用。局部应用抗生素的投药途径有很多，如鞘内注射、胸腔内注射和腹腔内注射等[1]。我们讨论的重点是直接投药于软组织内，治疗软组织感染。
长期以来，关于局部应用抗生素这一投药方法一直存在较多争议。一些学者认为，局部应用抗生素易发生过敏反应并导致细菌耐药，故应尽可能避免在皮肤、皮下和粘膜等局部应用； 但在医学临床实践中，由于局部应用抗生素的方法简便、安全且行之有效，因而一直被用于治疗局限性软组织感染。近年来，随着高科技医学材料不断应用于临床，这一传统的治疗方法又被赋予了全新的内容。
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一、局部应用抗生素的优势
无论是局限性或播散性的软组织感染，手术切除所有感染组织并充分引流无疑是最佳治疗方案，而术前、术后应用抗生素控制和预防感染已为外科医生所共识[2]。应当承认，应用抗生素预防外科感染是近50年来医学上的重大进展之一。然而对于局限性的软组织感染，由于全身应用抗生素有费用高、全身毒副作用多、且很难达到并维持局部抗炎灭菌所需的高浓度等不足，使人们自然想到了局部应用抗生素。局部应用抗生素的优点[3]：(1)可以准确地在所需部位投药，并形成几十甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度并长时间维持；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)当局部发生软组织感染时或行手术清创后，由于机体的自然防御机制，这一区域是缺乏血供的，而局部应用抗生素可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域。因此病变局部的缺血不致影响疗效。
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二、局部应用抗生素的方法[3，4]
1.直接投药于感染部位：这是最为常见的投药方法，简便、有效，可以在感染部位迅速形成很高的药物浓度。通常用纱条浸泡抗生素溶液后填塞感染伤口，或将抗生素的干粉制剂直接用于感染部位，可供选择的抗生素种类也很多。但是由于药物未经机体代谢就直接作用于感染部位，某些抗生素的活性及维持时间可能会受到影响；另外，由于局部药物浓度过高，对于软组织特别是神经组织有明显损害。Rushton[4]报道了髋关节成形术中由于局部应用抗生素导致术后坐骨神经受到不同程度的损害。
多数感染伤口不需一期缝合，但在某些特殊情况下如整形外科的皮瓣转移或皮瓣移植手术必须行一期缝合时，则只能在术中局部应用抗生素防治感染的发生。但是，如果术后发现抗生素无效或有明显毒副作用、或根据细菌培养结果发现更为敏感的抗生素时，却很难有机会更换药物了。
2.利用闭式灌洗系统：在某些深部手术术后需要持续灌洗时，可将抗生素加入灌洗液中进行局部抗炎治疗。这种方法很容易控制抗生素的浓度及更换抗生素种类。但是这种闭式灌洗系统易发生故障，常出现灌洗液外渗及引流管堵塞，因而加重了医护人员的工作负担；另外，这种灌洗方式容易在灌洗管和引流管之间形成隧道，从而对大面积的深部创面无法起到预期的治疗作用。以后这个隧道还可能发展成窦道，增加了深部感染的机会。
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3.利用缓释技术的最新进展：目前最具代表性的是庆大霉素PMNIA珠和庆大霉素明胶海绵。庆大霉素是氨基糖甙类抗生素，几乎对所有需氧菌都有较强的抗菌作用。由于其抗菌谱广、吸收迅速、价格低等优点，是局部最常用的抗生素。庆大霉素PMNIA珠是利用PMMA骨胶和庆大霉素制成的一种缓释系统，常应用于整形外科。整形外科医生根据术中的具体情况将庆大霉素PMNIA珠串放入所需部位，一方面起到支撑作用，另一方面也可防治局部软组织感染。但是庆大霉素PMNIA珠的表面积小，PMMA骨胶的结构也不利于抗生素的释放，通常只有25%的庆大霉素可以被释放出去；另外，这种珠串很容易被纤维结缔组织所严密包绕，更加限制了抗生素的释放，从而使局部无法达到预期的抗生素浓度。
这种PMMA骨胶珠应从体内取出。一种方法是从切口抽出珠串，但是这种操作给患者带来巨大痛苦、也容易形成窦道和死腔从而导致反复感染。多数外科医生主张择期行二次手术切开取珠；近来也有少数外科医生尝试将PMMA骨胶珠永久性留置体内。
, 百拇医药 庆大霉素明胶海绵是利用明胶海绵作载体的一种缓释系统，在很多方面都明显优于庆大霉素PMNIA珠，表现在：(1)明胶海绵可被机体吸收，故不需再行手术取出；(2)由于明胶海绵的海绵结构，能承载更大剂量的抗生素，也更容易释放，从而可以在局部形成并维持较高的药物浓度；(3)明胶海绵为片状，可接触面积大，比庆大霉素PMNIA珠更容易覆盖创面；(4)明胶海绵本身具有填塞和止血的作用。
这两种缓释系统共同的不足就是只能承载一种抗生素，一经使用很难更换。
三、庆大霉素明胶海绵的临床应用
近几年，庆大霉素明胶海绵已在欧洲得到广泛应用，有关的文献报道也较多。
Vogel和Lenz[5]将庆大霉素明胶海绵应用于毛囊炎导致的软组织感染(共80例)的治疗。治疗组行手术清创后放入庆大霉素明胶海绵，一期缝合；对照组仅行手术切除并一期缝合。结果治疗组87.5%的患者痊愈，仅7.5%发生术后脓肿；而对照组30%痊愈，50%术后发生脓肿。
, http://www.100md.com
Rahn[6]对77例经腹-会阴联合切口直肠手术患者进行对照研究，其中37例在深部创面使用了庆大霉素明胶海绵，40例采用经典的直肠手术和术后护理方式。庆大霉素明胶海绵研究组中一期愈合率为89%，骶旁感染率为11%，平均住院时间为22天；而在对照组中这3项指标分别为60%、22%和26天。
Jorgensen等[7]对研究组和对照组各20例的血管及心胸外科手术病例进行了对照研究，所有病例在围手术期均静脉应用头孢呋肟作为预防治疗，研究组病例在术中还另外使用庆大霉素明胶海绵。结果表明，研究组病例的一期愈合率为100%，平均住院时间为2.5周，无1例需2次手术；而对照组的一期愈合率仅为55%，平均住院时间为3.5周，再次手术率为15%。
Torholm等进行的一项关于骨髓炎治疗的对照研究，他们设计了4组病例。120例使用庆大霉素明胶海绵，84例使用PMNIA庆大霉素珠，5例应用庆大霉素溶液灌洗创面，4例仅施行Papineau清创术，采用全球公认的评分系统对疗效进行综合评估(内容包括有无疼痛、肿胀、红斑、触痛等)。由于后2组研究的样本数过少，无统计学意义，这项研究实际上是庆大霉素明胶海绵和庆大霉素PMNIA珠的疗效对照。研究结果表明，这2种技术无论在安全性或有效性上均无显著性差异；特别需提出的是，所有使用庆大霉素PMNIA珠的病例术后均未将PMMA骨胶珠取出。
, http://www.100md.com
此外还有多篇文献报道了庆大霉素明胶海绵的使用情况，但无对照组，因此说服力不强。所有这些报道都表明庆大霉素明胶海绵安全、有效，且未发现明显副作用[8]。
四、结论
局部应用抗生素是一种非正规的治疗方法，PMMA骨胶和明胶海绵缓释系统的应用为这一传统的治疗方法带来了新的活力；高新技术和高新材料不断应用于临床，必将为我们的临床工作拓展新的思路。
参考文献
1 朱才荣，卢琼芳，主编.抗生素临床应用手册.四川科学技术出版社，1987.78.
2 Smith AJ， Daniels T， Bohnen JM. Soft tissue infections and the diabetic foot. Am J Surg，1996，172(6A):7S-12S.
, 百拇医药
3 Stemberger A, Scherer J, Ascherl R, et al. A biological drug-carrier in soft tissue infections. First Mediterranean congress of angiology, 1988. 275-277.
4 Rushton N. Applications of local antibiotic therapy. Eur J Surg Suppl， 1997， 578:27-30.
5 Vogel P, Lenz J. Prospective randomised study of gentacoll plus metronidazole versus dalacin in the treatment of infected pilonidal sinus. Internal Report，1992, 63:748-753.
, 百拇医药
6 Rahn HD. Abdominoperineal rectum excition. Chir Praxis, 1989, 41:637-643.
7 Jorgensen LG, Sorensen TS, Lorentzen JE. Clinical and pharmacokinetic evaluation of gentamicin containing collagen in groin wound infections after vascular reconstruction. Eur J Vasc Surg，1991，5: 87-91.
8 Stemberger A, Grimm H, Bader F, et al. Local treatment of bone and soft tissue infections with the collagen-gentamicin sponge. Eur J Surg,1997,578(Suppl):17-26.
(收稿：1998-07-30 修回：1998-09-27), 百拇医药