葡萄球菌耐药性研究
目前由于抗生素的广泛应用，产生了大量难治的耐药菌群，葡萄球菌也不例外。自1951年发现了灭活青霉素的金黄色葡萄球菌以来，葡萄球菌致病菌一个重要变化趋势即耐药菌株尤其是多重耐药菌株普遍出现，除对个别抗生素，如(去甲)万古霉素敏感外，几乎对所有抗生素都耐药，对临床形成了很大的威胁。有重要临床意义的多重耐药葡萄球菌包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球(MRSA)、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐药溶血葡萄球菌(MRSH)。特别是MRSA更是院内感染的重要病原菌之一，由于其感染发生率及耐药性快速增长，MRSA感染已日益成为抗感染治疗的难题，国外有学者把MRSA感染、乙型肝炎、艾滋病并称为当前三大严重的感染性疾病。
葡萄球菌的耐药监测据2000～2001年度中国细菌耐药监测研究组研究显示，革兰阳性球菌805株中，葡萄球菌属546株，占革兰阳性球菌的67.8%(546/805)。包括金黄色葡萄球菌238株，表皮葡萄球菌151株，溶血葡萄球菌99株和其他葡萄球菌58株。与1998～1999年度测定结果相比变化不大。金黄色葡萄球菌对青霉素与氨苄西林的耐药率均在80%以上，对其他抗生素的耐药率也都与原来相仿或略为升高。本次监测中MRSA检出率为37.4%(89/238)，比1998～1999MRSA检出率27.55%略有升高，这与2000～2001年度收集的院内感染病例比例高于1998～1999年度可能有关。1998～1999，2000～2001两次监测都证明院内感染金黄色葡萄球菌的患者中，MRSA发生率都高达80%以上，显著高于社区获得感染患者MRSA的检出率。而且两次监测均未检出(去甲)万古霉素耐药或中介金黄色葡萄球菌。美国与日本1996年发现，1997年报道分离到对万古霉素敏感性下降的中介金黄色葡萄球菌。以后各地也陆续报道发现对糖肽类中介的MRSA或MRSE，并将这种对糖肽类中介的金黄色葡萄球菌称为糖肽类中介金黄色葡萄球菌(GISA)。2002年美国疾病控制中心(CDC)分别在7月与10月的《CDC发病率与死亡率周报》(MMWR)上报道，在密歇根州与宾夕法尼亚州各发现一例感染患者分离到耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。这说明经鉴定确定的耐万古霉素金黄色葡萄球菌确已在临床感染患者中分离到，这应引起高度重视。目前国内尚未发现VRSA或VISA，这与我国使用万古霉素较美国等西方国家晚有关。应加强对这类抗生素合理使用的指导，使其在我国尽可能地持续保持万古霉素对MRSA的高度抗菌活性，这对临床具有重要意义。
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葡萄球菌的耐药特征及耐药机制葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性，近年来由于β-内酰胺类、氟喹诺酮类等抗生素的广泛应用，使耐药葡萄球菌株尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不断增多。MRSA的特点为多重耐药，对现有的β-内酰胺类抗生素如青霉素类和头孢菌素类均不敏感，对氯霉素、林可霉素、氨基糖甙类、四环素类和大环内酯类抗生素及喹诺酮类药也不敏感。
MRSA多重耐药机制：多重耐药MRSA有着不同一般产酶耐药金葡菌的独特耐药机制。目前已经知道，MRSA主要耐药机制是由于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs，是细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系)有重要改变，MRSA能产生一种敏感金葡菌(MSSA)所没有的PBPs(青霉素结合蛋白)，称为PBP2a，由于PBP2a与抗菌药物的亲和力极低，且能代替其它PBPs功能，当与β-内酰胺类抗生素具有高亲和力的PBPs被β-内酰胺类抗生素结合失去活性时，PBP2a的存在仍能维持细菌生长和成活。因此，在高浓度抗菌药物存在的环境下细菌得以生存，使其成为耐药菌株。分子水平认识MRSA具可诱导性：由上所述，PBP2a是MRSA对β-内酰胺类抗生素主要耐药机制，从分子水平了解MRSA的耐药性，必须认识一下：mec-MRSA的遗传决定因子；mecA-MRSA的主要耐药因子，mecI(抑制)-mecr1(诱导)-MRSA的耐药调节因子。mecA基因已被视为MRSA耐药的分子标志，然而，并不是携带mecA基因的金黄色葡萄球菌对甲氧西林都耐药。这是因为某些MRSA菌株在mecA基因之外，还同时存在着mec调节基因mecI-mecr1，没有诱导剂的情况下，这种调节基因的存在，能抑制mecA的编码作用，使PBP2a不能形成；当接触到诱导剂青霉素或头霉素类抗生素Cefoxitin时，mecr1被活化，移去mecI，解除mecI对mecA的抑制，mecA成为PBP2a的结构因子，编码生成PBP2a，表现为高度耐药的MRSA。因此，β-内酰胺类抗生素治疗MRSA的过程中同时起着诱导细菌耐药的作用。这就是为什么近代近代不主张用β-内酰胺类抗生素治疗MRSA感染，即使当时对某些或某种β-内酰胺类抗生素仍表现为敏感的金葡菌感染。
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各种耐药金葡菌感染的处理不产青霉素酶金葡菌所致感染所占比例甚小，因此宜采用耐酶青霉素(苯唑青霉素等)、头孢菌素(宜选用第一代头孢菌素)、万古霉素、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、利福平、红霉素等大环内酯类、林可霉素和克林霉素等抗菌药物。
对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致的感染，最好选用万古霉素和去甲万古霉素。对有生命威胁的严重感染，(去甲)万古霉素应列为首选药物。万古霉素每日剂量30mg/kg，分2～3次静脉滴注，有条件者应进行药物浓度监测，安全浓度范围为20μg/ml以下。对病情严重者或有多发性徙移性病灶形成者可考虑万古霉素与利福平、褐霉素或磷霉素等联合应用。利福平和褐霉素对MRSA有较强抗菌活性，但细菌对两者易产生耐药性，不能单独使用。新喹诺酮类药物对耐甲氧西林葡萄球菌的耐药率高，故不宜采用。另外，由于-内酰胺类抗生素具有很强的诱导mecA基因编码产生PBP2a，使其成为高度耐药菌株，导致治疗失败，因此一般不主张使用β-内酰胺类抗生素治疗MRSA感染，尤其是单独使用。□刘晔 陈蕾 李雅琳 任吉民, http://www.100md.com
葡萄球菌的耐药监测据2000～2001年度中国细菌耐药监测研究组研究显示，革兰阳性球菌805株中，葡萄球菌属546株，占革兰阳性球菌的67.8%(546/805)。包括金黄色葡萄球菌238株，表皮葡萄球菌151株，溶血葡萄球菌99株和其他葡萄球菌58株。与1998～1999年度测定结果相比变化不大。金黄色葡萄球菌对青霉素与氨苄西林的耐药率均在80%以上，对其他抗生素的耐药率也都与原来相仿或略为升高。本次监测中MRSA检出率为37.4%(89/238)，比1998～1999MRSA检出率27.55%略有升高，这与2000～2001年度收集的院内感染病例比例高于1998～1999年度可能有关。1998～1999，2000～2001两次监测都证明院内感染金黄色葡萄球菌的患者中，MRSA发生率都高达80%以上，显著高于社区获得感染患者MRSA的检出率。而且两次监测均未检出(去甲)万古霉素耐药或中介金黄色葡萄球菌。美国与日本1996年发现，1997年报道分离到对万古霉素敏感性下降的中介金黄色葡萄球菌。以后各地也陆续报道发现对糖肽类中介的MRSA或MRSE，并将这种对糖肽类中介的金黄色葡萄球菌称为糖肽类中介金黄色葡萄球菌(GISA)。2002年美国疾病控制中心(CDC)分别在7月与10月的《CDC发病率与死亡率周报》(MMWR)上报道，在密歇根州与宾夕法尼亚州各发现一例感染患者分离到耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。这说明经鉴定确定的耐万古霉素金黄色葡萄球菌确已在临床感染患者中分离到，这应引起高度重视。目前国内尚未发现VRSA或VISA，这与我国使用万古霉素较美国等西方国家晚有关。应加强对这类抗生素合理使用的指导，使其在我国尽可能地持续保持万古霉素对MRSA的高度抗菌活性，这对临床具有重要意义。
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葡萄球菌的耐药特征及耐药机制葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性，近年来由于β-内酰胺类、氟喹诺酮类等抗生素的广泛应用，使耐药葡萄球菌株尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)不断增多。MRSA的特点为多重耐药，对现有的β-内酰胺类抗生素如青霉素类和头孢菌素类均不敏感，对氯霉素、林可霉素、氨基糖甙类、四环素类和大环内酯类抗生素及喹诺酮类药也不敏感。
MRSA多重耐药机制：多重耐药MRSA有着不同一般产酶耐药金葡菌的独特耐药机制。目前已经知道，MRSA主要耐药机制是由于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs，是细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系)有重要改变，MRSA能产生一种敏感金葡菌(MSSA)所没有的PBPs(青霉素结合蛋白)，称为PBP2a，由于PBP2a与抗菌药物的亲和力极低，且能代替其它PBPs功能，当与β-内酰胺类抗生素具有高亲和力的PBPs被β-内酰胺类抗生素结合失去活性时，PBP2a的存在仍能维持细菌生长和成活。因此，在高浓度抗菌药物存在的环境下细菌得以生存，使其成为耐药菌株。分子水平认识MRSA具可诱导性：由上所述，PBP2a是MRSA对β-内酰胺类抗生素主要耐药机制，从分子水平了解MRSA的耐药性，必须认识一下：mec-MRSA的遗传决定因子；mecA-MRSA的主要耐药因子，mecI(抑制)-mecr1(诱导)-MRSA的耐药调节因子。mecA基因已被视为MRSA耐药的分子标志，然而，并不是携带mecA基因的金黄色葡萄球菌对甲氧西林都耐药。这是因为某些MRSA菌株在mecA基因之外，还同时存在着mec调节基因mecI-mecr1，没有诱导剂的情况下，这种调节基因的存在，能抑制mecA的编码作用，使PBP2a不能形成；当接触到诱导剂青霉素或头霉素类抗生素Cefoxitin时，mecr1被活化，移去mecI，解除mecI对mecA的抑制，mecA成为PBP2a的结构因子，编码生成PBP2a，表现为高度耐药的MRSA。因此，β-内酰胺类抗生素治疗MRSA的过程中同时起着诱导细菌耐药的作用。这就是为什么近代近代不主张用β-内酰胺类抗生素治疗MRSA感染，即使当时对某些或某种β-内酰胺类抗生素仍表现为敏感的金葡菌感染。
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各种耐药金葡菌感染的处理不产青霉素酶金葡菌所致感染所占比例甚小，因此宜采用耐酶青霉素(苯唑青霉素等)、头孢菌素(宜选用第一代头孢菌素)、万古霉素、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、利福平、红霉素等大环内酯类、林可霉素和克林霉素等抗菌药物。
对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致的感染，最好选用万古霉素和去甲万古霉素。对有生命威胁的严重感染，(去甲)万古霉素应列为首选药物。万古霉素每日剂量30mg/kg，分2～3次静脉滴注，有条件者应进行药物浓度监测，安全浓度范围为20μg/ml以下。对病情严重者或有多发性徙移性病灶形成者可考虑万古霉素与利福平、褐霉素或磷霉素等联合应用。利福平和褐霉素对MRSA有较强抗菌活性，但细菌对两者易产生耐药性，不能单独使用。新喹诺酮类药物对耐甲氧西林葡萄球菌的耐药率高，故不宜采用。另外，由于-内酰胺类抗生素具有很强的诱导mecA基因编码产生PBP2a，使其成为高度耐药菌株，导致治疗失败，因此一般不主张使用β-内酰胺类抗生素治疗MRSA感染，尤其是单独使用。□刘晔 陈蕾 李雅琳 任吉民, http://www.100md.com