塞来昔布改善动脉内皮功能基础与临床研究的新证据
美国心脏学会(American Heart Association，AHA)2004年会于11月7至10日在美国新奥尔良举办。大会期间，举办了一场题为“COX-2抑制剂心血管安全性和未来研究”的专题研讨会，会议重点回顾了历年来COX-2抑制剂的心血管安全性研究结果，特别报告了塞来昔布在抗动脉粥样硬化方面的研究进展，并讨论了塞来昔布在心血管疾病领域潜在的应用可能。专题研讨会由美国心脏病学学会(American Cokkege of Cardiokogy，ACC)前任主席Cark Pepine教授主持，500多名来自世界各地的临床、流行病学、基础研究领域的专家参加了讨论。本文重点对本次专题研讨会上有关塞来昔布抗动脉粥样硬化作用的研究进展进行介绍。
基础研究发现的新证据
哈佛大学医学院Ekucida研究中心主任Preston Mason教授首先介绍了塞来昔布(Cekecoxib)改善血管内皮功能的体外实验研究结果。
, http://www.100md.com
前列腺素是炎症和血管功能的重要调控物质，环氧合酶(COX)抑制剂可阻断前列腺素合成过程中的限速步骤。COX-1和COX-2这两种同源蛋白，均是与胞浆网和核膜相关的膜结合蛋白。与广泛分布的COX-1不同，COX-2表达有限，只有在炎症刺激或促有丝分裂剂的诱导下，其表达才增加。同时，COX-2的表达也与心血管疾病特别相关。因为动脉粥样硬化是炎症性疾病，动脉粥样硬化病灶中有该酶的明显表达【1】，提示COX-2抑制剂可用于治疗动脉粥样硬化的潜在可能。另外，到目前为止，大量临床研究已经证实，砜类COX-2抑制剂罗非昔布可使心血管事件危险增加，而在使用含磺胺基团的COX-2抑制剂塞来昔布时却没有观察到提示这种差别可能是因罗非昔布的非酶作用机制产生。
为检验这一假说，Mason等研究了不同的COX-2抑制剂对人内皮功能和氧化应激的影响，并采用小角度χ线衍射法揭示不同COX-2抑制剂不同作用的生理化学基础。
LDL氧化在导致动脉粥样硬化的过程中扮演着重要的角色【2，3】因此，Mason等比较了不同COX-2抑制剂对人LDL氧化作用的影响【4】。研究结果显示，罗非昔布和其第二代产品依托考昔，可显著降低>40% P<0.001LDL共轭二烯烃形成的滞后时间(见图1、2)，并使体外硫巴比妥酸反应物质TBARS水平升高(见图3)。并且，罗非昔布的这种促氧化作用为剂量依赖性。此外，罗非昔布可降低血浆中自由基吸收容量 ORAC达34% P<0.0001 (图4)。相反，其他COX-2抑制剂塞来昔布、伐地考昔(塞来昔布第二代产品)即使是在大剂量情况下，对LDL氧化率和血浆ORAC值也没有显著影响。
, 百拇医药
X线衍射分析显示，砜类COX-2抑制剂(如罗非昔布、依托考昔)与膜磷脂的相互作用不同 在细胞膜上的定位也与塞来昔布不同。塞来昔布在细胞膜上的定位与其高脂溶性相一致。这可能是罗非昔布等砜类COX-2抑制剂促氧化作用的生理化学基础。
Mason等的这一研究显示，罗非昔布等砜类COX-2抑制剂，可增加生物脂质类经非酶过程氧化的敏感性。这一结果为既往临床研究显示的不同COX-2抑制剂的心血管安全性不同提供了理论依据。
与此结果一致的是2003年Ruschitzka等发表于Circukation的研究结果【5】。在盐诱导的高血压实验模型中，研究了两种不同的COX-2抑制剂和传统NSAID对内皮功能障碍的影响。结果表明，塞来昔布显著改善内皮功能，降低氧化应激和炎症标识物的水平，而罗非昔布和双氯芬酸则未显示这一有益作用。
临床研究发现的新证据
, 百拇医药
来自瑞士苏黎世大学医院心内科的Frank Ruschitzka博士，介绍了塞来昔布改善动脉内皮功能的临床研究。他在发言中说，目前在国际上引起争论的COX-2抑制剂问题的焦点是：与非甾体抗炎药物(NSAID)相比，具有胃肠安全性优势的COX-2抑制剂，是否将付出增加心血管事件发生危险的代价。鉴于关节炎患者人数众多，并且其中大多为老年人，常有心血管疾病的多重危险因素(高血压、糖尿病等)以及动脉粥样硬化疾病，COX-2抑制剂的心血管安全性已成为关注的热点。
动脉内皮功能异常，不仅在所有已知的心血管疾病的发生和发展过程中具有重要的意义，而且与不良心血管事件的未来危险也有关。Ruschitzka等的这一临床研究，在严重冠心病患者中观察了COX-2抑制剂对内皮功能和低度慢性炎症指标(高敏C反应蛋白，hsCRP)以及氧化应激的影响。令人感兴趣的发现是，在常规治疗的基础上，与安慰剂对比，塞来昔布显著改善冠心病患者的内皮功能、降低hsCRP水平和氧化应激【6】。
试验中，14例患有严重冠状动脉疾病平均2.6支血管狭窄>75%男性患者平均年龄66.3岁，在接受阿司匹林和他汀类药物稳定治疗的基础上，双盲、安慰剂对照、交叉接受塞来昔布200 mg，bid 或安慰剂，持续2周。在每个治疗期后测定肱动脉血流介导的血管扩张、hsCRP、氧化LDL和前列腺素水平。与安慰剂对比，塞来昔布可显著改善内皮依赖性血管扩张。塞来昔布治疗后，hsCRP比安慰剂组显著降低1.3±0.4 mg/L 对1.8±0.5 mg/L P＝0.019氧化LDL水平也显著降低 43.6±2.4 U/L对47.6±2.6 U/LP＝0.028 而前列腺素水平则无变化。这是在冠心病患者中，首次证实选择性COX-2抑制剂可改善内皮依赖性血管扩张、降低慢性炎性反应和氧化应激的临床研究证实塞来昔布对心血管病患者临床转归的有益影响。
, 百拇医药
汇总已有研究资料表明，动脉粥样硬化、炎症与COX-2表达、内皮功能调节之间存在着显著关联，具有重要的临床意义。Ruschitzka这一研究结果提示，塞来昔布可能具有抗动脉粥样硬化的作用。这一结论与其他心血管高危病人中的研究结果一致，从而可挑战血栓素/前列环素平衡假说。由于内皮功能代表所有的血管激素对血管结构的净作用，因此推测塞来昔布对血管壁功能的有益作用(如降低炎症指标水平，尤其是抗氧化作用)，可能会显著超出其对前列环素的任何可能作用。事实上，目前也没有支持血栓素/前列环素平衡假说的临床相关证据。
其 他 发 言
在此次专题会议上，Wayne A. Ray教授介绍了至今为止的多项关于COX-2抑制剂心血管安全性的流行病学研究，结果均提示不同的COX-2抑制剂的心血管安全性不同。在最近刚结束的FDA发起的140万患者NSAIDs用药定群研究中发现，与服用塞来昔布者或传统NSAIDs者相比，服用大剂量罗非昔布者> 25 mg/d的急性心梗和心源性猝死发生的风险显著增高。该研究中评估了近27000项急性心梗和心源性猝死事件，研究者评论说，“这些患者如使用塞来昔布，而不是罗非昔布，将会避免这些事件的发生”【7】。
, 百拇医药
纽约长老会医院心血管医学教授，心血管病理生理主任Jeffrey Borer发言总结说，每个药物对患者预后终点的影响，是由所有已知、未知的有益作用以及已知、未知的不良作用的总和决定。即使同属一大类药物，也不能用类效应(Ckass effect)一概而论肯定或否定同类中的所有药物。塞来昔布的心血管安全性讨论，应考虑患有心血管疾病或心血管高危合并有关节炎的患者。塞来昔布对心血管事件的净作用的明确答案，需要从设计严谨、大规模、前瞻性的临床试验中进一步获取。
参考文献：
1. Scho nbeck et ak. American Journak of Pathokogy Vok. 155 No. 4 1281-1291.
2. Witztum et ak. Curr Opin Lipidok 19989441-8.
, 百拇医药 3. Steinberget ak. J Biok Chem 199727220963-6.
4. Wakteret ak Atherosckerosis 177 2004 235-243.
5. Hermann et ak Circukation. 2003 1082308-2311.
6. Chenevard et ak Circukation. 2003107405-409.
7. Graham et ak. presented at Internationak Society of Pharmacoepidemiokogy August 2004，accepted as an abstract at American Cokkege of Rheumatokogy October 2004
更 正
2004年11月18日第29版中的图5，应将“依那普利更优”更正为“氨氯地平更优”。特此致歉。, 百拇医药(同济大学医学院 北京大学人民医院 首都医科大学北京同仁医院 胡大一 美国心脏学会(American Hear)
基础研究发现的新证据
哈佛大学医学院Ekucida研究中心主任Preston Mason教授首先介绍了塞来昔布(Cekecoxib)改善血管内皮功能的体外实验研究结果。
, http://www.100md.com
前列腺素是炎症和血管功能的重要调控物质，环氧合酶(COX)抑制剂可阻断前列腺素合成过程中的限速步骤。COX-1和COX-2这两种同源蛋白，均是与胞浆网和核膜相关的膜结合蛋白。与广泛分布的COX-1不同，COX-2表达有限，只有在炎症刺激或促有丝分裂剂的诱导下，其表达才增加。同时，COX-2的表达也与心血管疾病特别相关。因为动脉粥样硬化是炎症性疾病，动脉粥样硬化病灶中有该酶的明显表达【1】，提示COX-2抑制剂可用于治疗动脉粥样硬化的潜在可能。另外，到目前为止，大量临床研究已经证实，砜类COX-2抑制剂罗非昔布可使心血管事件危险增加，而在使用含磺胺基团的COX-2抑制剂塞来昔布时却没有观察到提示这种差别可能是因罗非昔布的非酶作用机制产生。
为检验这一假说，Mason等研究了不同的COX-2抑制剂对人内皮功能和氧化应激的影响，并采用小角度χ线衍射法揭示不同COX-2抑制剂不同作用的生理化学基础。
LDL氧化在导致动脉粥样硬化的过程中扮演着重要的角色【2，3】因此，Mason等比较了不同COX-2抑制剂对人LDL氧化作用的影响【4】。研究结果显示，罗非昔布和其第二代产品依托考昔，可显著降低>40% P<0.001LDL共轭二烯烃形成的滞后时间(见图1、2)，并使体外硫巴比妥酸反应物质TBARS水平升高(见图3)。并且，罗非昔布的这种促氧化作用为剂量依赖性。此外，罗非昔布可降低血浆中自由基吸收容量 ORAC达34% P<0.0001 (图4)。相反，其他COX-2抑制剂塞来昔布、伐地考昔(塞来昔布第二代产品)即使是在大剂量情况下，对LDL氧化率和血浆ORAC值也没有显著影响。
, 百拇医药
X线衍射分析显示，砜类COX-2抑制剂(如罗非昔布、依托考昔)与膜磷脂的相互作用不同 在细胞膜上的定位也与塞来昔布不同。塞来昔布在细胞膜上的定位与其高脂溶性相一致。这可能是罗非昔布等砜类COX-2抑制剂促氧化作用的生理化学基础。
Mason等的这一研究显示，罗非昔布等砜类COX-2抑制剂，可增加生物脂质类经非酶过程氧化的敏感性。这一结果为既往临床研究显示的不同COX-2抑制剂的心血管安全性不同提供了理论依据。
与此结果一致的是2003年Ruschitzka等发表于Circukation的研究结果【5】。在盐诱导的高血压实验模型中，研究了两种不同的COX-2抑制剂和传统NSAID对内皮功能障碍的影响。结果表明，塞来昔布显著改善内皮功能，降低氧化应激和炎症标识物的水平，而罗非昔布和双氯芬酸则未显示这一有益作用。
临床研究发现的新证据
, 百拇医药
来自瑞士苏黎世大学医院心内科的Frank Ruschitzka博士，介绍了塞来昔布改善动脉内皮功能的临床研究。他在发言中说，目前在国际上引起争论的COX-2抑制剂问题的焦点是：与非甾体抗炎药物(NSAID)相比，具有胃肠安全性优势的COX-2抑制剂，是否将付出增加心血管事件发生危险的代价。鉴于关节炎患者人数众多，并且其中大多为老年人，常有心血管疾病的多重危险因素(高血压、糖尿病等)以及动脉粥样硬化疾病，COX-2抑制剂的心血管安全性已成为关注的热点。
动脉内皮功能异常，不仅在所有已知的心血管疾病的发生和发展过程中具有重要的意义，而且与不良心血管事件的未来危险也有关。Ruschitzka等的这一临床研究，在严重冠心病患者中观察了COX-2抑制剂对内皮功能和低度慢性炎症指标(高敏C反应蛋白，hsCRP)以及氧化应激的影响。令人感兴趣的发现是，在常规治疗的基础上，与安慰剂对比，塞来昔布显著改善冠心病患者的内皮功能、降低hsCRP水平和氧化应激【6】。
试验中，14例患有严重冠状动脉疾病平均2.6支血管狭窄>75%男性患者平均年龄66.3岁，在接受阿司匹林和他汀类药物稳定治疗的基础上，双盲、安慰剂对照、交叉接受塞来昔布200 mg，bid 或安慰剂，持续2周。在每个治疗期后测定肱动脉血流介导的血管扩张、hsCRP、氧化LDL和前列腺素水平。与安慰剂对比，塞来昔布可显著改善内皮依赖性血管扩张。塞来昔布治疗后，hsCRP比安慰剂组显著降低1.3±0.4 mg/L 对1.8±0.5 mg/L P＝0.019氧化LDL水平也显著降低 43.6±2.4 U/L对47.6±2.6 U/LP＝0.028 而前列腺素水平则无变化。这是在冠心病患者中，首次证实选择性COX-2抑制剂可改善内皮依赖性血管扩张、降低慢性炎性反应和氧化应激的临床研究证实塞来昔布对心血管病患者临床转归的有益影响。
, 百拇医药
汇总已有研究资料表明，动脉粥样硬化、炎症与COX-2表达、内皮功能调节之间存在着显著关联，具有重要的临床意义。Ruschitzka这一研究结果提示，塞来昔布可能具有抗动脉粥样硬化的作用。这一结论与其他心血管高危病人中的研究结果一致，从而可挑战血栓素/前列环素平衡假说。由于内皮功能代表所有的血管激素对血管结构的净作用，因此推测塞来昔布对血管壁功能的有益作用(如降低炎症指标水平，尤其是抗氧化作用)，可能会显著超出其对前列环素的任何可能作用。事实上，目前也没有支持血栓素/前列环素平衡假说的临床相关证据。
其 他 发 言
在此次专题会议上，Wayne A. Ray教授介绍了至今为止的多项关于COX-2抑制剂心血管安全性的流行病学研究，结果均提示不同的COX-2抑制剂的心血管安全性不同。在最近刚结束的FDA发起的140万患者NSAIDs用药定群研究中发现，与服用塞来昔布者或传统NSAIDs者相比，服用大剂量罗非昔布者> 25 mg/d的急性心梗和心源性猝死发生的风险显著增高。该研究中评估了近27000项急性心梗和心源性猝死事件，研究者评论说，“这些患者如使用塞来昔布，而不是罗非昔布，将会避免这些事件的发生”【7】。
, 百拇医药
纽约长老会医院心血管医学教授，心血管病理生理主任Jeffrey Borer发言总结说，每个药物对患者预后终点的影响，是由所有已知、未知的有益作用以及已知、未知的不良作用的总和决定。即使同属一大类药物，也不能用类效应(Ckass effect)一概而论肯定或否定同类中的所有药物。塞来昔布的心血管安全性讨论，应考虑患有心血管疾病或心血管高危合并有关节炎的患者。塞来昔布对心血管事件的净作用的明确答案，需要从设计严谨、大规模、前瞻性的临床试验中进一步获取。
参考文献：
1. Scho nbeck et ak. American Journak of Pathokogy Vok. 155 No. 4 1281-1291.
2. Witztum et ak. Curr Opin Lipidok 19989441-8.
, 百拇医药 3. Steinberget ak. J Biok Chem 199727220963-6.
4. Wakteret ak Atherosckerosis 177 2004 235-243.
5. Hermann et ak Circukation. 2003 1082308-2311.
6. Chenevard et ak Circukation. 2003107405-409.
7. Graham et ak. presented at Internationak Society of Pharmacoepidemiokogy August 2004，accepted as an abstract at American Cokkege of Rheumatokogy October 2004
更 正
2004年11月18日第29版中的图5，应将“依那普利更优”更正为“氨氯地平更优”。特此致歉。, 百拇医药(同济大学医学院 北京大学人民医院 首都医科大学北京同仁医院 胡大一 美国心脏学会(American Hear)