ESMO2004年会X-ACT药物经济学研究显示——卡培他滨是Duke’s C期结肠癌辅助治疗的优势策略
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卡培他滨希罗达，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶，无论对辅助治疗还是转移性肿瘤治疗都具有较高的疗效和理想的安全性。今年分别在美国第40届ASCO年会和在奥地利首都维也纳举行的第29届ESMO年会上，公布了X-ACT临床和药物经济学研究结果。研究结果显示，与既往全球标准辅助方案5-FU/LV美国梅奥医院方案：5-FU+亚叶酸相比，卡培他滨在术后辅助治疗Duke’s C期结肠癌患者，有改善其无病生存期和总生存期的趋势，同时还可显著提高无复发生存率。该经济学分析从英国国民健康保险体系NHS的角度评估了卡培他滨用于辅助治疗的成本-效益。
X-ACT研究设计
1998年-2001年进行的X-ACT 希罗达辅助治疗结肠癌研究为大样本、多中心的III期临床试验，共纳入未经化疗的Duke’s C期结肠癌术后(≤8周)完全康复的患者1987例，年龄18～75岁，美国东部肿瘤协作组ECOG一般状况评分≤1预期寿命≥5年。病例排除标准为：有远处转移灶；既往接受过细胞毒化疗或器官移植；临床上明显的心脏病；严重肾功能不全；中枢神经系统障碍；妊娠妇女或哺乳期妇女。
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试验将患者随机分为两组，1004例患者接受卡培他滨1250
mg/m2，每日2次，连用14天，每21天为一个疗程；另983例患者接受静脉推注5-FU/LV (5-FU：425
mg/m2，LV ：20 mg/m2)，连用5天，每28天为一个疗程。两组均接受24周的治疗。无论从中位年龄、ECOG的状态评分、男/女性别比例、癌胚抗原CEA值正常的例数、各个分期肿瘤的患者比例、有淋巴结转移的患者比例以及肿瘤细胞组织学分化不同程度的患者比例，X-ACT试验中卡培他滨组和静脉推注5-FU/LV组均具有很好的可比性(表1)。收集医疗资源使用的相关资料，包括注射费、住院天数、诊疗费和伴随用药的情况，数据均来源于公开发表的资料。应用经济学模型估计对NHS的增量成本以及在5年观察期内和预测生命周期内质量调整生命年QALY的增加。
主要临床终点为：无疾病生存率(DFS)。
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次要终点为：无复发生存率(RFS)、总体生存率、耐受性(NCIC CTG)、药物经济学和患者生活质量。
X-ACT研究结果
卡培他滨组和5-FU/LV组3年DFS分别为64.2%和60.6%，绝对差值达到3.6%，P＝0.0528。尽管在统计学上没有显著性差异，但是已经显示出3年DFS卡培他滨组比5-FU/LV组有改善的趋势(图1)。卡培他滨组和5-FU/LV组的3年的RFS分别为65.5%和61.9%，绝对差值达到3.6%，P＝0.0407<0.05，两组相比有统计学差异。因此，结肠癌术后用卡培他滨进行辅助化疗比5-FU/LV能明显改善患者的3年RFS。卡培他滨组和5-FU/LV组的3年的总生存率OS分别为81.3%和77.6%，绝对差值达到3.7%，P＝0.0706。尽管也没有统计学的显著差异，但是已经显示出3年OS卡培他滨组比5-FU/LV组有改善的趋势。
卡培他滨治疗的平均时间与5-FU/LV类似，分别有92%和93%的患者按计划接受了治疗。卡培他滨组的就诊次数明显少于5-FU/LV 组7.4次 对 28.0次。卡培他滨的购置成本比5-FU/LV高28%。5-FU/LV静脉输注的平均费用为3000英镑。卡培他滨组因治疗相关不良反应导致的的住院天数略少于5-FU/LV组113天/100例患者对129天/100例患者，而5-FU/LV治疗相关的不良反应需要更昂贵的药物处置。两组间的诊疗费用没有差异。卡培他滨预计能为NHS节约大量费用(图2)。在提高RFS和OS的基础上，模型还预测出卡培他滨能比5-FU/LV获得更多的QALYs。
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讨 论
通过对DFS的多变量分析可以确定总体结果，其中的因素包括卡培他滨的治疗、患者年龄、女性、1个淋巴结转移灶、从手术至随机分组的时间、正常的癌胚抗原CEA 值。卡培他滨的治疗、女性、 1个淋巴结转移灶以及正常的CEA值危险比均<1，且P值均<0.05，说明上述这些因素可以明显改善患者的无病生存期。而这些因素中，我们可以干预的就是应用卡培他滨进行治疗，从而延长患者的无病生存期。
根据刚才的结论，我们从卡培他滨的治疗、患者年龄、性别、淋巴结、从手术至随机分组的时间、CEA基线值这些需要考虑的因素中，将卡培他滨治疗这个唯一可以干预的因素筛选出，观察该因素对DFS、RFS和OS各自的影响。结果发现危险比均<1，P值均<0.05，说明卡培他滨的治疗不但可以改善DFS，还可因减少危险比而改善RFS和OS。
将所有治疗人群按性别、年龄段、淋巴结转移灶数量以及CEA的基值分成各个亚组，分别计算这些亚组的危险比，发现危险比均<1，都位于1.0直线的左侧，即意味着卡培他滨的使用无论针对何种性别，哪个年龄段，淋巴结转移灶的数量，还是CEA的基值是否大于正常值的上限，都可以改善DFS(图3)。
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对于治疗持续时间和剂量强度来说，无论是卡培他滨组还是静脉推注5-FU/LV组，完成所有治疗周期的患者比例，需要减少剂量的患者比例，还有需要减少剂量、中断或延迟治疗的患者比例，两组之间都没有显著差异，说明患者对卡培他滨方案与经典的静脉推注5-FU/LV方案的耐受程度相当。
与静脉推注5-FU/LV组相比，卡培他滨组的安全性有着显著改善，除了手足综合征HFS的发生率显著高于静脉推注5-FU/LV组之外P<0.001，其他不良反应的发生率如腹泻、口腔黏膜炎、中性粒细胞减少症、恶心呕吐和脱发等都明显低于静脉推注5-FU/LV组P<0.001(图4)。尽管卡培他滨组的HFS发生率高，但HFS是很容易被控制的，通过减少用药剂量、中断用药来降低其发生率。因此，从安全性来说，卡培他滨组要优于静脉推注5-FU/LV组。
试验中发现，在出现某些不良反应时，例如HFS、腹泻和口腔黏膜炎等，可以通过调整卡培他滨的剂量进行控制，减少这些不良反应的再次出现。在所有的治疗周期内，卡培他滨组与5-FU/LV组的患者生活质量几乎都没有改变且几乎重叠，说明应用卡培他滨治疗的患者至少可以达到与5-FU/LV相当的生活质量，不会因为接受卡培他滨的治疗而降低生活质量(图5)。
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结 论
X-ACT试验显示，卡培他滨组的DFS和OS比静脉推注5-FU/LV组要高，但没有出现显著性差异，可是已经显示出改善的趋势；RFS在卡培他滨组有显著优势；安全性方面，卡培他滨组也优于静脉推注5-FU/LV组。因此，卡培他滨可以在结肠癌的辅助化疗中取代5-FU/LV；从NHS的角度看，可节约成本。因此，卡培他滨是一个结肠癌辅助治疗的优势策略，应作为Duke’s C期结肠癌患者辅助治疗的首选药物。
(文泉 整理卫生部卫生经济研究所副所长、复旦大学公共卫生学院 胡善联教授，复旦大学公共卫生学院卫生经济教研室 刘宝博士审校)
表1 X-ACT研究两组患者资料
卡培他滨组
静脉推注5-FU/LV组
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n＝1004(%)
n＝983(%)
ECOG 0/1
85/15
85/15
男性/女性
54/46
54/46
CEA正常
83
84
T1～2
10
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10
T3
76
76
T4
14
14
N1/2
70/30
71/29
分化好
9
10
中度分化
65
63
分化差
17
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