α体甘草酸与β体甘草酸的比较研究
作者： 姜洁
甘草酸(glycyrrhizin，GL)是甘草中最主要的活性成分，自然界的甘草酸以α体和β体两种构型存在，α体含量低于β体5%。甘草酸(GL)具有多种药理活性，临床广泛用于抗炎和保肝解毒等，具有确切的治疗作用。对甘草酸的研究、开发日益受到国内外的重视，市场上应用的甘草酸制剂主要有18α体甘草酸二铵盐和18β甘草酸单铵盐。目前少见有关α体和β体比较研究的综述报道。
一、结构
气相色谱法分离甘草酸差向异构体，梯度浓度定量分析结果，样品与内标物峰面积比，在1.0～50.0ng范围内与样品浓度成直线相关关系。α体和β体相关系数和回归方程分别为：r＝0.9994，Y＝-0.2356+0.9890X和r＝0.9989，Y＝-0.5082+0.8714X。两者E构象不同而造成Cotton效应符号发生逆转。经UV，IR，MS，1H-和13C-NMAR光谱分析，与18α-GA及18β-GA的光谱资料对照，以及α体和β体共存于同一植物中，证实二者有共同的结构，差别仅在C18位上H构型不同，分别为反式和顺式(trans-，cis-)。
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18α体甘草酸二铵盐的化学名为20β羧基-11-氧化正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖甘醛酸基-O-D-葡萄吡喃糖甘醛酸二铵盐，18β主要为单铵盐。构象分析表明18α-H与C30上的羧基不在同一平面，而18β-H与其处在同一平面。由于位阻效应，前者的亲脂性大于后者，在体内易于与受体蛋白结合，α体结构中D/E环为反式构型，与泼尼松龙相似，易于与类固醇激素的靶细胞受体结合，故其抗毒、抗炎作用远大于β体。无论是α体还是β体，其甙元甘草次酸(gly-cyrriza，GA)比甘草酸的活性强得多，而二铵盐能使GL在葡萄糖醛酸酶的作用下生成GA更容易，从而提高了GL转化为GA的比率。物理化学实验证明，β体极性大，在PH2.0～2.6范围内形成分子聚合体即胶束，这是β体在消化道吸收差的主要原因；而在相同条件下，α体不形成聚合体，在胃肠道中呈单体，故易被吸收。
二、药代动力学
无论通过静脉注射或口服给予甘草酸，甘草酸在体内代谢成甘草次酸而发挥作用，这一转化过程依赖肠道正常菌群水解，缓慢进行。静脉注射的甘草酸首先在肝细胞内由溶酶体中β-D-葡萄甘酸酶代谢成3-单-葡萄甘酸甘草次酸，后者在肝脏中进一步代谢，随胆汁排入肠内，由肠内细菌代谢成甘草次酸，再吸收入血。GA在体外的活性较GL强3～6倍，在体内强10～15倍。
, 百拇医药
范益等发现，α-GL的iv分布迅速，集中在肝脏，在iv给药后30min内GL浓度是β体制剂的近2倍，其余组织脏器及血中GL明显低于β-GL或与其相近，而后在迅速降低的同时肠道浓度渐高；至180min时，α-GL组肠浓度约是β-GL组的6.0倍，血及其余组织脏器中药物浓度显著低于β-GL组(P<0.01)，而β-GL组血及各组织脏器中药物含量降低较缓慢，至180min时降至峰值的30%～70%。显示，α-GL不仅肝选择性高于β-GL，且转化成GA的速率高于β-GL。两者在分布上的差异显然与其构型不同有关。提示二者在组织分布及代谢速率的差异性与药理作用、不良反应及临床疗效等方面的差异可能相关，表明α-GL可能具有强于β-GL的保肝抗炎作用，弱或较少的不良反应。
三、药理作用
1.抗炎作用。大鼠肝微粒体研究证实，甘利欣中α体苷元和强力宁中β体苷元，对于δ4-5β还原酶代谢睾丸酮和氢化可的松的抑制率分别为97.4%与72.6%，92.6%与75.8%。2.抗肝损害。吴锡铭等发现大鼠ipGal450mg/kgα体能显著降低24h或48h血清ALT、胆红素，γ-球蛋白及肝组织Put含量，显著升高血清AFP及肝糖元；而β体对48h升高的ALT无显著降低作用，对胆红素无显著作用，对24h或48h的肝糖元的作用均不及α体。病理组织学表明，α体能明显抑制或减轻肝细胞的变性、坏死及炎性浸润，作用强于β体。Gal引起的大鼠暴发性肝衰竭试验显示：300mg/kgα体能明显提高FHF大鼠的存活率，同剂量的β体不能增加FHF大鼠的存活率，可能与抑制肝细胞坏死，促进肝细胞再生有关。由此可见，甘草酸两差向异构体虽都具有抗肝损害的作用，但α体明显优于β体。3.抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶。何飞燕研究发现，豚鼠腹腔注射α-GA，随着α-GA剂量的增大，豚鼠尿液中的可的松含量及可的松/皮质醇比值显著降低，血清K+浓度下降。α-GA能够抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSO2)，但和β-甘草酸相比，作用较弱。
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俞进等运用微粒体酶技术，观察α-甘草酸见效微粒体酶对底物皮质醇的转化率，并测定酶的动力学常数。结果发现，同β-甘草酸相比，α-甘草酸能够显著减小微粒体酶对底物皮质醇的转化率，其能够抑制豚鼠肾脏11β-OHSO2，但和β-甘草酸相比，作用较弱。
四、毒理学
雌、雄小鼠280只，体重20.3±0.6g，随机分组(n+10)，分别ig，iv一次，观察7d，简化几率单位计算，α体ivLD50为912.01mg/kg(95%可信限为770.90～1078.95mg/kg)，igLD50为6.64g/kg(95%可信限为4.42～9.44g/kg)；β体ivLD50为588.84mg/kg(95%可信限为518.80～668.34mg/kg)，igLD50为4.32g/kg(95%可信限为3.37～5.53g/kg)。动物死亡前呼吸急促，窒息。
综上所述，药理和毒理研究证实，α-GL比β-GL抗炎作用强，肝脏靶向性高，副作用小，安全性强，更适用于临床肝病的治疗。, 百拇医药
甘草酸(glycyrrhizin，GL)是甘草中最主要的活性成分，自然界的甘草酸以α体和β体两种构型存在，α体含量低于β体5%。甘草酸(GL)具有多种药理活性，临床广泛用于抗炎和保肝解毒等，具有确切的治疗作用。对甘草酸的研究、开发日益受到国内外的重视，市场上应用的甘草酸制剂主要有18α体甘草酸二铵盐和18β甘草酸单铵盐。目前少见有关α体和β体比较研究的综述报道。
一、结构
气相色谱法分离甘草酸差向异构体，梯度浓度定量分析结果，样品与内标物峰面积比，在1.0～50.0ng范围内与样品浓度成直线相关关系。α体和β体相关系数和回归方程分别为：r＝0.9994，Y＝-0.2356+0.9890X和r＝0.9989，Y＝-0.5082+0.8714X。两者E构象不同而造成Cotton效应符号发生逆转。经UV，IR，MS，1H-和13C-NMAR光谱分析，与18α-GA及18β-GA的光谱资料对照，以及α体和β体共存于同一植物中，证实二者有共同的结构，差别仅在C18位上H构型不同，分别为反式和顺式(trans-，cis-)。
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18α体甘草酸二铵盐的化学名为20β羧基-11-氧化正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖甘醛酸基-O-D-葡萄吡喃糖甘醛酸二铵盐，18β主要为单铵盐。构象分析表明18α-H与C30上的羧基不在同一平面，而18β-H与其处在同一平面。由于位阻效应，前者的亲脂性大于后者，在体内易于与受体蛋白结合，α体结构中D/E环为反式构型，与泼尼松龙相似，易于与类固醇激素的靶细胞受体结合，故其抗毒、抗炎作用远大于β体。无论是α体还是β体，其甙元甘草次酸(gly-cyrriza，GA)比甘草酸的活性强得多，而二铵盐能使GL在葡萄糖醛酸酶的作用下生成GA更容易，从而提高了GL转化为GA的比率。物理化学实验证明，β体极性大，在PH2.0～2.6范围内形成分子聚合体即胶束，这是β体在消化道吸收差的主要原因；而在相同条件下，α体不形成聚合体，在胃肠道中呈单体，故易被吸收。
二、药代动力学
无论通过静脉注射或口服给予甘草酸，甘草酸在体内代谢成甘草次酸而发挥作用，这一转化过程依赖肠道正常菌群水解，缓慢进行。静脉注射的甘草酸首先在肝细胞内由溶酶体中β-D-葡萄甘酸酶代谢成3-单-葡萄甘酸甘草次酸，后者在肝脏中进一步代谢，随胆汁排入肠内，由肠内细菌代谢成甘草次酸，再吸收入血。GA在体外的活性较GL强3～6倍，在体内强10～15倍。
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范益等发现，α-GL的iv分布迅速，集中在肝脏，在iv给药后30min内GL浓度是β体制剂的近2倍，其余组织脏器及血中GL明显低于β-GL或与其相近，而后在迅速降低的同时肠道浓度渐高；至180min时，α-GL组肠浓度约是β-GL组的6.0倍，血及其余组织脏器中药物浓度显著低于β-GL组(P<0.01)，而β-GL组血及各组织脏器中药物含量降低较缓慢，至180min时降至峰值的30%～70%。显示，α-GL不仅肝选择性高于β-GL，且转化成GA的速率高于β-GL。两者在分布上的差异显然与其构型不同有关。提示二者在组织分布及代谢速率的差异性与药理作用、不良反应及临床疗效等方面的差异可能相关，表明α-GL可能具有强于β-GL的保肝抗炎作用，弱或较少的不良反应。
三、药理作用
1.抗炎作用。大鼠肝微粒体研究证实，甘利欣中α体苷元和强力宁中β体苷元，对于δ4-5β还原酶代谢睾丸酮和氢化可的松的抑制率分别为97.4%与72.6%，92.6%与75.8%。2.抗肝损害。吴锡铭等发现大鼠ipGal450mg/kgα体能显著降低24h或48h血清ALT、胆红素，γ-球蛋白及肝组织Put含量，显著升高血清AFP及肝糖元；而β体对48h升高的ALT无显著降低作用，对胆红素无显著作用，对24h或48h的肝糖元的作用均不及α体。病理组织学表明，α体能明显抑制或减轻肝细胞的变性、坏死及炎性浸润，作用强于β体。Gal引起的大鼠暴发性肝衰竭试验显示：300mg/kgα体能明显提高FHF大鼠的存活率，同剂量的β体不能增加FHF大鼠的存活率，可能与抑制肝细胞坏死，促进肝细胞再生有关。由此可见，甘草酸两差向异构体虽都具有抗肝损害的作用，但α体明显优于β体。3.抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶。何飞燕研究发现，豚鼠腹腔注射α-GA，随着α-GA剂量的增大，豚鼠尿液中的可的松含量及可的松/皮质醇比值显著降低，血清K+浓度下降。α-GA能够抑制豚鼠肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSO2)，但和β-甘草酸相比，作用较弱。
, http://www.100md.com
俞进等运用微粒体酶技术，观察α-甘草酸见效微粒体酶对底物皮质醇的转化率，并测定酶的动力学常数。结果发现，同β-甘草酸相比，α-甘草酸能够显著减小微粒体酶对底物皮质醇的转化率，其能够抑制豚鼠肾脏11β-OHSO2，但和β-甘草酸相比，作用较弱。
四、毒理学
雌、雄小鼠280只，体重20.3±0.6g，随机分组(n+10)，分别ig，iv一次，观察7d，简化几率单位计算，α体ivLD50为912.01mg/kg(95%可信限为770.90～1078.95mg/kg)，igLD50为6.64g/kg(95%可信限为4.42～9.44g/kg)；β体ivLD50为588.84mg/kg(95%可信限为518.80～668.34mg/kg)，igLD50为4.32g/kg(95%可信限为3.37～5.53g/kg)。动物死亡前呼吸急促，窒息。
综上所述，药理和毒理研究证实，α-GL比β-GL抗炎作用强，肝脏靶向性高，副作用小，安全性强，更适用于临床肝病的治疗。, 百拇医药