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糖尿病的昨天、今天和明天——阿卡波糖(拜唐苹)上市十年庆典记事
http://www.100md.com 2004年12月2日 《中国医学论坛报》 2004年第46期
糖尿病的昨天、今天和明天——阿卡波糖(拜唐苹)上市十年庆典记事//

     1995年初,世界上第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂拜唐苹®在中国成功上市,这标志着中国餐后血糖的治疗揭开了序幕。

    十年来,学术界对餐后血糖的认识不断深入。在实验室研究方面,积累了大量有关因餐后血糖引起的即时糖毒性对糖代谢恶化和心血管系统损害的细胞学证据;在流行病学研究方面,世界范围内不同人种、不同人群的大量研究一致提示,IGT阶段的餐后高血糖对糖尿病的发病具有极强的预测能力;除此之外,IGT阶段的餐后高血糖对心血管事件发病和心血管死亡的预测能力也得到了验证;在临床随机干预试验方面,已经广泛接受降低餐后高血糖与妊娠妇女剖宫产、巨大儿和新生儿低血糖发病危险的关系;而中国大庆研究、美国DPP、芬兰DPS、多国STOP-NIDDM等研究明确提示,干预IGT阶段的餐后高血糖可显著预防或延缓糖尿病;目前,STOP-NIDDM研究已经证实拜唐苹干预IGT可显著降低心血管事件发病危险。

    随着学术研究的不断进步,在中国广大临床医生的支持下,包括空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的血糖全面控制已经得到广泛认同。最近,拜耳医药保健有限公司通过举办中国糖尿病领域辉煌十年巡回演讲来庆祝拜唐苹上市十周年。此次活动以一种学术推广方式回顾了十年来国内外糖尿病领域的发展,回顾昨天,正视今天并展望明天。
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    对糖尿病认识的历史回顾

    中国、古埃及、古印度和古希腊等都对糖尿病有记载,但在当时被认为是“不治之症”。公元前400年,中国最重要的医书《黄帝内经.素问》中已有“消渴”病的记载。然而,这些认识都是初步的。1869年,Pauk Langerhans发现了胰岛;这成为糖尿病近代研究的序幕。1889年Josef Von Mering和Oskar Minkowski发现切除胰腺的犬出现糖尿病,这明确了胰腺和糖尿病之间的关系。1921年Frederic Banting和Charkes Best从犬的胰腺提取出Isketin,此后命名为Insukin,这标志着胰岛素的发现。1922年1月,Banting和Best首次将牛胰腺提取液注入第一例1型糖尿病患者获得成功,开创了人类应用胰岛素治疗糖尿病的新纪元。

    胰岛素的发现和应用是糖尿病治疗的最重要进步,也是一百年来唯一两次获得诺贝尔医学奖(1923年)/化学奖(1958年)的学术领域。除正规胰岛素外,科研人员于1938年研制出中效胰岛素(低精蛋白胰岛素NPH);1964年,中国科学院在世界首次成功化学合成结晶牛胰岛素;基因重组人胰岛素、各种胰岛素类似物(超短效胰岛素Aspart/kyspro和超长效胰岛素Determir/Gkargine)、口服及吸入剂型的胰岛素也一一问世,给糖尿病患者提供了不同的治疗选择。
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    然而,糖尿病药物研发最活跃的领域却是糖尿病口服药物。从最早的磺脲类降糖药、双胍类药物到非磺脲类促胰岛素分泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物等带给临床医生不同的选择。

    糖尿病的广泛流行

    近年来,中国糖尿病学术领域取得了重大进步。在糖尿病的病因学中,对中国人群的糖尿病易感基因进行了全基因组的筛查;对MODY、LADA、线粒体型等特殊类型糖尿病的研究也已经起步,并且积累了一定的经验;近年来,学术界认识到脂肪组织是重要的内分泌器官,在糖、脂肪等能量代谢和体重等调节中具有重要作用;对肥胖、糖毒性和脂毒性的认识也在不断深入。

    过去十年,中国糖尿病领域最值得关注的是什么?即对发展中的中国来说,糖尿病的发病率正在迅速增长。随着社会经济的发展和人们生活水平的提高,中国目前糖尿病及相关的代谢综合征患病率升高的速度和趋势非常令人担忧(图1)。
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    以上海为例,在1994年的普查当中,糖尿病的患病率达到2.5%左右,同时还有约2.5%的IGT者;而现在上海糖尿病的患病率已经上升到了约10%,IGT者也达到10%左右。国内其他大城市的数据与之相近。

    糖尿病的广泛流行形势非常严峻,因为新增患者主要是2型糖尿病,而2型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷。糖尿病能够在中国以及世界范围内迅速发展,主要归因于生活方式的改变。简单地说就是“吃得太多,动得太少”。在一定遗传易感性的前提下,由于不健康的生活方式而引起的疾病已经成为严峻的社会医学问题,这也就凸显出良好生活方式的重要性。

    高血糖的诊断日益细化

    在过去十年里,学术界对高血糖的诊断日益细化。1997年,美国糖尿病学会(ADA)修订糖尿病诊断标准(下调空腹血糖糖尿病诊断切割点自7.8 mmok/L至7.0 mok/L)。此外,针对不同空腹和负荷后血糖的血糖阈,都建立了明确的诊断;空腹和负荷后高血糖的病理生理学特点日益明确;IFG和IGT者都存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷;但IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏胰岛素抵抗更相关,而IGT与外周组织(脂肪、肌肉等)胰岛素抵抗和胰岛β细胞早时相分泌缺陷关系更密切。这就意味着以空腹血糖划分的IFG人群和以负荷后2小时血糖划分的IGT人群的血糖增高机制并不一致(表1)。
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    2003年11月,ADA下调IFG切割点(自6.1mmok/L至5.6mmok/L)后,将部分原来认为正常的人群纳入糖尿病前期人群。2004年7月,中华医学会糖尿病学分会(CDS)召开研讨会,在分析、总结中国人群流行病学资料的基础上,建议中华医学会提出以下建议:

    1. 降低IFG的下限诊断切割点,即从6.1 mmok/L降至5.6 mmok/L;

    2. IFG上限的诊断切割点不变,仍为<7.0 mmok/L;

    3. 在下调IFG诊断切割点后,所有空腹血糖≥5.6 mmok/L的个体均应接受OGTT检测,以将人群中的IFG合并IGT划分出来。

    在糖尿病广泛流行的社会背景下,这一修订有利于糖尿病的早期诊断和早期治疗。

    日益重视糖尿病前期
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    在糖尿病干预中的地位

    十年来,学术界在糖尿病前期的深入认识和干预方面取得了重要进展。目前,包括IGT和IFG被统称为糖尿病前期。这有两层含意,一方面是说,与普通人群相比,IGT进展为糖尿病的发病危险非常高;其次就是早在IGT状态即已开始出现大血管病变。如果在这一时期即进行有效干预,就有希望、有可能将糖尿病和大血管病变的发病危险降低到较低水平。

    在2型糖尿病的自然病程中(图2),餐后血糖出现得更早、比例更高、幅度更大,而且经过健康生活方式和必要的药物干预后,不但能显著降低糖尿病的发病危险,而且能显著降低心血管事件的发生危险。所有这些都是非常值得重视的。

    在这方面,α-糖苷酶抑制剂拜唐苹的作用相当受瞩目。在IGT干预方面,中国6中心为期3年的研究表明,使用拜唐苹干预IGT取得了良好的效果。拜唐苹可降低糖尿病发病危险达87.8%。跨国多中心STOP-NIDDM研究结果也显示,拜唐苹不但显著降低IGT人群进展为2型糖尿病的危险,而且能够显著降低心血管事件发病危险。因此,中国在全世界第一个批准了α—糖苷酶抑制剂拜唐苹可以用于干预IGT,这也引起了国际上的关注。
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    重视糖尿病的血糖达标

    UKPDS、DCCT等研究都一致显示,严格良好的血糖控制具有十分重要的意义。血糖治疗达标可以不断显著降低微血管病变的发病危险,同时对大血管病变也有明显的益处。

    那么,怎样才能达到严格的血糖控制呢?即不仅要控制基础状态下的空腹高血糖,还要控制负荷状态的餐后高血糖。只有把这两方面的血糖都控制好,糖化血红蛋白才能降到理想水平,才能延缓、防止糖尿病的多种并发症。

    另一个很重要的认识就是,除了良好的控制血糖外,为了显著减少心、脑、外周血管病变事件并降低死亡率、致残率,还应严格控制糖尿病合并的多种代谢紊乱、多重危险因子,这也是十分重要的干预措施。所以现在就提出来,应该在良好、全面控制血糖的基础上,全面控制糖尿病代谢紊乱,包括血脂代谢紊乱、高血压、肥胖、凝血和纤维蛋白溶解异常等(图3)。只有这样,才能最大程度地降低糖尿病并发症的发病危险。
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    从另一方面看,目前国内糖尿病的控制状况还不尽人意、不容乐观。根据1999年的调查资料显示,我国糖尿病患者血糖控制达标率很低,仅有20%~30%左右。此外,中国糖尿病患者的诊断率也很低。根据中华医学会在全国30个省、市住院患者的回顾性分析显示,中国糖尿病并发症现状不容乐观,尤其是微血管并发症的发生率相对较高。我们知道,微血管并发症和高血糖的关系更直接。

    强调糖尿病的

    多重危险因素治疗达标

    2型糖尿病的干预目标是预防与糖尿病相关的多种并发症,包括预防心血管事件的发病和死亡;预防卒中;预防由于视网膜病变造成的失明;预防截肢;预防肾功能不全以及提高患者的生活质量。

    在大血管病变方面,中国患者发生脑血管事件的危险更高。因此,对中国糖尿病患者而言,除良好的血糖控制外,良好地控制血压也很重要。
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    中国患者的平均血脂水平正在逐渐升高,冠心病的患病率显著增加。健康的生活方式和多重危险因子的控制对糖尿病并发症的防治至关重要,这已达成共识。只有严格控制糖尿病的各项指标,才能真正做到全面防治糖尿病的并发症。

    HPS和CARDS研究证实,在既往认为“正常”LDL-C水平的糖尿病患者,接受他汀类药物治疗仍可获得显著的心血管益处。这说明启动血脂治疗的起点可能更低。目前,他汀类药物在调脂治疗(尤其是LDL-C)中占有重要地位;而HDL-C的干预已经纳入日程,随着缓释烟酸的上市,升高HDL-C也将成为糖尿病的重要治疗目标之一;高甘油三酯血症作为糖尿病患者最重要的血脂异常,对其有针对性的治疗正受到关注。以非诺贝特为代表的贝特类药物未来将得到前所未有关注和重视。

    目前认为钙通道阻滞剂(CCB)联合ACEI/ARB是糖尿病合并高血压患者较合理的治疗方案。在糖尿病治疗中,VALUE试验证实,ARB在降低糖尿病发病危险方面优于CCB,但是在脑卒中等方面CCB优于ARB,因此CCB联合ACEI/ARB是比较合理的选择。由于中国患者脑卒中的发病危险更大,因此CCB在预防脑血管事件中至关重要;而由于显著的靶器官保护作用,ACEI/ARB也同等重要。
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    2003年初,STENO-2研究结果正式发表。通过研究合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者,比较强化多因素干预与常规干预在心血管事件等方面的差异。结果表明,强化多因素干预(降糖、降压、调脂、抗血小板治疗)可降低糖尿病复合终点达49%。

    STENO-2与UKPDS相比,大血管病变发病危险显著降低,从UKPDS未达到显著性差异到STENO-2显著性统计学差异,表明强化多因素干预治疗达标的重要性。而且,STENO研究中第4年末和第8年末心血管事件发病危险的幅度大致相当,说明对糖尿病患者进行多重危险因素的干预可以获得持久的收益。

    2002年,亚太地区2型糖尿病政策组发布第三版《2型糖尿病——实际治疗和目标》;2003年底,中华医学会糖尿病学分会正式颁布《中国糖尿病防治指南》。其中,不但强调血糖的全面达标;也强调血压、血脂、体重等的治疗达标。

    从糖尿病经典危险因素
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    到非传统危险因素

    近年来,学术界对血糖、血压、血脂、体重等经典心血管危险因素从基础到临床理解都比较深入。对高胰岛素血症、内皮功能失调、纤溶异常/血栓前状态、低度慢性炎症(CRP)、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血症、血管壁异常和餐后高血糖等危险因素的研究都在不断深入。

    从糖尿病到代谢综合征(MS)

    代谢综合征是当前多学科共同关注的学术热点。早在上世纪60年代至70年代间,学者们已经确认肥胖、高血压、血脂紊乱及糖尿病并存的情况及其与心血管疾病的联系,并称之为代谢综合征。1988年,Reaven等根据病理生理学研究结果,将胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖、高VLDL-C血症、低HDL-C血症和高血压的聚集命名为“X综合征”。此后学者们又加入了肥胖作为组成部分之一。

    近年来,随着肥胖症的日趋增加,这种由多种心血管危险因素集聚的状态在世界范围内日见增多,而且与心血管病的发病联系也日渐明确。2003年底,在美国加利福尼亚州召开了首届国际代谢综合征大会;2005年4月,还将召开全球首次代谢综合征和糖尿病前期研讨会。
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    由于代谢综合征并不能仅仅以胰岛素抵抗进行解释,因此1998年WHO专家组将其命名为“代谢综合征”,提出了诊断的工作定义,并于1999年进行了修订。然而,在近10多年中命名在不断更新,且对诊断标准仍无一致意见。因此,目前学术界还没有统一的诊断标准,而仅仅是不同组织根据流行病学资料制定的工作定义(表2)。其中WHO和胰岛素抵抗欧洲研究组(EGIR)将代谢综合征的定义主要用于研究工作,而NCEP-ATPⅢ和美国临床内分泌医师学会(AACE)的工作定义主要用于临床工作。无论任何初选人群和组成成分,高血糖都是重要的组成部分。其中即使是采纳IFG作为代谢综合征的组成成分之一,但在NCEP-ATPⅢ 2004年的修订说明中也强调:

    1.如果不存在IFG IGT应当被视为代谢综合征的组成之一;

    2.IGT是2型糖尿病的高危人群;

    3.IFG个体合并餐后高血糖 意味着心血管高危状态。
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    2004年,中华医学会糖尿病学分会召开专题研讨会。在中国人群流行病学资料的基础上,就代谢综合征的诊断及防治提出建议(图4)。

    餐后血糖成为研究热点之一

    十年来,学术界对餐后血糖的认识不断深入。在实验室研究方面,积累了大量有关因餐后血糖引起的即时糖毒性对糖代谢恶化和心血管系统损害的细胞学证据。

    在流行病学研究方面,世界范围内不同人种、不同人群的大量研究一致提示餐后高血糖对发生糖尿病具有较强的预测能力;除此之外,餐后高血糖(IGT)对心血管事件发病和心血管死亡的预测能力也得到了验证。

    在临床随机干预试验方面,降低餐后高血糖与妊娠妇女剖腹产术、巨大儿和新生儿低血糖发病危险的关系已经广泛接受;而中国大庆研究、美国DPP、芬兰DPS、多国STOP-NIDDM等研究明确提示干预餐后高血糖(IGT)可显著预防或延缓糖尿病;目前,STOP-NIDDM研究已经证实降低餐后高血糖(IGT)可显著降低心血管事件发病危险(表3)。
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    根据上海社区前瞻性调查表明,IFG和IGT均合并多重心血管危险因素。然而,经过5年随访,无论IFG采用6.1 mmok/L或5.6 mmok/L作为诊断切割点,均不能预测心脑血管事件的发病危险;而相比之下,以餐后高血糖为特征的IGT,无论采用6.1 mmok/L还是5.6 mmok/L作为诊断切割点,均能够有效预测心脑血管事件的发病危险。这一切都说明餐后血糖在防治心脑血管事件中的重要性。

    拜唐苹在中国的上市,给糖尿病患者带来了一个新的治疗手段,不但是对餐后高血糖的干预,也是有效的预防糖尿病手段。通过拜唐苹在中国临床应用的这十年显示,其既取得了良好的经济效益,也取得了良好的社会效益。中国患者使用拜唐苹获得较好的疗效,可能与中国人的饮食结构跟西方不一样有关(中国人碳水化合物的摄入量相对比较多一些)。有研究表明,不同的碳水化合物摄入量应用拜唐苹的试验结果显示,碳水化合物摄入量较多的患者疗效更好。其次,在消化道不良反应方面,有部分西方患者由于一开始就希望药物能快速起效,因此用比较大的剂量,从而消化道的不良反应也比较明显,所以有可能放弃治疗。但在中国,由于一直在宣传一个正确的拜唐苹应用方法,即“小量开始,缓慢增加”,从25 mg开始,最多从50 mg开始,令病人适应后再增加剂量,这是中国患者对拜唐苹接受程度比西方好的是另外一个原因。
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    餐后高血糖之所以成为研究热点,是因为通过餐后血糖,可以提高糖尿病的确诊率和诊断率。通过关注和干预以餐后高血糖为主要特征的IGT人群,不但可以预防或延缓2型糖尿病发病,而且可以显著降低心脑血管事件发病危险。通过干预餐后高血糖,可以做到24小时持续、平稳控制血糖,这有利于糖尿病的血糖治疗达标(图5)。

    糖尿病治疗的展望

    未来,通过针对糖尿病发病机制的深入研究,可以获得针对确切靶点的药物,同时可以发展新的干预和治疗方案。

    主要针对胰岛素抵抗的糖尿病治疗药物,包括PPARs激动剂(PPAR-γ激动剂、PPAR-α激动剂、duak PPARs激动剂、Pan PPARs激动剂)、RAS系统抑制剂(ACEI和ARB)、神经肽 Y 拮抗剂、β-3 肾上腺素能受体激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、大麻素受体拮抗剂以及针对脂肪组织细胞的各种治疗手段都是有前途的药物。这些药物不但可以用于糖尿病,而且可用于治疗代谢综合征和肥胖。
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    主要针对胰岛素绝对不足的治疗药物,如环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂、嘌呤能(P2Y)受体激动剂,基于肠促胰岛素激素(incretin)的治疗方案、基于Ghrekin的治疗方案,以及胰高糖素拮抗剂和垂体腺苷酸环化酶激活剂等也极具前途,值得进一步研究。

    总 结

    对于中国糖尿病防治事业而言,过去的十年是辉煌的十年。中国在IGT的干预等领域已经达到国际领先地位。这是中国糖尿病工作者几代人努力的结果。在未来的十年里,相信中国糖尿病防治事业必将取得更加瞩目的进步。

    对拜耳公司来讲,过去的十年也是值得回忆的十年;相信在未来的十年里,拜耳将有更多的、更新的糖尿病治疗药物到中国进行临床试验和临床使用;同时拜耳公司一向注重对糖尿病患者的健康教育,以及与临床医生共同进行学术研究。希望在未来的十年里,拜耳公司能够为中国糖尿病事业做出更进一步的贡献。(文斌)
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    表2 不同机构对代谢综合征的工作定义:高糖均为主要组分

    WHO 1999EGIR 1999NCEP/ACCE 2003CDS 2004

    ATPIII 2001

    初选人群高血糖及胰岛素抵抗人群非糖尿病人群全人群非糖尿病人群中有高危情况者全人群

    组成成分数糖尿病或IGR或胰岛素抵抗胰岛素抵抗或高胰岛素合并以下任意3项非糖尿病人群中有高危情况者具备以下任意3项 合并以下任意2项 血症仅针对非糖尿病 合并以下任意3项 或全部者

    个体合并以下任意2项

    血糖

    FPG≥6.1 mmok/L≥6.1-<7.0≥6.1≥6.1-<7.0≥110 mg/dk
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    2h PG≥7.8 mmok/L--≥7.8-<11.0≥7.8 mmok/L

    血压≥140/90 mmHg ≥140/90 mmHg≥130/85 mmHg ≥135/85 mmHg≥140/90mmHg

    和/或已接受治疗 和/或已接受治疗 和/或已接受治疗和/或已接受治疗

    血脂TG≥1.7 mmok/L 和/或TG>2.0 mmok/L和/或TG≥1.7 mmok/LTG≥1.7 mmok/LTG≥1.7mmok/L

    HDL-C<0.9 mmok/L男 HDL-C<1.0或 HDL-C<1.04 男HDL-C<1.04 男HDL-C<0.9 mmok/L男)

    <1.0 女 接受调脂治疗 <1.3女 <1.3 女 <1.0 mmok/k 女
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    肥胖BMI>30 kg/m2 和/或腰围≥94 cm 男腰围≥102 cm男BMI≥25.0 kg/m2BMI≥25.0kg/m2

    腰臀围比值(WHR)>0.9 男 ≥80 cm 女 ≥88 cm 女 危险因素之一

    >0.85 女

    其他微量白蛋白尿

    MS高危人群: ≥40岁,非白种人群,BMI≥25(或腰围男≥102cm,女≥88cm),静息生活者,有妊娠糖尿病(GDM)或IGT者,有T2DM、高血压或心血管疾病家族史,或已确诊为心血管病、高血压、多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝及黑棘皮病。, 百拇医药