全面评价PDE5抑制剂
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编者按 2004年10月28日是我国第5个男性健康日，在“关注男性健康，提高生活质量”的活动主题下，辉瑞制药有限公司召开了“ED治疗新进展研讨会”，会议邀请澳大利亚著名临床性医学专家Rosie King教授与中国医生交流应用磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5抑制剂)的体会，作为澳大利亚性健康中心创建人之一，King教授有着多年应用PDE5抑制剂的临床经验。在会上，King教授重点讲述了如何处方PDE5抑制剂以达到最大疗效的体会，同时比较了3种PDE5抑制剂的异同。她指出，临床医生不应被媒体的宣传所迷惑，应按科学的产品信息处方PDE5抑制剂，否则不成功的治疗将更加剧患者心理压力。会议由朱积川教授主持，并对如何提高PDE5抑制剂的疗效进行了总结。
目前，已有三种治疗ED的PDE5抑制剂上市。但在德国进行的MALES研究显示，在尝试PDE5抑制剂的男性中，却有近一半(46%)的患者放弃使用。ED患者通常比较自卑、抑郁、自我评价低，一旦患者对治疗不满意，会更加丧失信心。因此，在面对比以往更多的选择面前，医生如何提高患者对ED治疗的满意度？
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打消患者不切实际的期望
面对媒体神话般的宣传，患者往往对PDE5抑制剂抱有过高的期望。当PDE5抑制剂没有带来男人所期望的奇迹时，他们放弃治疗并失访。MALES研究发现，不到23%的男性试用一次以上，即超过3/4的患者试用一次后就不再使用。因未充分地试验用药，疗效不理想，治疗的中断率很高。
实际上，开始尝试PDE5抑制剂时，效果可能不很满意，因此试验治疗期是必须的。而且在使用PDE5抑制剂同时，必须有充分的客观性唤起。勃起的质量可能小于预期，也无法逆转包括不应期在内的增龄效应。可见，真实的PDE5抑制剂与媒体的宣传有一定距离，只有了解PDE5抑制剂的特点，正确处方PDE5抑制剂，才能获得满意疗效。
了解每种PDE5抑制剂的特点
目前已上市的三种PDE5抑制剂为：西地那非(万艾可)、他达拉非和伐地那非，后两者常被媒体称为新一代PDE5抑制剂，但事实上，这种说法并不确切，因为所有3种药物的作用机制是一样的，都是通过竞争性抑制PDE5酶，阻断cGMP分解为GMP，导致自然产生的cGMP不断积聚，促使阴茎勃起。
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新上市的两种PDE5抑制剂是否能有更好的作用？
迄今为止，尚无独立、并列、设盲和安慰剂对照试验同时比较3种PDE5抑制剂的疗效，一些偏爱研究和转换研究在设计上有偏差，因此一定要仔细分析数据来源，不可盲目相信其结果。目前，任何声称“优越”的说法都未能得到证实，分析三种药物的药理学，得到的答案只能是：不可能。
所有三种PDE5抑制剂无疑都安全、有效且耐受性良好。但由于100 mg万艾可已最大程度地抑制了PDE5酶，他达拉非和伐地那非不可能有其他途径更多抑制PDE5酶，且万艾可的最大有效率已达80%左右，很难期望其他PDE5抑制剂有更高的有效率。
虽然PROVEN研究显示，近50%万艾可无效的患者服用伐地那非后，勃起功能仍能得到一定程度的改善。但仔细分析就会发现，所谓“无效的患者”仅是被允许尝试一次100 mg万艾可，远远达不到足够的试验治疗期，在用最大剂量尝试4次之前，不能轻易诊断无效。
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台湾学者B-P Jiann等人对所谓“万艾可无效”的原因进行了总结，发现主要原因为万艾可应用不足(77.3%)和不充分的性刺激。指导这些“无效”患者正确用药后，GAQ评估显示有效率可达58.5%。其他重新应用万艾可的研究亦得出了相似的结果。
成功处方PDE5抑制剂的关键是熟悉药代动力学
治疗ED达到较好疗效的秘密在于熟悉药代动力学，三种PDE5抑制剂的达峰时间和半衰期见表1。
万艾可的药代动力学可靠且可预告 万艾可的最大优势是每例患者服用万艾可后药物吸收曲线相似，重复性好，可信度高，因而具有可预知性。用药20分钟后，有效率达50%，用药后1～4小时，有效率近80%，12小时后有效率仍可达75%。
伐地那非的药代动力学不可预见 伐地那非在肝脏中有强烈的首过效应，由于其生物利用度低(只有14%，而万艾可达到41%)，显著的首过代谢会导致观察到的药代动力学参数在每个受试者自身前后及受试者间发生相当大的变化。
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他达拉非的药代动力学具可变性 服用他达拉非后达到最大浓度的时间是0.5～12小时，作用维持时间24～36小时。由于时间范围很宽，不同患者的药物吸收曲线将有很大不同，因此，每例患者的起效时间和维持时间各不相同。
起效时间和维持时间
由于各种药物对起效时间和维持时间的定义不同，当面对PDE5抑制剂宣称的起效时间和维持时间时，应思考两个问题：⑴此时的有效率如何？⑵疗效是如何评估的？
起效时间 伐地那非在产品说明中说“在性活动前25～60分钟服用”，那么服药后25分钟的有效率如何？研究显示，服用伐地那非后25分钟，SEP3的有效率仅48%。
他达拉非宣称的起效时间为最早16分钟，但20 mg他达拉非30分钟时仅52%患者报告成功勃起，而且成功勃起的定义竟是“4次尝试中至少一次勃起达到成功性交”。事实上，由于他达拉非的药物起效时间和维持时间范围很宽，因此，其产品信息没有给出用药的确切说明，仅含糊地表示“患者可以在服药后不同的时间点开始性生活以确定其自己的理想治疗窗”，即让患者自己摸索最佳的起效时间和维持时间。
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维持时间 他达拉非的半衰期较长，因此，具有更长的作用维持时间，但ED患者用得着长久的维持时间吗？由于增龄效应，男性在55岁时，不应期将延长到12小时甚至1周，所以这一年龄组的大多数ED患者在24～36小时内反复性交是不可能的。今年，他达拉非公布的一项声明称，他达拉非的维持时间基于在规定的时间(24和36小时)内，单次性交尝试的研究，未评价他达拉非单次给药后多次性交的情况。
体外效力不等同于疗效
伐地那非抑制酶活性50%的药物浓度(IC50)是这3种药物中最低的，但IC50通过体外试验测定，代表的是体外效力，与疗效并不等同。而且伐地那非的生物有效性低，所以不能因此得出伐地那非作用最强，效果最好的结论。
正确处方PDE5抑制剂
每种PDE5抑制剂在处方时，都应分两步，首先是试验治疗期，在获得满意反应后可以尝试扩大治疗窗。
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试验治疗期
为早期达到良好效果，应有足够的试验治疗期。由于ED患者体内的cGMP水平偏低，在首次尝试前应预见到因cGMP水平低而达不到最理想的反应。如果最初的几次尝试不满意，不要因此推断PDE5抑制剂无效，对于反应慢的患者应鼓励继续尝试，直至达到足够的试验治疗期。
所谓足够的试验治疗期即为应用起始剂量尝试2～4次，一旦达到比较好的效果，则至少尝试4次最大剂量。在用最大剂量尝试4次之前，不要对患者说无效。
扩大治疗窗
一旦患者建立良好的反应，应根据药物的药代动力学，尝试扩大治疗窗。以万艾可为例，根据万艾可的药代动力学，服药后治疗窗长达4小时，可以在性交前半小时至4小时服药，至少尝试4次最大剂量。一旦有反应，扩大治疗窗从半小时至12小时甚至更长(图1)。, http://www.100md.com(澳大利亚悉尼新南威尔士大学医学系 妇产学院性咨询客座教授 Rosie King 编者按 2004年10月28日是)