危重病患者肠黏膜屏障的变化与肠内营养
徐 杰(综述)
(天津市天和医院，天津 300050)
【关键词】 肠黏膜屏障；肠内营养；多器官功能障碍综合征；危重病
1 肠黏膜屏障功能与多器官功能损害目前认为，严重感染、创伤、休克是多器官功能障碍综合征(MODS)的三大原发疾病，其中严重感染被认为是最常见最重要的始动因子。自从“细菌移位”的概念被提出以来，人们对胃肠道损伤与危重病、MODS关系的研究已日趋深入(1), 逐渐认识到胃肠道损伤在危重病、MODS中的作用。虽然目前尚不能完全证实肠道细菌移位与MODS发生的关系，但肠道内毒素移位可以诱发MODS的观点已被广泛接受(2)。肠道不仅能消化吸收营养物质，同时还具有体内免疫、屏障、代谢及内分泌等重要功能, 对肠道细菌及其毒素具有重要的屏障作用。危重病患者的肠道不是处于传统所认为的休眠状态，而是处于活跃的应激反应状态。机体应激反应过度可以首先累及肠道屏障特别是肠黏膜屏障，引起肠道细菌移位及肠源性脓毒症，使之成为全身炎症反应综合征(SIRS)的细菌来源，触发MODS的发生或加重MODS(3，4)，甚至产生多器官功能衰竭(MOF)，危及生命。
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1.1 MODS的发病机制主要有介质假说、缺血-再灌注假说和胃肠道假说。胃肠道假说是指由于各种病因导致胃肠黏膜缺血-再灌注损伤，引起胃肠黏膜破坏。有实验表明，犬小肠缺血-再灌注时，肠黏膜损伤呈进行性加重，黏膜上皮细胞表面破溃，微绒毛广泛剥脱，导致肠黏膜屏障和黏液屏障破坏(5)。肠黏膜屏障功能障碍，使肠腔内细菌及其内毒素等发生移位，进入体内血液循环系统及其他脏器，激活炎性细胞使之释放炎性介质，激发一系列级联放大反应，刺激血管内皮细胞表达细胞间黏附分子、白细胞表达整合素CD11/CD18，这两种黏附蛋白互为配基相互作用后可产生自由基和释放蛋白酶，损伤内皮细胞,增加毛细血管通透性，并导致或加重局部缺血，促进血栓形成，炎性介质反复激活炎性细胞，上调黏附分子，促使一氧化氮(NO)和氧自由基形成恶性循环，损害组织，引起脓毒症，导致MODS(6)。
1.2 肠黏膜屏障主要有：①黏液屏障：生理状态下肠黏膜形成黏弹性胶层，形成肠非特异性免疫屏障中的化学屏障。黏液的主要成分是水，功能成分是黏蛋白，其主要功能是润滑肠黏膜，保护肠黏膜免受机械和化学损伤；通过非特异性的黏性和黏蛋白上的寡糖与细菌特异性结合，以阻挡条件致病菌的定植。②生物屏障：肠道定植菌在肠腔内形成一个多层次的生物层，成为肠非特异性免疫生物屏障。深层细菌紧贴肠腔黏膜称为膜菌群，菌种主要是厌氧的双歧杆菌；表层菌在肠腔中称为腔菌群，这层菌膜栖息在肠黏膜中可抵抗有氧菌的植入；两者相互间构成复杂的生态平衡。③黏膜屏障：完整的肠黏膜上皮细胞及细胞间紧密连接而成为肠道非特异性免疫机械屏障。④免疫屏障：胃肠相关淋巴组织(GALT)产生的特异性分泌型免疫球蛋白(S-IgA)进入肠道能选择性地包被革兰阴性菌，形成抗原-抗体复合物，阻碍有害细菌与上皮细胞受体的结合，同时刺激肠道黏液分泌，加速黏液层流动，有效阻止有害细菌对肠黏膜的黏附。
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1.3 关于肠道肠道缺血-再灌注损伤：1986年Meakins 及Marshal首先提出“肠道是发生MODS的原动力”。许多肠道损伤的动物模型，尤其是肠系膜上动脉结扎模型清楚地显示，孤立的肠道缺血可以使宿主发生严重的病理生理学反应。临床上危重病患者可能由于胃肠道活跃的参与应激反应而不可避免地发生缺血-再灌注损伤，胃肠道功能发生改变，肠道屏障破坏。其损伤机制可能有以下几种(7)。
1.3.1 肠黏膜缺血：肠黏膜是全身代谢活跃的器官之一。小肠绒毛营养血管呈发夹状,故其血供较差；另外，其毛细血管袢呈极度弯曲状,血液易从小动脉短路直接进入小静脉,肠绒毛顶端最易发生缺血性损害。当机体遭受创伤、休克时，机体为保护心、脑等重要脏器，血液发生再分布，胃肠道血供明显减少。一旦发生组织低灌流，肠黏膜上皮细胞会出现缺氧，引起上皮细胞萎缩、坏死，使肠道黏膜屏障破坏，通透性增高。
1.3.2 自由基损伤：肠黏膜上皮细胞富含黄嘌呤氧化酶，当肠黏膜发生缺血-再灌注损害后，会产生大量自由基，发生脂质过氧化反应，使细胞膜不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜的液态性、流动性改变，导致上皮细胞损伤，通透性增加。
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1.3.3 炎性介质损伤： 炎症反应是机体的自身保护机制，但如果反应剧烈、失控，炎性细胞释放的炎性介质、蛋白酶可能对人体自身组织细胞造成损伤。在严重创伤、休克、感染后所致的缺血-再灌注损伤中，胃肠道产生大量炎性介质，并相互作用而呈不断循环逐渐加大趋势，表现为“瀑布样”反应。
1.3.4 免疫屏障损伤：肠道内GALT占全身淋巴细胞总量的1/3~1/2，肠道是全身最大的淋巴器官，缺血后GALT分泌释放大量炎性介质及其他免疫调节因子，并且S-IgA分泌量减少，不能有效阻碍定植菌与上皮细胞受体的结合，使条件致病菌有机会进入体内血液循环，激发一系列反应。实验证实，肠道内S-IgA保护功能下降，使细菌与毒素移位，与MODS的发生有密切关系。
1.3.5 生物屏障受损：生理状态下，肠道菌群对人体起一定的保护作用，病理状态下，某种细菌在数量上发生变化，导致菌群失调，生物屏障受到破坏。在上述几种情况下，肠道中具有潜在致病性的细菌可以通过损伤的黏膜屏障移至机体其他部位，引起肠源性脓毒血症，产生一系列病理变化，损害机体组织细胞，并可能导致SIRS或MODS。
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2 肠内营养在危重病救治中的作用临床发现，危重病患者机体处于高代谢状态，对营养素的需求增加，及时提供营养支持，对挽救患者生命、减少并发症、降低病死率有重要作用(8)。
2.1 肠内营养：肠道是全身代谢最活跃的器官之一，正常情况下，大约每2~3 d黏膜即更新1次，由于大量肠道细胞的更新以及消化、吸收、运动和分泌功能的进行，肠道本身的营养需求量相当大。食物是胃肠黏膜生长的有效刺激物，可刺激胃肠激素分泌，胃肠激素在肠黏膜滋养、更新、修复等过程中起重要作用，研究较多的是胃泌素，其具有促进胃肠道黏膜生长、刺激胃肠胰蛋白质、RNA和DNA的合成，以及调节肠黏膜生长的作用(9)。另有证据表明，给予早期肠道营养后，肠黏膜下血流量有明显增加，脂质过氧化产物则显著降低(10)。动物实验表明，早期肠道营养能明显刺激伤后肠黏膜细胞的增殖，阻止肠黏膜损坏，修复已损坏的肠黏膜屏障，并能抑制氧自由基的产生，减少由此引起肠通透性增加的可能性，减少肠内细菌过度增长及内毒素的移位(11，12)。对于机体处于高代谢状况时，在病情允许的情况下，早期开通肠内营养支持有益于此类患者(13)。
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2.2 全胃肠外营养：全胃肠外营养虽然可以满足机体每日所需要的热量，但却无法替代食物刺激肠黏膜生长、调节肠黏膜细胞更新的作用。研究表明，肠内营养更符合生理需要，优于全胃肠外营养，长期胃肠外营养会使肠壁变薄、肠黏膜萎缩、绒毛变低及小肠细胞分裂下降，从而使黏膜屏障功能受损。临床研究发现，在全胃肠外营养过程中，长期静脉输入质量分数为30%~50%的脂肪乳会抑制患者的免疫功能，体外实验中，ω-3和ω-6不饱和脂肪酸对淋巴细胞转化反应、白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生等均有不同程度抑制作用，原因可能是ω-3和ω-6不饱和脂肪酸为前列环素、血栓素、白三烯类物质合成的前体，而这些物质又是细胞内及细胞间信使样物质，具有介导炎症反应、下调免疫反应的作用，因此可以影响免疫状态(8)。危重病患者细胞免疫功能低于健康人，表现为自然杀伤细胞(NK细胞)活性显著降低，CD4、CD4/CD8亦明显降低；应用肠内营养支持后，患者的免疫功能较前增强或较全胃肠外营养组增强，表现为CD4、CD4/CD8上升、NK细胞活性上升，但是肠外营养组氮损失明显低于肠内营养组，更利于纠正负氮平衡(14)。在失血性休克再灌注动物模型的实验中,对早期肠内营养组、选择性肠道清洁组以及对照组兔门静脉和体循环血中内毒素及TNF水平进行测定，并同时对3组动物的死亡及发生MODS情况进行了对比，结果发现，肠内营养组MODS发生率及死亡率均明显低于其他两组，门静脉和体循环血中TNF-α、内毒素水平也较其他两组低，表明早期建立肠道内营养是防止肠道细菌及内毒素移位，降低MODS发生率的有效措施(15)。中药大黄对胃肠道功能具有明显的保护作用，大黄为中药中的“要药”，具有止血及恢复胃肠道蠕动功能的作用，能加快胃肠道内细菌和毒素的排泄，提高危重症患者胃肠黏膜内血流灌注，从而保护胃黏膜，促进损害的胃肠黏膜修复，并能抑制多种致病菌，防止肠道细菌移位，防治内毒素血症的发生；此外，大黄还能抑制血液中TNF及IL浓度的增高，抑制细胞因子分泌，防止重症感染患者的病程向MODS演变(16，17)。动物实验结果也证明大黄对胃黏膜具有明显的保护作用，可明显延长中毒死亡出现的时间(18，19)。中医认为大黄具有下瘀血、破症瘕积聚、荡涤胃肠推陈致新的功能，能活血、化瘀、止血、改善微循环，清除胃肠内细菌、毒素和毒物，现代医学亦证实其具有清除氧自由基、促进肠黏膜杯状细胞增生、改善肠黏膜通透性的作用(20)；能加快胃肠道内细菌和毒素的排泄,提高危重症患者胃肠黏膜内血流灌注,促进损害的胃肠黏膜修复,并能抑制多种致病菌,防止肠道细菌移位,防治内毒素血症的发生(21)；此外,大黄还能抑制血液中TNF及IL浓度的增高,抑制细胞因子的分泌,阻止重症感染患者的病程向MODS演变(22)。在肠内营养的同时加用丹参，可增强对肠道屏障功能的保护作用。阎勇等(23)用实验兔观察到，在肠系膜根部注射丹参可提高其肠黏膜上皮细胞对缺血、缺氧的耐受能力,有效保护肠道屏障功能，同时丹参可使血清中NO保持在低水平。生理状态下,内皮细胞源性NO合酶促使细胞持续合成低浓度的NO，低浓度NO能使细胞内cGMP浓度显著增加,启动cGMP下游信号转导,如激活cGMP依赖的蛋白激酶，受cGMP调节的磷酸二脂酶以及cGMP关联的离子通道等,并且部分通过改变细胞钙内流抑制血小板聚集及中性粒细胞黏附、调节微循环血管张力等效应,对机体具有保护作用(24，25)。
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3 结 语
总之，胃肠道损伤、肠道内毒素移位在危重病、MODS的发病中起着重要作用，肠内营养有助于胃肠黏膜细胞增殖和更新，在肠内营养中加入特殊营养成分对危重病患者的免疫功能具有支持和增强作用。中药对人体不良反应小，如大黄、丹参已被证实对胃肠道具有保护与修复作用，在肠内营养中可以加用一些治疗性中草药以利于患者更快的恢复。
参考文献
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作者简介：徐 杰(1965-)，男(汉族)，天津市人，副主任医师。, 百拇医药
(天津市天和医院，天津 300050)
【关键词】 肠黏膜屏障；肠内营养；多器官功能障碍综合征；危重病
1 肠黏膜屏障功能与多器官功能损害目前认为，严重感染、创伤、休克是多器官功能障碍综合征(MODS)的三大原发疾病，其中严重感染被认为是最常见最重要的始动因子。自从“细菌移位”的概念被提出以来，人们对胃肠道损伤与危重病、MODS关系的研究已日趋深入(1), 逐渐认识到胃肠道损伤在危重病、MODS中的作用。虽然目前尚不能完全证实肠道细菌移位与MODS发生的关系，但肠道内毒素移位可以诱发MODS的观点已被广泛接受(2)。肠道不仅能消化吸收营养物质，同时还具有体内免疫、屏障、代谢及内分泌等重要功能, 对肠道细菌及其毒素具有重要的屏障作用。危重病患者的肠道不是处于传统所认为的休眠状态，而是处于活跃的应激反应状态。机体应激反应过度可以首先累及肠道屏障特别是肠黏膜屏障，引起肠道细菌移位及肠源性脓毒症，使之成为全身炎症反应综合征(SIRS)的细菌来源，触发MODS的发生或加重MODS(3，4)，甚至产生多器官功能衰竭(MOF)，危及生命。
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1.1 MODS的发病机制主要有介质假说、缺血-再灌注假说和胃肠道假说。胃肠道假说是指由于各种病因导致胃肠黏膜缺血-再灌注损伤，引起胃肠黏膜破坏。有实验表明，犬小肠缺血-再灌注时，肠黏膜损伤呈进行性加重，黏膜上皮细胞表面破溃，微绒毛广泛剥脱，导致肠黏膜屏障和黏液屏障破坏(5)。肠黏膜屏障功能障碍，使肠腔内细菌及其内毒素等发生移位，进入体内血液循环系统及其他脏器，激活炎性细胞使之释放炎性介质，激发一系列级联放大反应，刺激血管内皮细胞表达细胞间黏附分子、白细胞表达整合素CD11/CD18，这两种黏附蛋白互为配基相互作用后可产生自由基和释放蛋白酶，损伤内皮细胞,增加毛细血管通透性，并导致或加重局部缺血，促进血栓形成，炎性介质反复激活炎性细胞，上调黏附分子，促使一氧化氮(NO)和氧自由基形成恶性循环，损害组织，引起脓毒症，导致MODS(6)。
1.2 肠黏膜屏障主要有：①黏液屏障：生理状态下肠黏膜形成黏弹性胶层，形成肠非特异性免疫屏障中的化学屏障。黏液的主要成分是水，功能成分是黏蛋白，其主要功能是润滑肠黏膜，保护肠黏膜免受机械和化学损伤；通过非特异性的黏性和黏蛋白上的寡糖与细菌特异性结合，以阻挡条件致病菌的定植。②生物屏障：肠道定植菌在肠腔内形成一个多层次的生物层，成为肠非特异性免疫生物屏障。深层细菌紧贴肠腔黏膜称为膜菌群，菌种主要是厌氧的双歧杆菌；表层菌在肠腔中称为腔菌群，这层菌膜栖息在肠黏膜中可抵抗有氧菌的植入；两者相互间构成复杂的生态平衡。③黏膜屏障：完整的肠黏膜上皮细胞及细胞间紧密连接而成为肠道非特异性免疫机械屏障。④免疫屏障：胃肠相关淋巴组织(GALT)产生的特异性分泌型免疫球蛋白(S-IgA)进入肠道能选择性地包被革兰阴性菌，形成抗原-抗体复合物，阻碍有害细菌与上皮细胞受体的结合，同时刺激肠道黏液分泌，加速黏液层流动，有效阻止有害细菌对肠黏膜的黏附。
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1.3 关于肠道肠道缺血-再灌注损伤：1986年Meakins 及Marshal首先提出“肠道是发生MODS的原动力”。许多肠道损伤的动物模型，尤其是肠系膜上动脉结扎模型清楚地显示，孤立的肠道缺血可以使宿主发生严重的病理生理学反应。临床上危重病患者可能由于胃肠道活跃的参与应激反应而不可避免地发生缺血-再灌注损伤，胃肠道功能发生改变，肠道屏障破坏。其损伤机制可能有以下几种(7)。
1.3.1 肠黏膜缺血：肠黏膜是全身代谢活跃的器官之一。小肠绒毛营养血管呈发夹状,故其血供较差；另外，其毛细血管袢呈极度弯曲状,血液易从小动脉短路直接进入小静脉,肠绒毛顶端最易发生缺血性损害。当机体遭受创伤、休克时，机体为保护心、脑等重要脏器，血液发生再分布，胃肠道血供明显减少。一旦发生组织低灌流，肠黏膜上皮细胞会出现缺氧，引起上皮细胞萎缩、坏死，使肠道黏膜屏障破坏，通透性增高。
1.3.2 自由基损伤：肠黏膜上皮细胞富含黄嘌呤氧化酶，当肠黏膜发生缺血-再灌注损害后，会产生大量自由基，发生脂质过氧化反应，使细胞膜不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜的液态性、流动性改变，导致上皮细胞损伤，通透性增加。
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1.3.3 炎性介质损伤： 炎症反应是机体的自身保护机制，但如果反应剧烈、失控，炎性细胞释放的炎性介质、蛋白酶可能对人体自身组织细胞造成损伤。在严重创伤、休克、感染后所致的缺血-再灌注损伤中，胃肠道产生大量炎性介质，并相互作用而呈不断循环逐渐加大趋势，表现为“瀑布样”反应。
1.3.4 免疫屏障损伤：肠道内GALT占全身淋巴细胞总量的1/3~1/2，肠道是全身最大的淋巴器官，缺血后GALT分泌释放大量炎性介质及其他免疫调节因子，并且S-IgA分泌量减少，不能有效阻碍定植菌与上皮细胞受体的结合，使条件致病菌有机会进入体内血液循环，激发一系列反应。实验证实，肠道内S-IgA保护功能下降，使细菌与毒素移位，与MODS的发生有密切关系。
1.3.5 生物屏障受损：生理状态下，肠道菌群对人体起一定的保护作用，病理状态下，某种细菌在数量上发生变化，导致菌群失调，生物屏障受到破坏。在上述几种情况下，肠道中具有潜在致病性的细菌可以通过损伤的黏膜屏障移至机体其他部位，引起肠源性脓毒血症，产生一系列病理变化，损害机体组织细胞，并可能导致SIRS或MODS。
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2 肠内营养在危重病救治中的作用临床发现，危重病患者机体处于高代谢状态，对营养素的需求增加，及时提供营养支持，对挽救患者生命、减少并发症、降低病死率有重要作用(8)。
2.1 肠内营养：肠道是全身代谢最活跃的器官之一，正常情况下，大约每2~3 d黏膜即更新1次，由于大量肠道细胞的更新以及消化、吸收、运动和分泌功能的进行，肠道本身的营养需求量相当大。食物是胃肠黏膜生长的有效刺激物，可刺激胃肠激素分泌，胃肠激素在肠黏膜滋养、更新、修复等过程中起重要作用，研究较多的是胃泌素，其具有促进胃肠道黏膜生长、刺激胃肠胰蛋白质、RNA和DNA的合成，以及调节肠黏膜生长的作用(9)。另有证据表明，给予早期肠道营养后，肠黏膜下血流量有明显增加，脂质过氧化产物则显著降低(10)。动物实验表明，早期肠道营养能明显刺激伤后肠黏膜细胞的增殖，阻止肠黏膜损坏，修复已损坏的肠黏膜屏障，并能抑制氧自由基的产生，减少由此引起肠通透性增加的可能性，减少肠内细菌过度增长及内毒素的移位(11，12)。对于机体处于高代谢状况时，在病情允许的情况下，早期开通肠内营养支持有益于此类患者(13)。
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2.2 全胃肠外营养：全胃肠外营养虽然可以满足机体每日所需要的热量，但却无法替代食物刺激肠黏膜生长、调节肠黏膜细胞更新的作用。研究表明，肠内营养更符合生理需要，优于全胃肠外营养，长期胃肠外营养会使肠壁变薄、肠黏膜萎缩、绒毛变低及小肠细胞分裂下降，从而使黏膜屏障功能受损。临床研究发现，在全胃肠外营养过程中，长期静脉输入质量分数为30%~50%的脂肪乳会抑制患者的免疫功能，体外实验中，ω-3和ω-6不饱和脂肪酸对淋巴细胞转化反应、白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生等均有不同程度抑制作用，原因可能是ω-3和ω-6不饱和脂肪酸为前列环素、血栓素、白三烯类物质合成的前体，而这些物质又是细胞内及细胞间信使样物质，具有介导炎症反应、下调免疫反应的作用，因此可以影响免疫状态(8)。危重病患者细胞免疫功能低于健康人，表现为自然杀伤细胞(NK细胞)活性显著降低，CD4、CD4/CD8亦明显降低；应用肠内营养支持后，患者的免疫功能较前增强或较全胃肠外营养组增强，表现为CD4、CD4/CD8上升、NK细胞活性上升，但是肠外营养组氮损失明显低于肠内营养组，更利于纠正负氮平衡(14)。在失血性休克再灌注动物模型的实验中,对早期肠内营养组、选择性肠道清洁组以及对照组兔门静脉和体循环血中内毒素及TNF水平进行测定，并同时对3组动物的死亡及发生MODS情况进行了对比，结果发现，肠内营养组MODS发生率及死亡率均明显低于其他两组，门静脉和体循环血中TNF-α、内毒素水平也较其他两组低，表明早期建立肠道内营养是防止肠道细菌及内毒素移位，降低MODS发生率的有效措施(15)。中药大黄对胃肠道功能具有明显的保护作用，大黄为中药中的“要药”，具有止血及恢复胃肠道蠕动功能的作用，能加快胃肠道内细菌和毒素的排泄，提高危重症患者胃肠黏膜内血流灌注，从而保护胃黏膜，促进损害的胃肠黏膜修复，并能抑制多种致病菌，防止肠道细菌移位，防治内毒素血症的发生；此外，大黄还能抑制血液中TNF及IL浓度的增高，抑制细胞因子分泌，防止重症感染患者的病程向MODS演变(16，17)。动物实验结果也证明大黄对胃黏膜具有明显的保护作用，可明显延长中毒死亡出现的时间(18，19)。中医认为大黄具有下瘀血、破症瘕积聚、荡涤胃肠推陈致新的功能，能活血、化瘀、止血、改善微循环，清除胃肠内细菌、毒素和毒物，现代医学亦证实其具有清除氧自由基、促进肠黏膜杯状细胞增生、改善肠黏膜通透性的作用(20)；能加快胃肠道内细菌和毒素的排泄,提高危重症患者胃肠黏膜内血流灌注,促进损害的胃肠黏膜修复,并能抑制多种致病菌,防止肠道细菌移位,防治内毒素血症的发生(21)；此外,大黄还能抑制血液中TNF及IL浓度的增高,抑制细胞因子的分泌,阻止重症感染患者的病程向MODS演变(22)。在肠内营养的同时加用丹参，可增强对肠道屏障功能的保护作用。阎勇等(23)用实验兔观察到，在肠系膜根部注射丹参可提高其肠黏膜上皮细胞对缺血、缺氧的耐受能力,有效保护肠道屏障功能，同时丹参可使血清中NO保持在低水平。生理状态下,内皮细胞源性NO合酶促使细胞持续合成低浓度的NO，低浓度NO能使细胞内cGMP浓度显著增加,启动cGMP下游信号转导,如激活cGMP依赖的蛋白激酶，受cGMP调节的磷酸二脂酶以及cGMP关联的离子通道等,并且部分通过改变细胞钙内流抑制血小板聚集及中性粒细胞黏附、调节微循环血管张力等效应,对机体具有保护作用(24，25)。
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3 结 语
总之，胃肠道损伤、肠道内毒素移位在危重病、MODS的发病中起着重要作用，肠内营养有助于胃肠黏膜细胞增殖和更新，在肠内营养中加入特殊营养成分对危重病患者的免疫功能具有支持和增强作用。中药对人体不良反应小，如大黄、丹参已被证实对胃肠道具有保护与修复作用，在肠内营养中可以加用一些治疗性中草药以利于患者更快的恢复。
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作者简介：徐 杰(1965-)，男(汉族)，天津市人，副主任医师。, 百拇医药