COX-1 COX-2双重抑制剂有效镇痛抗炎的选择
近几个月来，有关非类固醇类抗炎药(NSAID)安全性问题引起了全球临床医师、药品管理部门和制药企业的广泛关注。事件缘于一项罗非昔布预防结直肠腺性肌瘤的研究。该研究结果显示，与服用安慰剂的患者相比，服用罗非昔布的患者在用药18个月后发生心血管事件的几率增加。为此，默沙东公司宣布从全球撤回罗非昔布。
昔布类药物的产生有其独特的背景。1971年环氧合酶(COX)理论，解释了NSAIDs的作用机制。20世纪90年代初，研究者发现，COX 存在2种异构体，起初人们以为COX-1是生理性酶，维持生理平衡，全是益处，COX-2是诱导酶或病理性酶，参与炎症反应，全是坏处。由此期望有新型的“选择性COX-2抑制剂”，将COX-2的作用全抑制，而不影响COX-1的作用。1999年昔布类药物上市，经过几年的临床实践发现，昔布类药物又引起了一些临床新问题，其中包括昔布类药物引起的心血管、肾脏等不良反应。因此许多学者提出应对COX理论进行再认识，一方面，只抑制COX-2，不抑制COX-1是否合适；另一方面，COX-2也有重要的生理功能。基础研究也表明，COX的两种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。
, http://www.100md.com
除了昔布类药物，其他已经或正在研发中的COX-2选择性抑制剂还包括磺酰苯胺类，如fkosukide(CGP 28238)、NS-398、HN-56249等。其实，针对这类药物的疗效和安全性的争议，学术界从未停止过。
选择性COX-2抑制剂
与镇痛
2001年英国丘吉尔医院McCormack通过检索MEDLINE和EMBASE数据库，查找有关临床试验和体外研究的报告，对选择性COX-2抑制剂在治疗非关节炎疾病中的疗效进行了比较评估。
首先，在控制伤害感受性疼痛的动物实验中，研究者观察到，给大鼠脊髓使用非选择性(即双重)COX抑制剂S(+)-布洛芬可减轻甲醛实验的第二期反应，并引起大鼠脊髓释放前列腺素E2(PGE2)。但在相同实验条件下，两种选择性COX-2抑制剂SC-58125和SC-236，即使在所使用的最大剂量下，既不能改变甲醛试验的第二期反应，也不能引起PGE2释放。选择性COX-2抑制剂NS-398，也只在极大剂量(血浆水平已极不可能只选择性抑制COX-2)时，才显示出抗伤害感受性活性。相反，双氯芬酸在整个实验剂量范围内都起作用。另外，塞来昔布在口服剂量高达30 mg/kg时，对腹腔内乙酸引起的扭体也不起任何作用。研究人员的结论是：在急性伤害感受性模型中，非选择性COX抑制剂可能比选择性COX-2抑制剂提供更多益处，那些能同时抑制COX-1和COX-2的药物在抗伤害感受性活性方面要优于只选择性抑制COX-2的药物。
, 百拇医药
Wakkace等进行的痛觉过敏试验研究了COX抑制剂预处理的效果。他们观察到，大鼠水肿减轻程度与系统COX-1抑制水平直接相关。炎症部位PG合成的抑制与系统COX-1的抑制相关，而与COX-2活性的抑制不相关。
拔除下颌阻生磨牙后病人经历的疼痛是临床评估镇痛药(尤其是NSAIDs)的公认模型。McCormack检索出3篇罗非昔布和3篇塞来昔布对术后牙痛镇痛效果的文章。这些研究的结果显示，罗非昔布50 mg的最大镇痛效果与布洛芬400 mg相当，但作用时间更长。塞来昔布200 mg的最大镇痛效果与阿司匹林650 mg的效果相当，但不如布洛芬400 mg或罗非昔布50 mg。
在神经病理性疼痛治疗方面，研究者综合多项研究的结果显示，无论是通过COX-1还是通过COX-2通路产生的脊髓前列腺素都可能在神经病理性疼痛中起作用，并且提示，临床可以采用阿片类药物与COX抑制剂的联合疗法。这些结果强烈提示，在治疗这种疾病时，同时抑制COX-1和COX-2同工酶的非选择性抑制剂优于选择性抑制剂。
, http://www.100md.com
总体而言，研究者认为，有关COX-2选择性抑制剂治疗非关节炎疾病的疗效目前尚缺乏临床证据，或者模棱两可。现在还没有证据可以假定，在各种急性张力性疼痛中，COX-2选择性抑制剂与双重抑制剂具有相同镇痛疗效。大多数疼痛，如要获得最大镇痛效果，似乎必须同时抑制两种COX同工酶。
COLOR研究
如果说McCormack等对动物实验进行的综述分析为阐明对于非关节炎性疼痛的控制，同时抑制COX-1和COX-2的双重抑制剂优于选择性抑制剂的观点提供了理论基础，那么2004年在Ckin Drug Invest上发表的COLOR研究，则在临床实践中比较了双重COX抑制剂氯诺昔康与罗非昔布治疗活动性骨关节炎的疗效和耐受性。
氯诺昔康是一种现代的NSAID，属于昔康类药物，有显著的抗炎和镇痛疗效。氯诺昔康与其他的昔康类药物不同，它能够有力抑制PG生物合成。临床前研究表明，氯诺昔康对 COX的抑制作用比双氯芬酸、吡罗昔康和替诺昔康等强 20～100倍，其镇痛作用显著优于标准剂量的吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛和双氯芬酸。Berg等研究了几种不同NSAIDs对人白细胞COX-1、COX-2活性的抑制作用，结果显示，氯诺昔康的抑制作用最强，既可以有效抑制COX-2，也可抑制COX-1，也就是说，氯诺昔康是均衡的COX抑制剂。(见表1)。
, 百拇医药
患者口服或肌注氯诺昔康后，药物吸收迅速而且完全，在轻中度肾衰竭或轻中度肝功能受损的病人中，不需要进行剂量调整。与其他NSAID一样，氯诺昔康可引起胃肠道损害和便血，但与吲哚美辛和萘普生相比，这种情况的出现频率较低，程度也较轻。
该项多中心临床研究总纳入2520例患者，其中大多数患有骨性关节炎，1888例患者接受氯诺昔康，每日推荐剂量为8 mg，2次/日；632例患者接受罗非昔布，每日最大剂量为25 mg。所有患者接受了平均超过25天的治疗。在治疗前和治疗后，病人对各自的运动性疼痛、静息痛和夜间痛进行评分，并且记录各自的晨僵持续时间以及受限的级别。研究结束时，由所有参与人员对疗效和治疗的安全性进行评判。
结果显示，使用罗非昔布的病人，其运动性疼痛评分降低45.3%，静息痛降低42.0%，夜间痛降低42.5%。使用氯诺昔康的患者上述疼痛评分分别降低55.8%，55.8%和59.9%P值均<0.001，镇痛疗效显著高于罗非昔布(见图1)。
, 百拇医药
在减少晨僵持续时间方面氯诺昔康组(减少66.6%)比罗非昔布组(减少50.2%)的疗效更显著(P<0.001)，这是氯诺昔康的另一突出优点。
在由于疗效欠佳而中止治疗的病人中，罗非昔布组为氯诺昔康组的3倍(8.9%对3.4%，P<0.001)。根据医师的评估结果，使用氯诺昔康的病人40.9%疗效明显，而使用罗非昔布的病人中20.1%疗效明显，因此认为氯诺昔康显著优于罗非昔布。
值得一提的是，氯诺昔康治疗组超过三分之一的病人只是使用了每日推荐剂量的一半，另一方面，6%的罗非昔布治疗组的病人必须使用两倍于推荐的剂量。
所有患者没有发生严重的不良事件。使用氯诺昔康的病人中， 5.4%的病人发生了不良反应，与之相比，使用罗非昔布的病人中，12.0%发生了不良反应(P<0.001)。使用罗非昔布治疗的病人，消化道症状的发生率略低。
, http://www.100md.com
COLOR研究结果肯定了两种药的效果和安全性。氯诺昔康和罗非昔布这两种药对于活动性骨性关节炎病人有效；氯诺昔康的止痛和抗炎效果显著优于罗非昔布，同时耐受性并没有降低。
COX-1/COX-2双重抑制
法国学者Buritova和Besson对氯诺昔康进行研究后得出下列结论：氯诺昔康是一种双重 COX抑制剂，对各种COX异构体的抑制作用相似，小剂量氯诺昔康就能产生极强的抗炎和镇痛作用，较少出现传统NSAID的副作用。
他们的这个结论与Gikroy等发表的结果完全一致。在分析了COX-1、COX-2抑制剂在急性炎症中不同作用的特征及回顾了已发表的文献后，研究者认为，COX-2抑制剂可能不是治疗炎症的万能药。相反，他们提出，一个具有良好胃肠耐受性的COX-1/COX-2双重抑制剂比选择性 COX-2抑制剂更可取。尽管这种“平衡”的观点与选择性COX-2抑制剂的初衷背道而驰，但日本学者Futaki等进行的有关氯诺昔康的体内研究结果支持Buritova和Besson等的结论(图2)。随着研究的深入，COX-2选择性抑制剂的镇痛作用与 COX-1/COX-2双重抑制剂相当的观点越来越难以被接受。
, http://www.100md.com
目前NSAID的作用机制虽已被揭示，但是否还可能存在其他的作用机制，COX理论是否还应继续完善，在急性炎症的发生过程中是否还存在第三种COX异构体，在这些方面均需要进行更进一步的研究。
作者简介：田新平，医学博士，中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科副教授，主要研究方向为类风湿关节炎发病机制的研究。
表1 不同NSAIDs抑制人白细胞COX-1、COX-2的IC50(μM)
人白细胞COX-1人白细胞COX-2鼠COX-2
阿司匹林16.00016.000157.0
吲哚美辛0.0150.0450.220
双氯芬酸0.0140.0170.046
, http://www.100md.com
氟舒胺4.4000.1800.670
尼美舒利0.4800.0562.100
酮咯酸0.0510.039没有数据
美洛昔康0.4800.130没有数据
吡罗昔康0.1600.7701.350
替诺昔康0.1600.1301.970
氯诺昔康0.0050.0080.045
图2 在小剂量时，氯诺昔康疗效是否与其毒性反应不成比例地分离？本图为氯诺昔康对大鼠佐剂所致关节炎的疗效以及对大鼠胃致溃疡作用的比较。佐剂所致关节炎由左后爪注射结核分支杆菌(0.7%)诱导。在注射后第14-17天口服给予氯诺昔康，在第18天测量足部体积。, http://www.100md.com(中国医学科学院 北京协和医院 田新平 近几个月来，有关非类固醇类抗炎药(NSAID)安全性问题引起了)
昔布类药物的产生有其独特的背景。1971年环氧合酶(COX)理论，解释了NSAIDs的作用机制。20世纪90年代初，研究者发现，COX 存在2种异构体，起初人们以为COX-1是生理性酶，维持生理平衡，全是益处，COX-2是诱导酶或病理性酶，参与炎症反应，全是坏处。由此期望有新型的“选择性COX-2抑制剂”，将COX-2的作用全抑制，而不影响COX-1的作用。1999年昔布类药物上市，经过几年的临床实践发现，昔布类药物又引起了一些临床新问题，其中包括昔布类药物引起的心血管、肾脏等不良反应。因此许多学者提出应对COX理论进行再认识，一方面，只抑制COX-2，不抑制COX-1是否合适；另一方面，COX-2也有重要的生理功能。基础研究也表明，COX的两种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。
, http://www.100md.com
除了昔布类药物，其他已经或正在研发中的COX-2选择性抑制剂还包括磺酰苯胺类，如fkosukide(CGP 28238)、NS-398、HN-56249等。其实，针对这类药物的疗效和安全性的争议，学术界从未停止过。
选择性COX-2抑制剂
与镇痛
2001年英国丘吉尔医院McCormack通过检索MEDLINE和EMBASE数据库，查找有关临床试验和体外研究的报告，对选择性COX-2抑制剂在治疗非关节炎疾病中的疗效进行了比较评估。
首先，在控制伤害感受性疼痛的动物实验中，研究者观察到，给大鼠脊髓使用非选择性(即双重)COX抑制剂S(+)-布洛芬可减轻甲醛实验的第二期反应，并引起大鼠脊髓释放前列腺素E2(PGE2)。但在相同实验条件下，两种选择性COX-2抑制剂SC-58125和SC-236，即使在所使用的最大剂量下，既不能改变甲醛试验的第二期反应，也不能引起PGE2释放。选择性COX-2抑制剂NS-398，也只在极大剂量(血浆水平已极不可能只选择性抑制COX-2)时，才显示出抗伤害感受性活性。相反，双氯芬酸在整个实验剂量范围内都起作用。另外，塞来昔布在口服剂量高达30 mg/kg时，对腹腔内乙酸引起的扭体也不起任何作用。研究人员的结论是：在急性伤害感受性模型中，非选择性COX抑制剂可能比选择性COX-2抑制剂提供更多益处，那些能同时抑制COX-1和COX-2的药物在抗伤害感受性活性方面要优于只选择性抑制COX-2的药物。
, 百拇医药
Wakkace等进行的痛觉过敏试验研究了COX抑制剂预处理的效果。他们观察到，大鼠水肿减轻程度与系统COX-1抑制水平直接相关。炎症部位PG合成的抑制与系统COX-1的抑制相关，而与COX-2活性的抑制不相关。
拔除下颌阻生磨牙后病人经历的疼痛是临床评估镇痛药(尤其是NSAIDs)的公认模型。McCormack检索出3篇罗非昔布和3篇塞来昔布对术后牙痛镇痛效果的文章。这些研究的结果显示，罗非昔布50 mg的最大镇痛效果与布洛芬400 mg相当，但作用时间更长。塞来昔布200 mg的最大镇痛效果与阿司匹林650 mg的效果相当，但不如布洛芬400 mg或罗非昔布50 mg。
在神经病理性疼痛治疗方面，研究者综合多项研究的结果显示，无论是通过COX-1还是通过COX-2通路产生的脊髓前列腺素都可能在神经病理性疼痛中起作用，并且提示，临床可以采用阿片类药物与COX抑制剂的联合疗法。这些结果强烈提示，在治疗这种疾病时，同时抑制COX-1和COX-2同工酶的非选择性抑制剂优于选择性抑制剂。
, http://www.100md.com
总体而言，研究者认为，有关COX-2选择性抑制剂治疗非关节炎疾病的疗效目前尚缺乏临床证据，或者模棱两可。现在还没有证据可以假定，在各种急性张力性疼痛中，COX-2选择性抑制剂与双重抑制剂具有相同镇痛疗效。大多数疼痛，如要获得最大镇痛效果，似乎必须同时抑制两种COX同工酶。
COLOR研究
如果说McCormack等对动物实验进行的综述分析为阐明对于非关节炎性疼痛的控制，同时抑制COX-1和COX-2的双重抑制剂优于选择性抑制剂的观点提供了理论基础，那么2004年在Ckin Drug Invest上发表的COLOR研究，则在临床实践中比较了双重COX抑制剂氯诺昔康与罗非昔布治疗活动性骨关节炎的疗效和耐受性。
氯诺昔康是一种现代的NSAID，属于昔康类药物，有显著的抗炎和镇痛疗效。氯诺昔康与其他的昔康类药物不同，它能够有力抑制PG生物合成。临床前研究表明，氯诺昔康对 COX的抑制作用比双氯芬酸、吡罗昔康和替诺昔康等强 20～100倍，其镇痛作用显著优于标准剂量的吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛和双氯芬酸。Berg等研究了几种不同NSAIDs对人白细胞COX-1、COX-2活性的抑制作用，结果显示，氯诺昔康的抑制作用最强，既可以有效抑制COX-2，也可抑制COX-1，也就是说，氯诺昔康是均衡的COX抑制剂。(见表1)。
, 百拇医药
患者口服或肌注氯诺昔康后，药物吸收迅速而且完全，在轻中度肾衰竭或轻中度肝功能受损的病人中，不需要进行剂量调整。与其他NSAID一样，氯诺昔康可引起胃肠道损害和便血，但与吲哚美辛和萘普生相比，这种情况的出现频率较低，程度也较轻。
该项多中心临床研究总纳入2520例患者，其中大多数患有骨性关节炎，1888例患者接受氯诺昔康，每日推荐剂量为8 mg，2次/日；632例患者接受罗非昔布，每日最大剂量为25 mg。所有患者接受了平均超过25天的治疗。在治疗前和治疗后，病人对各自的运动性疼痛、静息痛和夜间痛进行评分，并且记录各自的晨僵持续时间以及受限的级别。研究结束时，由所有参与人员对疗效和治疗的安全性进行评判。
结果显示，使用罗非昔布的病人，其运动性疼痛评分降低45.3%，静息痛降低42.0%，夜间痛降低42.5%。使用氯诺昔康的患者上述疼痛评分分别降低55.8%，55.8%和59.9%P值均<0.001，镇痛疗效显著高于罗非昔布(见图1)。
, 百拇医药
在减少晨僵持续时间方面氯诺昔康组(减少66.6%)比罗非昔布组(减少50.2%)的疗效更显著(P<0.001)，这是氯诺昔康的另一突出优点。
在由于疗效欠佳而中止治疗的病人中，罗非昔布组为氯诺昔康组的3倍(8.9%对3.4%，P<0.001)。根据医师的评估结果，使用氯诺昔康的病人40.9%疗效明显，而使用罗非昔布的病人中20.1%疗效明显，因此认为氯诺昔康显著优于罗非昔布。
值得一提的是，氯诺昔康治疗组超过三分之一的病人只是使用了每日推荐剂量的一半，另一方面，6%的罗非昔布治疗组的病人必须使用两倍于推荐的剂量。
所有患者没有发生严重的不良事件。使用氯诺昔康的病人中， 5.4%的病人发生了不良反应，与之相比，使用罗非昔布的病人中，12.0%发生了不良反应(P<0.001)。使用罗非昔布治疗的病人，消化道症状的发生率略低。
, http://www.100md.com
COLOR研究结果肯定了两种药的效果和安全性。氯诺昔康和罗非昔布这两种药对于活动性骨性关节炎病人有效；氯诺昔康的止痛和抗炎效果显著优于罗非昔布，同时耐受性并没有降低。
COX-1/COX-2双重抑制
法国学者Buritova和Besson对氯诺昔康进行研究后得出下列结论：氯诺昔康是一种双重 COX抑制剂，对各种COX异构体的抑制作用相似，小剂量氯诺昔康就能产生极强的抗炎和镇痛作用，较少出现传统NSAID的副作用。
他们的这个结论与Gikroy等发表的结果完全一致。在分析了COX-1、COX-2抑制剂在急性炎症中不同作用的特征及回顾了已发表的文献后，研究者认为，COX-2抑制剂可能不是治疗炎症的万能药。相反，他们提出，一个具有良好胃肠耐受性的COX-1/COX-2双重抑制剂比选择性 COX-2抑制剂更可取。尽管这种“平衡”的观点与选择性COX-2抑制剂的初衷背道而驰，但日本学者Futaki等进行的有关氯诺昔康的体内研究结果支持Buritova和Besson等的结论(图2)。随着研究的深入，COX-2选择性抑制剂的镇痛作用与 COX-1/COX-2双重抑制剂相当的观点越来越难以被接受。
, http://www.100md.com
目前NSAID的作用机制虽已被揭示，但是否还可能存在其他的作用机制，COX理论是否还应继续完善，在急性炎症的发生过程中是否还存在第三种COX异构体，在这些方面均需要进行更进一步的研究。
作者简介：田新平，医学博士，中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科副教授，主要研究方向为类风湿关节炎发病机制的研究。
表1 不同NSAIDs抑制人白细胞COX-1、COX-2的IC50(μM)
人白细胞COX-1人白细胞COX-2鼠COX-2
阿司匹林16.00016.000157.0
吲哚美辛0.0150.0450.220
双氯芬酸0.0140.0170.046
, http://www.100md.com
氟舒胺4.4000.1800.670
尼美舒利0.4800.0562.100
酮咯酸0.0510.039没有数据
美洛昔康0.4800.130没有数据
吡罗昔康0.1600.7701.350
替诺昔康0.1600.1301.970
氯诺昔康0.0050.0080.045
图2 在小剂量时，氯诺昔康疗效是否与其毒性反应不成比例地分离？本图为氯诺昔康对大鼠佐剂所致关节炎的疗效以及对大鼠胃致溃疡作用的比较。佐剂所致关节炎由左后爪注射结核分支杆菌(0.7%)诱导。在注射后第14-17天口服给予氯诺昔康，在第18天测量足部体积。, http://www.100md.com(中国医学科学院 北京协和医院 田新平 近几个月来，有关非类固醇类抗炎药(NSAID)安全性问题引起了)