钙拮抗剂治疗冠心病取得重要进展——解读ACTION试验和CAMELOT试验
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钙拮抗剂是治疗高血压的一线药物，但是它在冠心病患者中的价值尚有争论。例如，硝苯地平控释片和氨氯地平等早已获得抗心绞痛治疗的适应证，但是1995年前后的一些荟萃分析提示，钙拮抗剂有增加心肌梗死甚至死亡的危险12。这些荟萃分析的结果引起很大的混淆，严重妨碍了钙拮抗剂的临床应用。最近，先后公布的硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验(ACTION)和氨氯地平与依那普利阻止血栓形成事件比较试验(CAMELOT)的结果，澄清了对钙拮抗剂安全性的怀疑，还表明二氢吡啶类钙拮抗剂能给冠心病患者带来明显效益。
ACTION试验
ACTION试验是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，7665例慢性稳定型心绞痛患者随机分入硝苯地平控释片治疗组或安慰剂组，平均治疗4.9年3。试验有两个主要终点：效益终点和安全性终点。主要效益终点包括任何原因导致的死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发生的心力衰竭、致残性脑卒中以及外周血管重建治疗；主要安全性终点则包括任何原因导致的死亡、心肌梗死或致残性脑卒中。试验还设有三个二级终点，分别为①任何主要心血管病事件；②死亡、心血管病事件或操作(冠状动脉造影术、冠状动脉介入治疗、冠状动脉搭桥手术以及外周血管重建治疗)；③任何血管病事件或操作。
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结果显示，硝苯地平组和安慰剂组的主要效益终点事件发生率(每100患者年)分别为4.60和4.74(P＝0.54)，主要安全性终点事件的发生率分别为3.08和3.05(P＝0.86)，两组间没有显著差别。此外，两组的总死亡率、非心血管病死亡率和心肌梗死的发生率也均无显著差别。因此，ACTION试验证实了硝苯地平控释片治疗稳定型心绞痛患者的安全性。
硝苯地平控释片虽然未能减少主要效益终点事件的发生率，但仍然有益于稳定型心绞痛患者。与安慰剂组相比，硝苯地平组的主要心血管病事件发生率减少6%(P＝0.26)，死亡、心血管病事件或操作减少11%(P＝0.0012)，血管病事件或操作减少9%(P＝0.027)。即在这三个事先确定的二级终点中，硝苯地平治疗使两个二级终点事件的发生率显著降低。在单项临床事件方面，硝苯地平组新发生的心力衰竭减少29%(P＝0.015)，顽固性心绞痛减少14%(P＝0.18)，致残性脑卒中减少22%(P＝0.10)，冠状动脉造影减少18%(P<0.0001)，冠状动脉搭桥手术减少21%(P＝0.0021)。此外，亚组分析显示，在入选时收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg的亚组中(占全部患者的52%)，硝苯地平治疗使主要效益终点事件的发生率减少13%(P＝0.015)。
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ACTION试验有三个主要亮点：首先，它确立了钙拮抗剂的安全性；其次，它证实了钙拮抗剂治疗稳定型心绞痛的效益；最后，它还表明，硝苯地平控释片治疗特别适用于合并有高血压的慢性冠心病患者。
CAMELOT试验
CAMELOT试验也是一项多中心随机双盲的临床试验，1991例舒张压<100 mmHg的冠心病患者(诊断标准为造影显示至少1支冠状动脉狭窄>20%)随机分入氨氯地平(10 mg/d)、依那普利(20 mg/d)或安慰剂等三个治疗组，平均治疗时间不详4。试验的主要目的是比较氨氯地平组与安慰剂组的心血管病事件发生率，包括心血管病死亡、非致死的心肌梗死、复苏成功的心搏骤停、冠状动脉血管重建治疗、心绞痛住院、心力衰竭住院、致死或非致死的脑卒中或短暂性脑缺血发作、以及任何新诊断的外周血管疾病。二级终点为依那普利组与安慰剂组、以及氨氯地平组与依那普利组之间上述心血管病事件发生率的比较。其他二级终点包括总死亡率等。
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结果显示，氨氯地平组与安慰剂组的心血管病事件发生率分别为16.6%和23.1%(危险比为0.69，P＝0.003)，氨氯地平的效益主要体现在冠状动脉血管重建治疗率降低27%(P＝0.03)、心绞痛住院率降低42%(P＝0.002)。依那普利组的血压降低幅度与氨氯地平组相同，但心血管病事件发生率并不显著低于安慰剂组(危险比0.85，P＝0.16)。氨氯地平组的心血管病事件发生率低于依那普利组，但差别不显著(危险比0.81，P＝0.10)。
氨氯地平组(危险比1.14，P＝0.82)或依那普利组(危险比1.26，P＝0.67)的总死亡率均与安慰剂组无显著差别。此外，事后分析显示，“硬终点”事件(死亡、非致死心肌梗死或非致死脑卒中)的发生率分别为氨氯地平组3.3%、依那普利组3.4%、安慰剂组4.7%，各组之间无显著差异。
在274例患者中，采用血管内超声技术(IVUS)评价了动脉粥样硬化的进展情况。与基线测值相比，治疗24个月后，氨氯地平组的动脉粥样硬化斑块体积增加0.5%，依那普利组增加0.8%，安慰剂组增加1.3%；氨氯地平组的进展速率似乎稍慢于安慰剂组(P＝0.12)。在收缩压高于平均值的亚组患者中，氨氯地平组的斑块进展速率显著慢于安慰剂组(P＝0.02)。
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ACTION试验和
CAMELOT试验的临床意义
ACTION试验和CAMELOT试验都是在冠心病患者中进行的随机临床试验，两项试验总的结果有很高的相似性。它们表明，长效二氢吡啶类钙拮抗剂长期用于冠心病患者是安全和有益的；它们不会增加心肌梗死、脑卒中或死亡的危险，还能显著减少多种心血管病事件。此外，冠心病患者对于长期服用钙拮抗剂的依从性良好。ACTION试验未设导入期，硝苯地平控释片组3825例患者在平均4.9年的治疗期间，服药率高达79%。CAMELOT试验中663例患者服用氨氯地平近2年，因不良反应而停药者仅占13%。
钙拮抗剂有益于冠心病患者的可能机制主要有两个。首先，在这两项试验中，硝苯地平控释片和氨氯地平的治疗效益主要体现在心绞痛症状减轻和冠状动脉血管重建治疗率的显著降低。因此，钙拮抗剂有明显的抗心肌缺血作用。其次，降压作用的重要性不可忽视。其证据为，在ACTION试验中，硝苯地平控释片治疗对于合并有高血压的慢性心绞痛患者效益最好；在CAMELOT试验中，氨氯地平减慢冠状动脉粥样硬化进展速率的效果在收缩压高于平均值的患者亚组中最为明显。此外，硝苯地平控释片能够显著降低心力衰竭发生率的效益也不能完全用抗心肌缺血效应来解释。
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与安慰剂组相比，ACTION试验中钙拮抗剂治疗组的主要效益终点事件和总死亡率没有降低，CAMELOT试验中钙拮抗剂治疗组的总死亡率也没有降低。发生这种情况最可能的解释是，在已经接受最佳基线治疗的慢性稳定型冠心病患者中，加用一种现有药物很难进一步显著降低主要心血管疾病事件。ACTION试验和CAMELOT试验的入选患者绝大多数服用阿司匹林、β阻滞剂和他汀类调脂药物，使用率远远高于以往在冠心病患者中进行的同类临床试验如HOPE和EUROPA试验。强化的基线治疗以及危险因素控制策略使患者处于较低的危险状态，在这样一种危险程度几乎与普通人群相同的低危冠心病患者中，加用现有药物来进一步显著降低总死亡率或主要心血管病事件的目标可能难以实现5。
ACTION试验和
CAMELOT试验的差异
ACTION试验和CAMELOT试验都是在冠心病患者中评价钙拮抗剂安全性和治疗效益的临床试验，但是两项试验又不尽相同。首先，试验的观察对象不同。ACTION试验的对象是有症状、需要服用硝酸盐的慢性稳定型心绞痛患者，平均年龄63.5岁；CAMELOT试验则以至少1支冠状动脉狭窄>20%为主要入选标准，患者平均年龄为57.3岁。其次，两项试验的患者样本数量以及治疗持续时间明显不同。ACTION试验入选7665例患者，随机分成两组，平均治疗4.9年；CAMELOT试验相对比较局限，设有导入期，挑选出依从性较好的1991例患者随机分入三组，平均治疗不足两年。第三，试验的主要效益终点不同。ACTION试验的主要终点事件包括全因死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛、新发生的心力衰竭、致残性脑卒中和外周血管重建治疗；CAMELOT试验的主要终点事件包括心血管病死亡、非致死心肌梗死、心搏骤停、冠状动脉血管重建治疗、心绞痛住院、心力衰竭住院、脑卒中或短暂性脑缺血发作、以及任何新诊断的外周血管疾病。显然，CAMELOT试验主要终点事件包含内容更多，且某些事件如脑卒中和外周血管疾病的界定标准也更为宽泛。基于这些明显的差别，ACTION试验和CAMELOT试验的结果不能用来比较硝苯地平控释片和氨氯地平的相对疗效。
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总之，ACTION试验和CAMELOT试验结果的相继发表，为钙拮抗剂长期治疗的安全性和有效性提供了新的有力证据。如果说，1995年钙拮抗剂曾经蒙冤受难，那么2004年钙拮抗剂得到了平反昭雪。这是循证医学的又一次胜利。可以预期，硝苯地平控释片和氨氯地平将成为治疗慢性冠心病患者的又一类重要药物，给有适应证的患者带来切切实实的好处。
参考文献
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5.The PEACE Triak Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stabke coronary artery disease. N Engk J Med. 2004 351202058-2068., 百拇医药(上海第二医科大学瑞金医院心脏科 施仲伟 钙拮抗剂是治疗高血压的一线药物，但是它在冠心病患者中)