低温生理盐水静脉灌注对局灶性脑缺血兔模型脑灌注压的影响
李承晏 李涛 毛李征
【关键词】 亚低温； 局灶性脑缺血； 颅内压； 平均动脉压
亚低温治疗可明显减轻脑的缺血性损伤，促进神经功能的恢复(1,2)。冰毯、冰床等降温方法可引起血压下降，降低脑灌注压(CPP)，部分抵消亚低温的脑保护作用(3)；低温生理盐水(4 ℃)灌注能保证亚低温治疗的效果，而且不引起血压下降(4)。但大量生理盐水注入对CPP的影响如何还不清楚，我们在兔大脑中动脉(MCA)梗死动物模型上对这一问题进行了探讨，报告如下。
1 材料与方法
1.1 MCA梗死模型制作：家兔20只，体质量2.5~3.0 kg，由武汉大学医学院实验动物中心提供，雌雄各半。用质量分数为10%的乌拉坦(5 ml/kg)腹腔注射麻醉后，将动物固定在手术台上，沿颈前正中偏左侧切开，分离暴露左颈总动脉(CCA)及颈动脉分叉处，结扎左侧颈内动脉(ICA)根部，行套管针穿刺，拔出针芯，在丝线随套管针进入ICA约40~45 cm后，结扎丝线，制成局灶性MCA梗死模型。制模成功后随机分为对照组和低温生理盐水组，每组10只。
, http://www.100md.com
1.2 脑温、颅内压(ICP)和CPP测定：在前囟右旁约0.5~1.0 cm处钻孔，将测温探针插入硬脑膜外间隙，连接测温仪监测脑温；用Cardiocap监护仪监测股动脉血压；将探针插入第四脑室与压力监测仪(华瑞传感器研究所制作)连接监测ICP；CPP等于平均动脉压(MAP)减去ICP。
1.3 实验方法：MCA梗死模型制作成功后，低温生理盐水组用4 ℃生理盐水沿兔耳缘静脉滴注，在亚低温诱导期按1.5 ml·kg-1·min-1的滴速滴入，亚低温维持期按0.25 ml·kg-1·min-1的滴速滴入，将脑温维持在(34.5±0.5)℃，持续24 h。对照组则以同等滴速滴入(22±1)℃的常温生理盐水。动态观察降温前后脑温、MAP、ICP和CPP的变化。24 h后用过量乌拉坦麻醉动物，处死后快速取脑，用质量分数为10%的氯化三苯四唑(TTC)磷酸盐缓冲液染色，检测梗死灶大小。梗死灶体积按公式V=SD/T2计算(S为每一脑片梗死灶面积，D为脑片厚度，T为线性放大倍数)，每一脑片梗死灶面积用面积测定软件在计算机上测得，所有脑片梗死灶体积之和为梗死灶总体积。
, http://www.100md.com
1.4 统计学处理：应用SPSS 115版软件进行统计学分析，数据以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1 脑温：低温治疗前两组脑温均在37.5~38.6 ℃，两组差异无统计学意义(P>0.05)；低温治疗(52.3±8.9)min后低温组脑温降至(34.5±0.5)℃，而对照组脑温仍维持在(36.5±0.5)℃，两组差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 ICP、CPP、MAP(表1)：亚低温治疗前两组间ICP、CPP和MAP差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，低温治疗组CPP明显升高(P<0.05)，ICP明显降低(P<0.05)；低温治疗后2~12 h MAP明显高于对照组(P<0.05)，但24 h时两组间无统计学意义(P>0.05)。低温治疗前后，心电图、血气分析及各项生理指标均在正常范围内，两组间无统计学差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
2.3 梗死灶体积：低温组梗死灶体积为(183.17±26.83)mm 3，明显小于对照组(271.45±36.70)mm3(P<0.05)。
3 讨 论
脑梗死后应用亚低温治疗已得到实验研究和临床的支持(4，5)，但目前的降温方法存在一定的缺陷，主要是对血压和CPP的影响，导致一些学者对亚低温的治疗方法提出质疑(6)。对颅脑损伤患者用血管内降温的方法能起到降温的作用(7)，但不知道用于脑梗死治疗时对血压和CPP是否也有降低的作用。本组结果显示，4 ℃生理盐水持续静脉滴注能有效降低脑温，因为体循环时间的周期短，经外周静脉滴注的低温液体能迅速到达中心静脉，使核心温度和体表温度同时下降，避免了体表降温方法先降体表温度，再降核心温度的弊病。脑梗死后，脑血流量下降引起脑组织散热减少和ICP升高是造成脑缺血早期继发性脑温升高的原因(8,9)，核心温度的降低能抵消这种继发性的脑温升高。CPP降低会使脑血流量下降，目前脑梗死用体表降温方法进行亚低温治疗的一个缺点是降低CPP(3)；在亚低温保护缺血脑组织的同时，稳定CPP是提高亚低温治疗效果的关键(10)。本实验结果表明，静脉持续滴注4 ℃生理盐水不仅不会降低CPP，而且还由于MAP升高、ICP降低，CPP反而会升高，这对脑梗死的治疗是有益的，因为它能增加缺血半暗带区的脑血流量，促进神经功能的恢复。在整个亚低温期间，CPP高于对照组15%~20%，而且并不随着亚低温时间的延长而升高，因在24 h时MAP已与对照组无差异，CPP高于对照组是因为ICP低于对照组的原因，因此不会造成脑的过度灌注。经外周静脉进行亚低温治疗要7注入大量生理盐水，是否引起水、钠潴留，造成ICP升高?本实验结果表明，静脉持续滴注4 ℃生理盐水不引起ICP升高，由于亚低温的作用ICP反而降低，在亚低温诱导期以1.5 ml·kg-1·min-1的速度灌注，一旦脑温降至(34.5±0.5)℃就调整为0.25 ml·kg-1·min-1，从监测的心电图、血气分析及各项生理指标来看，均在正常范围。因此，采用诱导期快速、维持期慢速的灌注方法，既能降低脑温又能控制液体量，并能维持脑的低温状态。在低温诱导期和维持期，动物的尿量比较多，这可能与滴入的生理盐水多有关。本实验用的家兔没有肾功能障碍，因此机体的自动调节机制使水、钠平衡。肾功能不全者、心力衰竭者可能不宜用这种方法降温。综上所述，我们认为持续静脉滴注4 ℃生理盐水的降温方法安全、快捷、有效，而且不会降低CPP，并能在患者开始接受治疗时就开始亚低温治疗，是一种有前途的降温方法。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Hickey R W,Ferimer H,Alexander H L,et al.Delayed,spontaneous hypothermia reduces neuronal damage after asphyxial cardiac arrest in rats(J).Crit Care Med,2000,28:3511-3516
2 Krieger D W,De Georgia M A,Abou-Chebl A,et al.Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid):an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke(J).Stroke,2001,32:1847-1854
3 李承晏,刘传玉，李涛.亚低温联合升压治疗对局灶性脑缺血的脑保护作用(J).中国危重病急救医学，2002，14：684-685
, 百拇医药
4 刘志超，李承晏，叶心国.亚低温治疗重症脑血管病疗效观察(J).中华物理医学与康复杂志，2001,23:232-234
5 Barone F C,Feuerstein G Z,White R F.Brain cooling during transient focal ischemiaprovides complete neuroprotection(J).Neurosci Biobehav Rev,1997，21:31-44
6 Bernard S,Buist M,Monteiro O, et al. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest :a preliminary report(J). Resuscitation,2003,56:9-1
, http://www.100md.com
7 Clifton G L,Miller E R,Choi S C, et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury(J).N Engl J Med,2001,344: 556-563
8 Schwab S,Spranger M,Aschoff A, et al. Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction(J).Neurology,1997,48:762-767
9 Rossi S,Zanier E R,Mauri I, et al.Brain temperature,body core temperature,and intracranial pressure in acute cerebral damage(J).J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,71:448-454
10 Hughes R L,Albers G W,Hart R G, et al.Supplement to the AHA guidelines for the management of transient ischemic attacks(J).Stroke,2000,31:983-991
作者单位：430060 武汉大学人民医院神经科
作者简介：李承晏(1945-)，男(汉族)，湖南省长沙市人，教授，博士研究生导师，主任医师，中华神经病学学会委员，湖北省神经病学学会主任委员，中国病理生理学会微循环专业委员会委员，湖北省微循环学会常务理事。, http://www.100md.com
【关键词】 亚低温； 局灶性脑缺血； 颅内压； 平均动脉压
亚低温治疗可明显减轻脑的缺血性损伤，促进神经功能的恢复(1,2)。冰毯、冰床等降温方法可引起血压下降，降低脑灌注压(CPP)，部分抵消亚低温的脑保护作用(3)；低温生理盐水(4 ℃)灌注能保证亚低温治疗的效果，而且不引起血压下降(4)。但大量生理盐水注入对CPP的影响如何还不清楚，我们在兔大脑中动脉(MCA)梗死动物模型上对这一问题进行了探讨，报告如下。
1 材料与方法
1.1 MCA梗死模型制作：家兔20只，体质量2.5~3.0 kg，由武汉大学医学院实验动物中心提供，雌雄各半。用质量分数为10%的乌拉坦(5 ml/kg)腹腔注射麻醉后，将动物固定在手术台上，沿颈前正中偏左侧切开，分离暴露左颈总动脉(CCA)及颈动脉分叉处，结扎左侧颈内动脉(ICA)根部，行套管针穿刺，拔出针芯，在丝线随套管针进入ICA约40~45 cm后，结扎丝线，制成局灶性MCA梗死模型。制模成功后随机分为对照组和低温生理盐水组，每组10只。
, http://www.100md.com
1.2 脑温、颅内压(ICP)和CPP测定：在前囟右旁约0.5~1.0 cm处钻孔，将测温探针插入硬脑膜外间隙，连接测温仪监测脑温；用Cardiocap监护仪监测股动脉血压；将探针插入第四脑室与压力监测仪(华瑞传感器研究所制作)连接监测ICP；CPP等于平均动脉压(MAP)减去ICP。
1.3 实验方法：MCA梗死模型制作成功后，低温生理盐水组用4 ℃生理盐水沿兔耳缘静脉滴注，在亚低温诱导期按1.5 ml·kg-1·min-1的滴速滴入，亚低温维持期按0.25 ml·kg-1·min-1的滴速滴入，将脑温维持在(34.5±0.5)℃，持续24 h。对照组则以同等滴速滴入(22±1)℃的常温生理盐水。动态观察降温前后脑温、MAP、ICP和CPP的变化。24 h后用过量乌拉坦麻醉动物，处死后快速取脑，用质量分数为10%的氯化三苯四唑(TTC)磷酸盐缓冲液染色，检测梗死灶大小。梗死灶体积按公式V=SD/T2计算(S为每一脑片梗死灶面积，D为脑片厚度，T为线性放大倍数)，每一脑片梗死灶面积用面积测定软件在计算机上测得，所有脑片梗死灶体积之和为梗死灶总体积。
, http://www.100md.com
1.4 统计学处理：应用SPSS 115版软件进行统计学分析，数据以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1 脑温：低温治疗前两组脑温均在37.5~38.6 ℃，两组差异无统计学意义(P>0.05)；低温治疗(52.3±8.9)min后低温组脑温降至(34.5±0.5)℃，而对照组脑温仍维持在(36.5±0.5)℃，两组差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 ICP、CPP、MAP(表1)：亚低温治疗前两组间ICP、CPP和MAP差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组相比，低温治疗组CPP明显升高(P<0.05)，ICP明显降低(P<0.05)；低温治疗后2~12 h MAP明显高于对照组(P<0.05)，但24 h时两组间无统计学意义(P>0.05)。低温治疗前后，心电图、血气分析及各项生理指标均在正常范围内，两组间无统计学差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
2.3 梗死灶体积：低温组梗死灶体积为(183.17±26.83)mm 3，明显小于对照组(271.45±36.70)mm3(P<0.05)。
3 讨 论
脑梗死后应用亚低温治疗已得到实验研究和临床的支持(4，5)，但目前的降温方法存在一定的缺陷，主要是对血压和CPP的影响，导致一些学者对亚低温的治疗方法提出质疑(6)。对颅脑损伤患者用血管内降温的方法能起到降温的作用(7)，但不知道用于脑梗死治疗时对血压和CPP是否也有降低的作用。本组结果显示，4 ℃生理盐水持续静脉滴注能有效降低脑温，因为体循环时间的周期短，经外周静脉滴注的低温液体能迅速到达中心静脉，使核心温度和体表温度同时下降，避免了体表降温方法先降体表温度，再降核心温度的弊病。脑梗死后，脑血流量下降引起脑组织散热减少和ICP升高是造成脑缺血早期继发性脑温升高的原因(8,9)，核心温度的降低能抵消这种继发性的脑温升高。CPP降低会使脑血流量下降，目前脑梗死用体表降温方法进行亚低温治疗的一个缺点是降低CPP(3)；在亚低温保护缺血脑组织的同时，稳定CPP是提高亚低温治疗效果的关键(10)。本实验结果表明，静脉持续滴注4 ℃生理盐水不仅不会降低CPP，而且还由于MAP升高、ICP降低，CPP反而会升高，这对脑梗死的治疗是有益的，因为它能增加缺血半暗带区的脑血流量，促进神经功能的恢复。在整个亚低温期间，CPP高于对照组15%~20%，而且并不随着亚低温时间的延长而升高，因在24 h时MAP已与对照组无差异，CPP高于对照组是因为ICP低于对照组的原因，因此不会造成脑的过度灌注。经外周静脉进行亚低温治疗要7注入大量生理盐水，是否引起水、钠潴留，造成ICP升高?本实验结果表明，静脉持续滴注4 ℃生理盐水不引起ICP升高，由于亚低温的作用ICP反而降低，在亚低温诱导期以1.5 ml·kg-1·min-1的速度灌注，一旦脑温降至(34.5±0.5)℃就调整为0.25 ml·kg-1·min-1，从监测的心电图、血气分析及各项生理指标来看，均在正常范围。因此，采用诱导期快速、维持期慢速的灌注方法，既能降低脑温又能控制液体量，并能维持脑的低温状态。在低温诱导期和维持期，动物的尿量比较多，这可能与滴入的生理盐水多有关。本实验用的家兔没有肾功能障碍，因此机体的自动调节机制使水、钠平衡。肾功能不全者、心力衰竭者可能不宜用这种方法降温。综上所述，我们认为持续静脉滴注4 ℃生理盐水的降温方法安全、快捷、有效，而且不会降低CPP，并能在患者开始接受治疗时就开始亚低温治疗，是一种有前途的降温方法。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Hickey R W,Ferimer H,Alexander H L,et al.Delayed,spontaneous hypothermia reduces neuronal damage after asphyxial cardiac arrest in rats(J).Crit Care Med,2000,28:3511-3516
2 Krieger D W,De Georgia M A,Abou-Chebl A,et al.Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid):an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke(J).Stroke,2001,32:1847-1854
3 李承晏,刘传玉，李涛.亚低温联合升压治疗对局灶性脑缺血的脑保护作用(J).中国危重病急救医学，2002，14：684-685
, 百拇医药
4 刘志超，李承晏，叶心国.亚低温治疗重症脑血管病疗效观察(J).中华物理医学与康复杂志，2001,23:232-234
5 Barone F C,Feuerstein G Z,White R F.Brain cooling during transient focal ischemiaprovides complete neuroprotection(J).Neurosci Biobehav Rev,1997，21:31-44
6 Bernard S,Buist M,Monteiro O, et al. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest :a preliminary report(J). Resuscitation,2003,56:9-1
, http://www.100md.com
7 Clifton G L,Miller E R,Choi S C, et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury(J).N Engl J Med,2001,344: 556-563
8 Schwab S,Spranger M,Aschoff A, et al. Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction(J).Neurology,1997,48:762-767
9 Rossi S,Zanier E R,Mauri I, et al.Brain temperature,body core temperature,and intracranial pressure in acute cerebral damage(J).J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,71:448-454
10 Hughes R L,Albers G W,Hart R G, et al.Supplement to the AHA guidelines for the management of transient ischemic attacks(J).Stroke,2000,31:983-991
作者单位：430060 武汉大学人民医院神经科
作者简介：李承晏(1945-)，男(汉族)，湖南省长沙市人，教授，博士研究生导师，主任医师，中华神经病学学会委员，湖北省神经病学学会主任委员，中国病理生理学会微循环专业委员会委员，湖北省微循环学会常务理事。, http://www.100md.com