中药制药工程的生产实践与理论研究系列报道 中试放大验证是科研成果产业化的必经之路
问题的提出
1.从实验室研究到工业化生产是质的变化
实验室研究与工业化生产最显著的区别是物质量的数量级差异，两者间从数以克计放大到几十、几百公斤乃至吨计。人们的思维认识较易接受数量的比例放大，在二维或三维空间中的按比例几何放大是首先想到的事，例如实验室到生产时物料体积要扩大1000倍，于是首先想到的是在设备的三维尺度上各放大10倍——即体积放大1000倍的几何相似方法。但是很多的实践经验告诉我们，几何相似往往达不到预期的目标，深入的研究表明，除了物质数量、设备尺度的数量放大外还有其它因素需要考虑，这种放大是一个量变到质变的过程，而这只有运用工程学的手段才能解决这种变化。一直以来，我国研究成果的产业化率很低的原因就是没能有意识地运用工程学的方法来解决相关问题，而其中的重要过程就是对研究成果进行中试放大验证。
2.从研究转变到工业化必须重视工程学问题
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首先，由于物料流、能量流都以百、千、万或更大的倍数增加，在实验室操作中举手可行之事在工业上却需要专门的单元操作及其专用的设备，如物料的输送、传热等，因此中药产品的任何一个生产流程都由各种不同的单元操作过程所组成，根据各单元过程的理论进行其装备的选型与设计计算是产业化工程学的重要内容。
其次，在中药的大规模生产中必须控制各项技术经济指标的水平，如收得率(如浸膏提取收率、片剂收率等)、原材料或能量的单耗(如kg乙醇/kg浸膏、kg水蒸汽/kg浸膏等)、生产成本(如元/kg浸膏、元/10万片等)等。在生产过程中，企业必须获取利润来维持生存与发展，产品品种的选择、生产工艺路线与装备的最佳化、企业内部管理等无不以此为出发点，而技术经济指标的控制是其中的关键。采用现代工程技术手段，获得良好的技术经济指标是工程学常常采用的方法。如我公司完成的“八五”重大攻关项目“中药浸膏工艺研究”中所采用的动态三级逆流提取与三效蒸发主要从增加浸膏得率、降低水的用量、节约加热水蒸汽消耗量来考虑。我国中药生产源自前店后坊手工业生产方式，对大规模工业生产的基本概念的认识需要有一个过程，例如不少企业对于中药提取液浓缩过程如何节能认识不足，如果从单效蒸发器的能耗1.1kg蒸汽/kg水降为三效蒸发器的0.4kg蒸汽/kg水来计算，以目前全国的药材提取量估计可节约加热用水蒸汽72.8万吨，相当于13.2万吨标准煤。
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再次，中药产品的生产必须符合GMP规范标准，其中的硬件设施都要用工程学的方法来解决，包括生产车间工艺与技术装备的合理布局、空气净化系统、水处理系统、人流与物流的合理布局、洁净区的分隔、技术夹层的设置等等，例如空调洁净系统的尘粒、微生物过滤器，采用分级串联流程比较合理，其中高效过滤器的更换周期可长达2年，是工程上常用的最佳化方法。
此外，中药生产车间、装置的设计以及生产工艺条件、参数的设定要考虑过程的最佳化，对产品的收得率、生产成本、产品质量、原材料单耗、副产物三废的产生量及其处理、生产过程的监控等多种因素进行综合优化，得到最佳的工作状态参数，而不是去单一地追求某一个因素的最佳值；新药研究则往往以求得最高的产物质量与收得率为目的。
3.放大效应及其应对
与放大前比较，放大后出现过去没有的现象、问题、规律等称为放大效应，例如在实验室进行放热反应试验时，由于散热量大，可能要对反应瓶进行加热保温；但在大生产时则可能要通冷却水来取走反应热。从实验室到规模生产，物料量的放大倍数由数十至数万倍，实践表明，放大倍数愈大，放大效应可能愈剧烈，实施的风险也愈大。处于高放大倍数时，工程上往往分成几步走，例如将放大5000倍分成50×100倍的两步走，在50倍的中试工作中观察现象、采集数据、取得经验比较容易，一旦掌握规律就可以进行第二轮100倍的放大，采用这种做法使每一轮的放大效应相对要小些，容易熟悉事物的规律，第一轮即使存在问题其损失也较小，便于寻找问题与总结经验，因此是比较稳妥、小风险的方法。
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放大效应的出现说明了在实验规模-中试-大生产的过程中一般所发生的相似现象并不是人们比较熟悉的几何相似(放大)，而是不同类型的更为高级的相似，例如人们用无量纲数(雷诺数Re等)相似来解决动量、热量与质量传递过程中的放大问题。
4.中试放大验证的概念
中试放大、中试工厂等名词源于上世纪工业发达的国家，由于中药产业化的特殊历史原因，近年由中药工程学首先提出并在理论与生产中得到应用。如上所述，中试的目的主要是解决实验室研究到大生产过程中因为量变到质变所引发的各种工程问题。我们认为“中试放大验证”的提法更为完整，这是因为“中试放大”是一种方法或手段，用它来“验证”由小试-中试-大规模生产过程中的差异并采取对策则是中试放大的目的，实际上是验证实验室成果转化为大规模工业化生产的可行性。
中试放大验证的内容与方法
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1.中药制药单元过程的中试放大验证
中药产品的生产工艺流程既然由各种单元过程所组成，对它们首先进行中试放大验证就十分必要，下列内容与方法很重要。
①各单元过程中试设备的选型常常是关键，通用的各种类型化工单元设备中往往只有某些类型适合于中药制药生产，这是因为中药生产有着自身的特点，例如中药的一些成分具有较强的吸湿性，在选用蒸发、干燥、造粒、混合等设备时需要考虑这一特点。因此，根据已有的经验选出几种类型的单元中试设备，然后在较小的放大倍数下设计制造它们并进行中试放大验证。中试设备的设计、制造与安装要突出考虑中试的特点，在验证过程中对设备、管路等的改动可能较多，因此要相对灵活，利于变动；中试过程要求采集相关的工艺、工程参数，要考虑仪表、取样等方面的问题。
②在试验研究成果的基础上制定单元过程中试方案，需充分考虑中试要研究、考察的各种影响因素与要达到的目标，对可能发生的问题要有充分的估计与准备，对安全问题一定要认真考虑。中试方案要包括：单元过程的中试装备与工艺流程，工艺过程与操作方法，考察验证的各种因素，中试的各个阶段、计划与目标，中试数据采集、处理与统计分析等。在实施过程中出现与原来计划不符的情况时，要对面临的新问题进行认真的分析、思考，适时地调整试验方案；同时，严格遵守操作规程、记好原始记录、按照要求采集好数据等是完成中试计划的重要保证。对数据、现象进行归纳、分析，必要时建立数学模型尤其重要，只记录数据所得到的只是一堆数字；而对数据进行分析并由此得到结论、推论，可能会有重要的收获。
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③增加放大倍数在更大的设备中进行中试放大验证往往也是必要的，特别是对于专门研制的新型单元设备尤其必要。从小型样机放大至一定规模，在设计时最为关键的是总结样机中试放大时取得的成果、经验与教训，将所采集的各种工程数据进行整理、分析作为放大的相似依据。进一步的放大若能得到较理想的结果，进一步设计与制造此单元过程的装备并在生产上应用就很有把握了。
2.中药产品生产工艺过程的中试放大验证
①组成某中药产品的各个单元过程如能很好地完成各自的中试放大验证，产品生产流程的中试一般也能较好地达到目的。中试流程重在方便生产、经济、较高的生产技术经济指标、好的质量、安全等因素的统一，并可仍在中试平台已有的各个中试单元过程模块上分别进行，由所选的各单元模块临时组成生产线，也不必要求进行永久性安装，中试过程中出现一些问题时进行改动是经常的事。建设中试流程最需要重视的是前后工序之间的相互联系，如物流量之间的平衡、中间产物的质量标准等等，需要重点考察的也是各单元过程间的关系。
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②中药产品生产工艺过程中试方案的制定，一般可在各单元过程的中试工作分别完成后，编制一个全流程的系统中试计划。方案的重点应考虑各单元过程之间的相关联系，验证各单元过程组合成整体后可能出现的问题。与各单元过程中试相似，所制定的方案要随中试过程中发生的情况，适时进行修改、调整。
3.工艺与工程数据的采集
①中试过程中采集数据并对其进行分析是中试工作不可少的环节，中试与实验数据进行比较可作为评价中试工作并实施更大规模工业化放大的依据，在规模化生产工艺与装备进行可行性设计时所需的工艺、工程参数主要来源于中试，在根据这些数据设计的更大生产装置中继续采集相关参数则是中试-规模化生产这一放大过程的重要验证内容。
②中药制药工艺与工程数据包括产品生产的工艺参数(温度、压力、流量、密度、配量等)和药材、浸膏、标准提取物、颗粒饮片、中成药等的理化性质(固体的各种密度、流动性、物料的成分分析等)以及单元过程有关数据(沉降速度、传热系数、传质系数等)。这些数据的采集，其精确程度高些固然好，但在目前中药工艺、工程数据尚为空白的情况下，即便有一个精度差些的数据也总比没有要好。
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中试放大验证平台的建设
中药制药工程中试放大验证平台可作为国家或省级中药工程研究中心、国家或省市级中药工程中试基地等机构在建设中的重要内容，中试平台应包括：
1.实验室
放大验证的过程中常常是和实验室工作紧密结合、互为补充，在中试平台的建设中包含有各种实验室比较合理。
2.单元过程中试装置
这是平台建设的核心，按照中药工业现状与发展的实情，应包括中药提取、过滤、浓缩、干燥、粉碎等较传统的单元过程装置，更要投入较大的力量建设各种如超临界CO2萃取、大孔树脂吸附分离、膜分离、超微粉碎等中试单元。
3.小型生产装置
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单元过程的某种组合即是一个产品的生产工艺流程，通常中试平台建设的各个中试单元可以用来灵活地组成特定产品的工艺流程(完成放大验证后另行组合其他的工艺流程)；如果确有必要，也可以考虑建设某产品专用的小型生产装置(与中试规模相当)。
4.检测中心
在中药现代化进程中，国家重点考虑中药产品的质量控制问题，中药应当有明确的质量指标(定量而不是定性)，且在生产过程中应当可控。建设采用现代分析检测手段的质量检测中心是平台建设必不可少的内容。
5.数据库与数据处理中心
中试放大验证工作的大量数据必须进行分析，积累的大量数据又面临保存、管理与检索，平台自身的管理也需要现代手段，而计算机数据库技术是保存上述技术、行政等各种数据，方便管理与检索的最好工具，管理现代化最大的得益在于效率。
中试放大验证平台的基本功能与任务包括：①进行中试放大验证，包括各单元过程的放大、结合具体新药的研发，进行工艺模块的组合并进行生产工艺流程的中试放大验证；②中药各单元过程装备的研制开发与标准化；③中药生产在线检测与成套装备制造产业化的基础研究；④中药制药工程学科建设及其高级人才的培养。
中试放大验证是中药工程的实验基础与理论源泉，是实验室研究成果向产业化生产转变的再创造过程，抓好中试放大验证环节的工作为发展中药产业降低了风险，提高了效率，增加企业效益，是一条必经之路。(华 东 华东中药工程集团工程研究院), http://www.100md.com
1.从实验室研究到工业化生产是质的变化
实验室研究与工业化生产最显著的区别是物质量的数量级差异，两者间从数以克计放大到几十、几百公斤乃至吨计。人们的思维认识较易接受数量的比例放大，在二维或三维空间中的按比例几何放大是首先想到的事，例如实验室到生产时物料体积要扩大1000倍，于是首先想到的是在设备的三维尺度上各放大10倍——即体积放大1000倍的几何相似方法。但是很多的实践经验告诉我们，几何相似往往达不到预期的目标，深入的研究表明，除了物质数量、设备尺度的数量放大外还有其它因素需要考虑，这种放大是一个量变到质变的过程，而这只有运用工程学的手段才能解决这种变化。一直以来，我国研究成果的产业化率很低的原因就是没能有意识地运用工程学的方法来解决相关问题，而其中的重要过程就是对研究成果进行中试放大验证。
2.从研究转变到工业化必须重视工程学问题
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首先，由于物料流、能量流都以百、千、万或更大的倍数增加，在实验室操作中举手可行之事在工业上却需要专门的单元操作及其专用的设备，如物料的输送、传热等，因此中药产品的任何一个生产流程都由各种不同的单元操作过程所组成，根据各单元过程的理论进行其装备的选型与设计计算是产业化工程学的重要内容。
其次，在中药的大规模生产中必须控制各项技术经济指标的水平，如收得率(如浸膏提取收率、片剂收率等)、原材料或能量的单耗(如kg乙醇/kg浸膏、kg水蒸汽/kg浸膏等)、生产成本(如元/kg浸膏、元/10万片等)等。在生产过程中，企业必须获取利润来维持生存与发展，产品品种的选择、生产工艺路线与装备的最佳化、企业内部管理等无不以此为出发点，而技术经济指标的控制是其中的关键。采用现代工程技术手段，获得良好的技术经济指标是工程学常常采用的方法。如我公司完成的“八五”重大攻关项目“中药浸膏工艺研究”中所采用的动态三级逆流提取与三效蒸发主要从增加浸膏得率、降低水的用量、节约加热水蒸汽消耗量来考虑。我国中药生产源自前店后坊手工业生产方式，对大规模工业生产的基本概念的认识需要有一个过程，例如不少企业对于中药提取液浓缩过程如何节能认识不足，如果从单效蒸发器的能耗1.1kg蒸汽/kg水降为三效蒸发器的0.4kg蒸汽/kg水来计算，以目前全国的药材提取量估计可节约加热用水蒸汽72.8万吨，相当于13.2万吨标准煤。
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再次，中药产品的生产必须符合GMP规范标准，其中的硬件设施都要用工程学的方法来解决，包括生产车间工艺与技术装备的合理布局、空气净化系统、水处理系统、人流与物流的合理布局、洁净区的分隔、技术夹层的设置等等，例如空调洁净系统的尘粒、微生物过滤器，采用分级串联流程比较合理，其中高效过滤器的更换周期可长达2年，是工程上常用的最佳化方法。
此外，中药生产车间、装置的设计以及生产工艺条件、参数的设定要考虑过程的最佳化，对产品的收得率、生产成本、产品质量、原材料单耗、副产物三废的产生量及其处理、生产过程的监控等多种因素进行综合优化，得到最佳的工作状态参数，而不是去单一地追求某一个因素的最佳值；新药研究则往往以求得最高的产物质量与收得率为目的。
3.放大效应及其应对
与放大前比较，放大后出现过去没有的现象、问题、规律等称为放大效应，例如在实验室进行放热反应试验时，由于散热量大，可能要对反应瓶进行加热保温；但在大生产时则可能要通冷却水来取走反应热。从实验室到规模生产，物料量的放大倍数由数十至数万倍，实践表明，放大倍数愈大，放大效应可能愈剧烈，实施的风险也愈大。处于高放大倍数时，工程上往往分成几步走，例如将放大5000倍分成50×100倍的两步走，在50倍的中试工作中观察现象、采集数据、取得经验比较容易，一旦掌握规律就可以进行第二轮100倍的放大，采用这种做法使每一轮的放大效应相对要小些，容易熟悉事物的规律，第一轮即使存在问题其损失也较小，便于寻找问题与总结经验，因此是比较稳妥、小风险的方法。
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放大效应的出现说明了在实验规模-中试-大生产的过程中一般所发生的相似现象并不是人们比较熟悉的几何相似(放大)，而是不同类型的更为高级的相似，例如人们用无量纲数(雷诺数Re等)相似来解决动量、热量与质量传递过程中的放大问题。
4.中试放大验证的概念
中试放大、中试工厂等名词源于上世纪工业发达的国家，由于中药产业化的特殊历史原因，近年由中药工程学首先提出并在理论与生产中得到应用。如上所述，中试的目的主要是解决实验室研究到大生产过程中因为量变到质变所引发的各种工程问题。我们认为“中试放大验证”的提法更为完整，这是因为“中试放大”是一种方法或手段，用它来“验证”由小试-中试-大规模生产过程中的差异并采取对策则是中试放大的目的，实际上是验证实验室成果转化为大规模工业化生产的可行性。
中试放大验证的内容与方法
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1.中药制药单元过程的中试放大验证
中药产品的生产工艺流程既然由各种单元过程所组成，对它们首先进行中试放大验证就十分必要，下列内容与方法很重要。
①各单元过程中试设备的选型常常是关键，通用的各种类型化工单元设备中往往只有某些类型适合于中药制药生产，这是因为中药生产有着自身的特点，例如中药的一些成分具有较强的吸湿性，在选用蒸发、干燥、造粒、混合等设备时需要考虑这一特点。因此，根据已有的经验选出几种类型的单元中试设备，然后在较小的放大倍数下设计制造它们并进行中试放大验证。中试设备的设计、制造与安装要突出考虑中试的特点，在验证过程中对设备、管路等的改动可能较多，因此要相对灵活，利于变动；中试过程要求采集相关的工艺、工程参数，要考虑仪表、取样等方面的问题。
②在试验研究成果的基础上制定单元过程中试方案，需充分考虑中试要研究、考察的各种影响因素与要达到的目标，对可能发生的问题要有充分的估计与准备，对安全问题一定要认真考虑。中试方案要包括：单元过程的中试装备与工艺流程，工艺过程与操作方法，考察验证的各种因素，中试的各个阶段、计划与目标，中试数据采集、处理与统计分析等。在实施过程中出现与原来计划不符的情况时，要对面临的新问题进行认真的分析、思考，适时地调整试验方案；同时，严格遵守操作规程、记好原始记录、按照要求采集好数据等是完成中试计划的重要保证。对数据、现象进行归纳、分析，必要时建立数学模型尤其重要，只记录数据所得到的只是一堆数字；而对数据进行分析并由此得到结论、推论，可能会有重要的收获。
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③增加放大倍数在更大的设备中进行中试放大验证往往也是必要的，特别是对于专门研制的新型单元设备尤其必要。从小型样机放大至一定规模，在设计时最为关键的是总结样机中试放大时取得的成果、经验与教训，将所采集的各种工程数据进行整理、分析作为放大的相似依据。进一步的放大若能得到较理想的结果，进一步设计与制造此单元过程的装备并在生产上应用就很有把握了。
2.中药产品生产工艺过程的中试放大验证
①组成某中药产品的各个单元过程如能很好地完成各自的中试放大验证，产品生产流程的中试一般也能较好地达到目的。中试流程重在方便生产、经济、较高的生产技术经济指标、好的质量、安全等因素的统一，并可仍在中试平台已有的各个中试单元过程模块上分别进行，由所选的各单元模块临时组成生产线，也不必要求进行永久性安装，中试过程中出现一些问题时进行改动是经常的事。建设中试流程最需要重视的是前后工序之间的相互联系，如物流量之间的平衡、中间产物的质量标准等等，需要重点考察的也是各单元过程间的关系。
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②中药产品生产工艺过程中试方案的制定，一般可在各单元过程的中试工作分别完成后，编制一个全流程的系统中试计划。方案的重点应考虑各单元过程之间的相关联系，验证各单元过程组合成整体后可能出现的问题。与各单元过程中试相似，所制定的方案要随中试过程中发生的情况，适时进行修改、调整。
3.工艺与工程数据的采集
①中试过程中采集数据并对其进行分析是中试工作不可少的环节，中试与实验数据进行比较可作为评价中试工作并实施更大规模工业化放大的依据，在规模化生产工艺与装备进行可行性设计时所需的工艺、工程参数主要来源于中试，在根据这些数据设计的更大生产装置中继续采集相关参数则是中试-规模化生产这一放大过程的重要验证内容。
②中药制药工艺与工程数据包括产品生产的工艺参数(温度、压力、流量、密度、配量等)和药材、浸膏、标准提取物、颗粒饮片、中成药等的理化性质(固体的各种密度、流动性、物料的成分分析等)以及单元过程有关数据(沉降速度、传热系数、传质系数等)。这些数据的采集，其精确程度高些固然好，但在目前中药工艺、工程数据尚为空白的情况下，即便有一个精度差些的数据也总比没有要好。
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中试放大验证平台的建设
中药制药工程中试放大验证平台可作为国家或省级中药工程研究中心、国家或省市级中药工程中试基地等机构在建设中的重要内容，中试平台应包括：
1.实验室
放大验证的过程中常常是和实验室工作紧密结合、互为补充，在中试平台的建设中包含有各种实验室比较合理。
2.单元过程中试装置
这是平台建设的核心，按照中药工业现状与发展的实情，应包括中药提取、过滤、浓缩、干燥、粉碎等较传统的单元过程装置，更要投入较大的力量建设各种如超临界CO2萃取、大孔树脂吸附分离、膜分离、超微粉碎等中试单元。
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单元过程的某种组合即是一个产品的生产工艺流程，通常中试平台建设的各个中试单元可以用来灵活地组成特定产品的工艺流程(完成放大验证后另行组合其他的工艺流程)；如果确有必要，也可以考虑建设某产品专用的小型生产装置(与中试规模相当)。
4.检测中心
在中药现代化进程中，国家重点考虑中药产品的质量控制问题，中药应当有明确的质量指标(定量而不是定性)，且在生产过程中应当可控。建设采用现代分析检测手段的质量检测中心是平台建设必不可少的内容。
5.数据库与数据处理中心
中试放大验证工作的大量数据必须进行分析，积累的大量数据又面临保存、管理与检索，平台自身的管理也需要现代手段，而计算机数据库技术是保存上述技术、行政等各种数据，方便管理与检索的最好工具，管理现代化最大的得益在于效率。
中试放大验证平台的基本功能与任务包括：①进行中试放大验证，包括各单元过程的放大、结合具体新药的研发，进行工艺模块的组合并进行生产工艺流程的中试放大验证；②中药各单元过程装备的研制开发与标准化；③中药生产在线检测与成套装备制造产业化的基础研究；④中药制药工程学科建设及其高级人才的培养。
中试放大验证是中药工程的实验基础与理论源泉，是实验室研究成果向产业化生产转变的再创造过程，抓好中试放大验证环节的工作为发展中药产业降低了风险，提高了效率，增加企业效益，是一条必经之路。(华 东 华东中药工程集团工程研究院), http://www.100md.com