新视野：心血管疾病应用低分子量肝素探讨
如今，急性冠状动脉综合征的现代抗凝治疗已广为各国医学界接受。其原理是基于如下认识：病变血管表面易碎斑块的破裂，是启动一系列事件并导致血栓形成的原因。当易碎斑块内容物暴露于血流中时，血小板就粘附到内皮下基质上，并释放二磷酸腺苷和血栓素Α2，促使导致凝血酶生成的反应放大。其结果是血小板聚集反应就会发生发展。此外，凝血的级联反应就被激活进而导致纤维蛋白链形成。
凝血酶的重要性
凝血酶，在上述凝血级联反应过程中是至关重要的因素。因为它有广泛的促凝血和促血栓形成作用：催化可溶的纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并激活纤维蛋白稳定因子从而使纤维蛋白单体连接起来；通过激活前加速因子和抗血友病因子促进凝血块的形成。它还是血小板粘附、激活和聚集的最强力刺激因子之一。在有病变的血管内膜表面，凝血酶促进血管收缩因子内皮素1的释放。更重要的是，凝血酶还可以加强多种促增殖生长因子的作用，它是动脉血管损伤后平滑肌细胞增殖的关键中介因子。
, 百拇医药
现在有很多证据已表明：通过直接或间接地抑制凝血通路中的凝血酶生成或使其失活，可以防治血栓形成。普通肝素是目前临床上标准的抗凝治疗药物，是一种多聚糖。尽管大多数临床医生对普通肝素的应用都很熟悉，但它有一系列欠缺：抗凝效果变化大，需要经常监测部分激活的凝血酶原时间；可以被血小板因子4所中和；对凝集的凝血酶缺少作用；有可能导致血小板减少症以及血小板减少症综合征。
低分子量肝素的潜在优势
现在，人们有越来越大的兴趣把低分子量肝素作为代替普通肝素的一种抗凝治疗药物。大多数关于低分子量肝素的可能益处讨论，主要围绕其增加抗斯图尔特因子α和抗前凝血素α比值特性上。其解释是，普通肝素是一种超过18糖的分子，起作用时会与凝血酶构成临时复合物，其中关键的5糖序列“携带”了肝素，其余的13个糖分子则用于“携带”同肝素结合的凝血酶，从而构成临时复合物。低分子量肝素的分子小于18糖，但保持了关键的5糖序列，它可以保证斯图尔特因子α、抗凝血酶、肝素复合物的形成。
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曾经有这样的争论：低分子量肝素增加了抗斯图尔特因子α和抗前凝血素α比值是否提供了治疗益处。因为斯图尔特因子α的形成在凝血级联反应中比凝血酶形成要早好几步，所以抑制斯图尔特因子α对凝血级联反应的后续步骤有很大影响。从另外一种方式说，抑制凝血级联反应的早期步骤有明显的药效学优势，即抑制少量斯图尔特因子α就可以抑制大量的凝血酶形成。低分子量肝素的其他临床相关特性是对血小板因子4的敏感性下降，抗凝治疗效果更加稳定，并使血小板减少症和肝素导致的血小板减少症综合征副作用发生率降低。
此外，低分子量肝素的临床“吸引力”还包括：更好的生物利用度，更一致的清除方式，皮下注射给药方便。从理论上讲，这就可以容许医生开药后，患者在没有医护人员监督的情况下回家长期自行进行抗凝治疗。例如，象注射胰岛素治疗糖尿病一样，注射低分子量肝素治疗冠状动脉疾病。
低分子量肝素的其他抗血栓形成特性
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除了上述的抗斯图尔特因子α特性外，低分子量肝素还有其他抗血栓形成特性。富含酯质的动脉粥样硬化斑块核心有大量的组织因子存在，它们可以激活前转化素并刺激外源性凝血级联反应，最终导致斯图尔特因子α的形成。
组织因子通路抑制剂是一个有276个氨基酸的蛋白酶抑制剂，它可以和斯图尔特因子α结合，使组织因子前转化素α与斯图尔特因子α的复合物失活。当给予患者普通肝素或低分子量肝素后，可以使组织因子通路抑制剂释放。每种低分子量肝素均有独特的组织因子通路抑制剂释放特性。
如果低分子量肝素有更好的生物利用度和更具有活性的血浆浓度，就可以推论，其比普通肝素更能有效地促进组织因子通路抑制剂释放。
在一些心血管疾病患者中的临床试验
国外研究者将很多低分子量肝素用于不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者的临床试验。临床试验结果表明：低分子量肝素对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞急性期患者的疗效好于安慰剂。然而，当进行更长时间的随访和一天一次的持续治疗时，其与安慰剂组事件的发生率逐渐趋于一致，两组在150天时的事件发生率已经没有显著差异。
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国外还有临床试验结果表明：低分子量肝素和普通肝素对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者急性期的治疗都有一定的疗效。研究结果显示：在平均治疗2.6天后，同普通肝素相比，低分子量肝素治疗组的死亡、心肌梗塞和反复缺血发作风险减少了16.2%。但是有学者认为：有些低分子量肝素优于普通肝素的部分原因，是其抗斯图尔特因子α和抗凝血酶原α比值高，超过3：1。
低分子量肝素特性深入研究
国外有一项研究主要观察结果包括：在有些心血管疾病患者入院时，所有的急性期标志物如C-反应蛋白、纤维蛋白原和冯·维勒布兰因子均升高，并在随后的48小时进一步升高，同目前的炎症反应概念相一致。然而，这其中，只有48小时内冯·维勒布兰德因子的增加，是随访14天和30天的独立不良预后因子。尽管，既往研究已经报告过急性冠状动脉综合征患者的冯·维勒布兰德因子升高现象，但这项研究的独特贡献在于发现了一些低分子量肝素同普通肝素相比，可以减少冯·维勒布兰德因子的增加程度。为什么这个观察可能如此重要，其意义在哪里？
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冯·维勒布兰德因子是一个异源性、多形态血浆糖蛋白。既往的流行病学观察表明：冯·维勒布兰德因子浓度升高是发生冠状动脉疾病的一个危险因素。此外，有报告表明：急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛和冠状动脉腔内球囊成型术后患者的冯·维勒布兰德因子水平均升高，其原因可能包括通过炎症细胞因子介导的生物合成增加，或内皮细胞体内释放出的冯·维勒布兰德因子增多。对急性心肌梗塞患者进行成功的溶栓治疗使血管再通，可以减少冯·维勒布兰德因子的升高水平。
一些低分子量肝素的作用点在哪里？对冯·维勒布兰德因子的结构与功能研究已经开始确认其关键的分子域：普通肝素及新合成的肝素片段可以和冯·维勒布兰德因子相结合，并抑制血小板同冯·维勒布兰德因子的相互作用。根据研究数据，人们提出一些假说：一些低分子量肝素与普通肝素相比，可能会更有效地同冯·维勒布兰德因子肝素位点结合，并最终减少依赖冯·维勒布兰德因子的血小板粘附、聚集反应，同时使从血小板α颗粒释放的冯·维勒布兰德因子数量减少。此外，同普通肝素相比，一些低分子量肝素具有更多抗斯图尔特因子α的活性，可能会导致生成的凝血酶更少，这使得被激活的血小板数量减少，从而使冯·维勒布兰德因子的释放减少。其他假说还包括：低分子量肝素可以减少内皮细胞合成冯·维勒布兰德因子的数量。因为上述研究规模很小，因此对这些数据的解释作为一种假说而非肯定的结论。如果有其它的研究数据支持这个论点，即低分子量肝素可以更有效地抑制急性冠状动脉综合征患者冯·维勒布兰德因子和血小板的相互作用及血小板最终释放冯·维勒布兰德因子的数量，那我们就可以肯定低分子量肝素的抗凝作用中，还有抗血小板部分。
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抗血栓形成策略的研究
在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者身上看到的凝血级联反应增强现象不仅出现于急性期，而且可以持续存在好几个月。因此，从逻辑上看，对这些患者的有效抗凝治疗应该包括急性期和以后的时间。由于低分子量肝素作用的多样性：增强的抗斯图尔特因子α作用；更有效地释放组织因子通路抑制剂；可能对冯·维勒布兰德因子的抑制作用；高的生物利用度和皮下注射方便。这使得低分子量肝素成为检验新抗凝治疗策略有吸引力的候选药物。
目前的研究结果清楚表明：低分子量肝素比普通肝素更容易使用，而且对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者的治疗效果至少是相当的，并可能效果更佳。它作为组织纤溶酶原激活剂辅助药物，用于ST段提高的急性心肌梗塞患者，是一个理想的普通肝素的替代药物。B27, 百拇医药
凝血酶的重要性
凝血酶，在上述凝血级联反应过程中是至关重要的因素。因为它有广泛的促凝血和促血栓形成作用：催化可溶的纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并激活纤维蛋白稳定因子从而使纤维蛋白单体连接起来；通过激活前加速因子和抗血友病因子促进凝血块的形成。它还是血小板粘附、激活和聚集的最强力刺激因子之一。在有病变的血管内膜表面，凝血酶促进血管收缩因子内皮素1的释放。更重要的是，凝血酶还可以加强多种促增殖生长因子的作用，它是动脉血管损伤后平滑肌细胞增殖的关键中介因子。
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现在有很多证据已表明：通过直接或间接地抑制凝血通路中的凝血酶生成或使其失活，可以防治血栓形成。普通肝素是目前临床上标准的抗凝治疗药物，是一种多聚糖。尽管大多数临床医生对普通肝素的应用都很熟悉，但它有一系列欠缺：抗凝效果变化大，需要经常监测部分激活的凝血酶原时间；可以被血小板因子4所中和；对凝集的凝血酶缺少作用；有可能导致血小板减少症以及血小板减少症综合征。
低分子量肝素的潜在优势
现在，人们有越来越大的兴趣把低分子量肝素作为代替普通肝素的一种抗凝治疗药物。大多数关于低分子量肝素的可能益处讨论，主要围绕其增加抗斯图尔特因子α和抗前凝血素α比值特性上。其解释是，普通肝素是一种超过18糖的分子，起作用时会与凝血酶构成临时复合物，其中关键的5糖序列“携带”了肝素，其余的13个糖分子则用于“携带”同肝素结合的凝血酶，从而构成临时复合物。低分子量肝素的分子小于18糖，但保持了关键的5糖序列，它可以保证斯图尔特因子α、抗凝血酶、肝素复合物的形成。
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曾经有这样的争论：低分子量肝素增加了抗斯图尔特因子α和抗前凝血素α比值是否提供了治疗益处。因为斯图尔特因子α的形成在凝血级联反应中比凝血酶形成要早好几步，所以抑制斯图尔特因子α对凝血级联反应的后续步骤有很大影响。从另外一种方式说，抑制凝血级联反应的早期步骤有明显的药效学优势，即抑制少量斯图尔特因子α就可以抑制大量的凝血酶形成。低分子量肝素的其他临床相关特性是对血小板因子4的敏感性下降，抗凝治疗效果更加稳定，并使血小板减少症和肝素导致的血小板减少症综合征副作用发生率降低。
此外，低分子量肝素的临床“吸引力”还包括：更好的生物利用度，更一致的清除方式，皮下注射给药方便。从理论上讲，这就可以容许医生开药后，患者在没有医护人员监督的情况下回家长期自行进行抗凝治疗。例如，象注射胰岛素治疗糖尿病一样，注射低分子量肝素治疗冠状动脉疾病。
低分子量肝素的其他抗血栓形成特性
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除了上述的抗斯图尔特因子α特性外，低分子量肝素还有其他抗血栓形成特性。富含酯质的动脉粥样硬化斑块核心有大量的组织因子存在，它们可以激活前转化素并刺激外源性凝血级联反应，最终导致斯图尔特因子α的形成。
组织因子通路抑制剂是一个有276个氨基酸的蛋白酶抑制剂，它可以和斯图尔特因子α结合，使组织因子前转化素α与斯图尔特因子α的复合物失活。当给予患者普通肝素或低分子量肝素后，可以使组织因子通路抑制剂释放。每种低分子量肝素均有独特的组织因子通路抑制剂释放特性。
如果低分子量肝素有更好的生物利用度和更具有活性的血浆浓度，就可以推论，其比普通肝素更能有效地促进组织因子通路抑制剂释放。
在一些心血管疾病患者中的临床试验
国外研究者将很多低分子量肝素用于不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者的临床试验。临床试验结果表明：低分子量肝素对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞急性期患者的疗效好于安慰剂。然而，当进行更长时间的随访和一天一次的持续治疗时，其与安慰剂组事件的发生率逐渐趋于一致，两组在150天时的事件发生率已经没有显著差异。
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国外还有临床试验结果表明：低分子量肝素和普通肝素对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者急性期的治疗都有一定的疗效。研究结果显示：在平均治疗2.6天后，同普通肝素相比，低分子量肝素治疗组的死亡、心肌梗塞和反复缺血发作风险减少了16.2%。但是有学者认为：有些低分子量肝素优于普通肝素的部分原因，是其抗斯图尔特因子α和抗凝血酶原α比值高，超过3：1。
低分子量肝素特性深入研究
国外有一项研究主要观察结果包括：在有些心血管疾病患者入院时，所有的急性期标志物如C-反应蛋白、纤维蛋白原和冯·维勒布兰因子均升高，并在随后的48小时进一步升高，同目前的炎症反应概念相一致。然而，这其中，只有48小时内冯·维勒布兰德因子的增加，是随访14天和30天的独立不良预后因子。尽管，既往研究已经报告过急性冠状动脉综合征患者的冯·维勒布兰德因子升高现象，但这项研究的独特贡献在于发现了一些低分子量肝素同普通肝素相比，可以减少冯·维勒布兰德因子的增加程度。为什么这个观察可能如此重要，其意义在哪里？
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冯·维勒布兰德因子是一个异源性、多形态血浆糖蛋白。既往的流行病学观察表明：冯·维勒布兰德因子浓度升高是发生冠状动脉疾病的一个危险因素。此外，有报告表明：急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛和冠状动脉腔内球囊成型术后患者的冯·维勒布兰德因子水平均升高，其原因可能包括通过炎症细胞因子介导的生物合成增加，或内皮细胞体内释放出的冯·维勒布兰德因子增多。对急性心肌梗塞患者进行成功的溶栓治疗使血管再通，可以减少冯·维勒布兰德因子的升高水平。
一些低分子量肝素的作用点在哪里？对冯·维勒布兰德因子的结构与功能研究已经开始确认其关键的分子域：普通肝素及新合成的肝素片段可以和冯·维勒布兰德因子相结合，并抑制血小板同冯·维勒布兰德因子的相互作用。根据研究数据，人们提出一些假说：一些低分子量肝素与普通肝素相比，可能会更有效地同冯·维勒布兰德因子肝素位点结合，并最终减少依赖冯·维勒布兰德因子的血小板粘附、聚集反应，同时使从血小板α颗粒释放的冯·维勒布兰德因子数量减少。此外，同普通肝素相比，一些低分子量肝素具有更多抗斯图尔特因子α的活性，可能会导致生成的凝血酶更少，这使得被激活的血小板数量减少，从而使冯·维勒布兰德因子的释放减少。其他假说还包括：低分子量肝素可以减少内皮细胞合成冯·维勒布兰德因子的数量。因为上述研究规模很小，因此对这些数据的解释作为一种假说而非肯定的结论。如果有其它的研究数据支持这个论点，即低分子量肝素可以更有效地抑制急性冠状动脉综合征患者冯·维勒布兰德因子和血小板的相互作用及血小板最终释放冯·维勒布兰德因子的数量，那我们就可以肯定低分子量肝素的抗凝作用中，还有抗血小板部分。
, http://www.100md.com
抗血栓形成策略的研究
在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者身上看到的凝血级联反应增强现象不仅出现于急性期，而且可以持续存在好几个月。因此，从逻辑上看，对这些患者的有效抗凝治疗应该包括急性期和以后的时间。由于低分子量肝素作用的多样性：增强的抗斯图尔特因子α作用；更有效地释放组织因子通路抑制剂；可能对冯·维勒布兰德因子的抑制作用；高的生物利用度和皮下注射方便。这使得低分子量肝素成为检验新抗凝治疗策略有吸引力的候选药物。
目前的研究结果清楚表明：低分子量肝素比普通肝素更容易使用，而且对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗塞患者的治疗效果至少是相当的，并可能效果更佳。它作为组织纤溶酶原激活剂辅助药物，用于ST段提高的急性心肌梗塞患者，是一个理想的普通肝素的替代药物。B27, 百拇医药
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