外科危重疾病时肌肉恶病质的发生机制研究进展
刘敏丰(综述) 秦环龙(审校)【关键词】 恶病质，蛋白质； 泛素-泛素化蛋白； 蛋白质降解； 肌肉
肌肉恶病质是一种常见的严重疾病状态下的代谢反应，常是恶性肿瘤终末期的主要表现。同样，在一些外科性疾病，如脓毒症、严重创伤、肾功能衰竭等也可出现肌肉恶病质，主要由于蛋白质分解代谢增强，尤其是骨骼肌蛋白降解增加所致。从临床角度来看，这种骨骼肌的代谢反应有重要意义。恶病质早期，从肌肉组织释放的氨基酸对整个机体来说可能是有利的，它们可以为肝脏、肠黏膜和其他一些重要脏器(如脑、红细胞)及组织提供原料来进行糖异生和急性期蛋白的合成，同时也为肠上皮细胞和免疫细胞提供重要的能量来源。但由于肌肉是机体最大的蛋白质储存库，肌肉蛋白的消耗将占据机体蛋白丢失的重要部分，持续而严重的肌肉消耗会导致明显的肌原纤维水解增加，引起肌肉萎缩和耗竭，不利于患者的疾病恢复，如累及呼吸肌，持续的人工呼吸支持又会增加相关的呼吸道并发症(1)。因此，进一步了解肌肉恶病质时蛋白质水解的发病和调节机制有重要的临床价值。因不同原因致临床肌肉恶病质发生的细胞内机制和分子调节机制基本类似。其中蛋白合成减少和氨基酸摄入减少也是造成骨骼肌代谢反应异常的原因，但蛋白降解增加，尤其是肌原纤维蛋白质中的肌动蛋白和肌球蛋白的降解增加是导致肌肉恶病质的最重要原因。细胞内蛋白质的降解由多种水解途径调节，包括溶酶体途径，泛素-蛋白酶体途径和钙/钙激活蛋白酶途径(2)。而糖皮质激素、细胞因子及其他一些血浆活性物质在骨骼肌降解过程中可能也起着相当重要的直接或间接作用。其中泛素-蛋白酶途径已被越来越多的研究证实在肌肉恶病质的发生、发展中起着重要的作用。现就肌肉恶病质的可能发病机制和治疗进展综述如下。
1 泛素-蛋白酶体途径
1.1 泛素(ubiquitin)、泛素化(ubiquitination)和蛋白酶体：泛素是含有76个氨基酸残基的低分子质量蛋白质，它因广泛存在于各种真核细胞和组织中而得名。泛素化是指一个或多个泛素分子在一系列酶的作用下与其他蛋白质分子共价结合。泛素化的蛋白质能够被具有水解活性的26 S蛋白酶体所识别和降解。26 S蛋白酶体的催化核心是呈管状20 S蛋白酶体，它有4个重复环，每个环又各有7个亚单位组成，而19 S加帽蛋白连接在20 S蛋白酶体末端，能识别、结合和展开泛素化蛋白，使其形成漏斗状通过20 S蛋白酶体中央通道而被水解(3，4)。20 S蛋白酶体是26 S蛋白酶体的催化核心，也是泛素化蛋白降解的中心，胞内含量丰富，约占细胞总蛋白的1%(3)。20 S蛋白酶体具有多种蛋白水解酶活性 ......
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