北欧地尔硫研究(NORDIL)及其临床意义
来自中华心血管病杂志 作者：顼志敏 胡大一
2000年5月，在第10届欧洲高血压学术会议上，公布了NORDIL(Nordic Diltiazem Study, NORDIL)试验结果。该试验结果表明，地尔硫与利尿剂、β阻滞剂比较除了具有显著减少心血管事件发生和死亡的同样效果，而且地尔硫比利尿剂、β阻滞剂减少了20%脑卒中的发生[1]。现将主要结果介绍如下：
一、 NORDIL试验背景
NORDIL试验于1992年设计，当时世界上多种高血压治疗指南均推荐利尿剂/β阻滞剂作为高血压治疗的一线药物，钙拮抗剂尤其是非二氢吡啶类地尔硫作为一种新的抗高血压药物有待于进行大规模试验来评价其疗效。故NORDIL试验为一项首次通过已经肯定的常规抗高血压疗法(利尿剂/β阻滞剂)对照的随机、前瞻性大规模临床试验。NORDIL试验目的在于，通过与能显著降低高血压患者脑卒中、冠心病剂心血管死亡率的利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法相比较，评价地尔硫为基础的治疗对轻、中度高血压患者的心血管死亡及发病率的预防作用。
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二、 NORDIL试验设计
1. 为前瞻性、随机入选、开放治疗、盲法评价终点的设计。
2. 入选标准：(1)年龄50-74岁；(2)男、女高血压患者；(3)入选前接受治疗者，在清洗期2次舒张压(DBP)仍≥100mmHg(1mmHg=0.133kPa)；(4)入选前未接受过治疗者：伴有其他危险因素患者2次DBP≥100mmHg或不伴有其他危险因素患者2次DBP≥110mmHg。
3. 除外标准：(1)继发性高血压；(2)窦性心动过缓、病态窦房结综合征、未安装起搏器的II或III度房室传导阻滞；(3)6个月内有心肌梗死等心血管疾病病史；(4)充血性心力衰竭。
4. 降血压目标：DBP≤90mmHg和(或)降低10%。
5. 试验流程：
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6. 用药方法(表1)：以下两组均分别逐级递加，直至达到目标血压(DBP≤90mmHg)：
7. 观察终点：(1)主要复合终点：为致死性和非致死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗死以及其他心血管死亡的复合终点。(2)次要终点：为致死性加非致死性脑卒中和致死性加非致死性心肌梗死。
三、 NORDIL试验主要结果
1. 由瑞典和挪威1032个医疗中心，入选共10881病人，平均随访4.5年，至1999年10月底结束，失访率0.5%。
2. 血压降低情况：地尔硫zhuo基础治疗组(地尔组)血压下降了20.3/18.7mmHg[从基线(173.5±17.7/105.8±5.3)mmHg降至结束时(152.2±16.4/87.6±7.6)mmHg]；利尿剂/β阻滞剂基础治疗组(β/D组)血压下降了23.3/18.7mmHg[从173.4±17.5/105.7±5.3]mmHg降至(149.1±16.7/87.4±7.7)mmHg]。
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3. 主要终点：心血管事件发生率或死亡率，地尔硫zhuo组与β/D组间差异无显著差异性，事件发生分别为403与400例，每1000例年事件率16.6比16.2，相对危险度1.0，95% CI0.87～1.15，P=0.97.
4. 次要终点：所有脑卒中发生率，在地尔硫zhuo组明显少于β/D组，分别为159例与196例，每1000例年事件率6.4比7.9，相对危险度0.8，95% CI 0.65～0.99，5. 其它次要终点：(1)非致死性心肌梗死发生率，地尔硫zhuo组比β/D组略有升高趋势，但差异无统计学显著性(7.4‰/年比6.3‰年，相对危险度1.16，95%CI 0.99～1.44，P=0.17)。(2)其他所有终点在两组间差异均无显著性，包括：致命性脑卒中、脑卒中+ 一过性脑缺血、心肌梗死、致命性心肌梗死、心血管病死亡、总死亡率、所有心血管病事件、糖尿病、房颤以及充血性心力衰竭。
6. 不良反应：头晕、头痛及咳嗽等12项副作用出现率在两组之间大多无显著性差异。
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四、 NORDIL试验结论及其意义
1. NORDIL试验结果显示，以地尔硫为基础治疗轻、中度高血压病，比利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法的所有脑卒中发生率显著减少20%。这对于像中国、日本等脑卒中高发国家的高血压治疗具有更为重要的临床意义，它可以使更多的高血压患者生命获救、预后改善，减少、减轻致残以及明显改善生活质量。
2. 以前的大规模临床试验业已证实，利尿剂或β阻滞剂为基础的常规抗高血压疗法可明显减少心脑血管病死亡和发病事件，NORDIL试验不但疗效与此相同，而且副作用也较少、较轻。这对于地尔硫广泛用于包括糖尿病、心绞痛等心脑血管病高危因素患者的抗高血压防治具有新的指导意义。试验负责人Hansson.L教授认为，NORDIL研究对今后的高血压治疗指南修订(包括JNC)可能产生影响。
3. 地尔硫减少心脑血管病并发症发生似优于二氢吡啶类钙拮抗剂，可能机制为：地尔硫可以逆转左心室肥厚，并且比二氢吡啶类的交感神经激活作用小，同时心房颤动在地尔硫组也较利尿剂组/β阻滞剂组的发生比例少。另外，地尔硫可能对癌症病人有益，有关资料及其他详细结果将在近期的学术期刊中进一步报道。
参考文献
1 Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular diuretics morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet,2000,356：359-365。, 百拇医药
2000年5月，在第10届欧洲高血压学术会议上，公布了NORDIL(Nordic Diltiazem Study, NORDIL)试验结果。该试验结果表明，地尔硫与利尿剂、β阻滞剂比较除了具有显著减少心血管事件发生和死亡的同样效果，而且地尔硫比利尿剂、β阻滞剂减少了20%脑卒中的发生[1]。现将主要结果介绍如下：
一、 NORDIL试验背景
NORDIL试验于1992年设计，当时世界上多种高血压治疗指南均推荐利尿剂/β阻滞剂作为高血压治疗的一线药物，钙拮抗剂尤其是非二氢吡啶类地尔硫作为一种新的抗高血压药物有待于进行大规模试验来评价其疗效。故NORDIL试验为一项首次通过已经肯定的常规抗高血压疗法(利尿剂/β阻滞剂)对照的随机、前瞻性大规模临床试验。NORDIL试验目的在于，通过与能显著降低高血压患者脑卒中、冠心病剂心血管死亡率的利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法相比较，评价地尔硫为基础的治疗对轻、中度高血压患者的心血管死亡及发病率的预防作用。
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二、 NORDIL试验设计
1. 为前瞻性、随机入选、开放治疗、盲法评价终点的设计。
2. 入选标准：(1)年龄50-74岁；(2)男、女高血压患者；(3)入选前接受治疗者，在清洗期2次舒张压(DBP)仍≥100mmHg(1mmHg=0.133kPa)；(4)入选前未接受过治疗者：伴有其他危险因素患者2次DBP≥100mmHg或不伴有其他危险因素患者2次DBP≥110mmHg。
3. 除外标准：(1)继发性高血压；(2)窦性心动过缓、病态窦房结综合征、未安装起搏器的II或III度房室传导阻滞；(3)6个月内有心肌梗死等心血管疾病病史；(4)充血性心力衰竭。
4. 降血压目标：DBP≤90mmHg和(或)降低10%。
5. 试验流程：
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6. 用药方法(表1)：以下两组均分别逐级递加，直至达到目标血压(DBP≤90mmHg)：
7. 观察终点：(1)主要复合终点：为致死性和非致死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗死以及其他心血管死亡的复合终点。(2)次要终点：为致死性加非致死性脑卒中和致死性加非致死性心肌梗死。
三、 NORDIL试验主要结果
1. 由瑞典和挪威1032个医疗中心，入选共10881病人，平均随访4.5年，至1999年10月底结束，失访率0.5%。
2. 血压降低情况：地尔硫zhuo基础治疗组(地尔组)血压下降了20.3/18.7mmHg[从基线(173.5±17.7/105.8±5.3)mmHg降至结束时(152.2±16.4/87.6±7.6)mmHg]；利尿剂/β阻滞剂基础治疗组(β/D组)血压下降了23.3/18.7mmHg[从173.4±17.5/105.7±5.3]mmHg降至(149.1±16.7/87.4±7.7)mmHg]。
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3. 主要终点：心血管事件发生率或死亡率，地尔硫zhuo组与β/D组间差异无显著差异性，事件发生分别为403与400例，每1000例年事件率16.6比16.2，相对危险度1.0，95% CI0.87～1.15，P=0.97.
4. 次要终点：所有脑卒中发生率，在地尔硫zhuo组明显少于β/D组，分别为159例与196例，每1000例年事件率6.4比7.9，相对危险度0.8，95% CI 0.65～0.99，5. 其它次要终点：(1)非致死性心肌梗死发生率，地尔硫zhuo组比β/D组略有升高趋势，但差异无统计学显著性(7.4‰/年比6.3‰年，相对危险度1.16，95%CI 0.99～1.44，P=0.17)。(2)其他所有终点在两组间差异均无显著性，包括：致命性脑卒中、脑卒中+ 一过性脑缺血、心肌梗死、致命性心肌梗死、心血管病死亡、总死亡率、所有心血管病事件、糖尿病、房颤以及充血性心力衰竭。
6. 不良反应：头晕、头痛及咳嗽等12项副作用出现率在两组之间大多无显著性差异。
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四、 NORDIL试验结论及其意义
1. NORDIL试验结果显示，以地尔硫为基础治疗轻、中度高血压病，比利尿剂/β阻滞剂为基础的常规疗法的所有脑卒中发生率显著减少20%。这对于像中国、日本等脑卒中高发国家的高血压治疗具有更为重要的临床意义，它可以使更多的高血压患者生命获救、预后改善，减少、减轻致残以及明显改善生活质量。
2. 以前的大规模临床试验业已证实，利尿剂或β阻滞剂为基础的常规抗高血压疗法可明显减少心脑血管病死亡和发病事件，NORDIL试验不但疗效与此相同，而且副作用也较少、较轻。这对于地尔硫广泛用于包括糖尿病、心绞痛等心脑血管病高危因素患者的抗高血压防治具有新的指导意义。试验负责人Hansson.L教授认为，NORDIL研究对今后的高血压治疗指南修订(包括JNC)可能产生影响。
3. 地尔硫减少心脑血管病并发症发生似优于二氢吡啶类钙拮抗剂，可能机制为：地尔硫可以逆转左心室肥厚，并且比二氢吡啶类的交感神经激活作用小，同时心房颤动在地尔硫组也较利尿剂组/β阻滞剂组的发生比例少。另外，地尔硫可能对癌症病人有益，有关资料及其他详细结果将在近期的学术期刊中进一步报道。
参考文献
1 Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular diuretics morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet,2000,356：359-365。, 百拇医药