高血压病临床治疗进展
冯新庆 来自中华心血管医学网
1 关于血压控制的最佳水平
高血压最佳治疗(Hypertension Optimal Treatment， HOT)试验观察了18790例舒张压在100至150mmHg之间的病人，患者被随机分为三组，分别将降压靶水平定为≤90mmHg、≤85mmHg或≤80mmHg三组。根据血压水平将治疗分为五步，第一步开始时病人均服用非络地平5mg/天，如血压达不到靶治疗水平，依次增加药物或剂量；第二步加服血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂；第三步将非络地平剂量增至10mg/天；第四步将血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂的剂量加倍；第五步加服一种利尿剂。结果表明，上述治疗方案使92%病人的舒张压<90mmHg，其心血管事件发生率为迄今多中心抗高血压治疗临床试验中最低者。研究还表明大力降压是安全的，降压至收缩压138.5mmHg、舒张压82.6mmHg者严重的心血管事件发生率最低[1]。
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但是降压过度会增加心血管事件。老年人收缩期高血压试验(SHEP试验)对这个问题进行了探索，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。结果表明以利尿剂(氯噻嗪12.5mg─25mg/天)为基础的治疗降低收缩期高血压，脑卒中减少[2]。但事后分析(post hoc)显示提出了舒张压<70mmHg，尤其是<60mmHg的这一亚组病人，舒张压降低过度，对病人不利。对这一亚组的多变量回归模型分析表明，降压治疗组每降低舒张压5mmHg，发生心血管事件的相对危险增加 11%，但对照组病人未见有此种关系。Some GW等研究结果也提示，舒张压低于70mmHg的单纯性收缩期高血压病人，心血管危险增高[3]。
2 高血压病合并 2型糖尿病人的处理
英国糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS)使我们对 2型糖尿病人积极降压的指征、最佳方法和预后有了宝贵的进一步认识。这项研究中1148例患糖尿病的高血压病人随机分入严格、积极控制血压组(血压降到<144 / 82mmHg)或不十分积极控制血压组(降压目标<180/105 mmHg，血压降至158/87mmHg)两组；积极降压组又随机再分为阿替洛尔50─100mg/天或卡托普利25─50mg/Bid两组。若血压未获控制，按下述顺序加药：速尿20─40mg/天、缓释硝苯地平10─40mg/天，甲基多巴250─500mg/Bid、哌唑嗪1─5mg/Bid；不十分积极控制血压组不用钙阻滞剂和β阻滞剂。结果显示积极控制血压组达到了积极控制血压水平的病人中29%，而不十分严格控制组仅11%需用3种或3种以上药物，且两组中约30━40%均服用缓释硝苯地平。研究结果表明严格血压控制组减少与糖尿病有关的终点(包括心绞痛、心肌梗死及心衰)24 %、脑卒中减少44%，微血管终点减少37%。这种减少与随机服卡托普利或阿替洛尔无关。研究的结果突出表明糖尿病病人首要的是很好控制血压。
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Syst-Eur研究最近发表了它的一项有关2型糖尿病人的治疗应用钙阻滞剂问题事后的分析[4]，该研究中2型糖尿病人占10.5 %。与对照组比较，该组病人的收缩压及舒张压降低8.6/3.9mmHg，糖尿病人所有心血管事件降低63%，非糖尿病人降低26%，前者明显降低较多。结论是长效钙阻滞剂尼群地平不但安全，对有2型糖尿病的高血压老年患者尤为有益，心血管预后优于无糖尿病的单纯性收缩高血压病人。
Syst-China的一个2型糖尿病人的亚组分析现亦已发表[5]，它的研究设计是：第一终点和用尼群地平作为第一线抗高血压药物均与Syst-Eur一样，2型糖尿病占4.1%，糖尿病患者的心血管终点减少74%，非糖尿病患者减少34%。结果表明无论基础治疗方案如何，糖尿病人心血管事件仅及非糖尿病者之半。
3 抗高血压药物的选择
当前抗高血压药物治疗中的一个突出的问题是某些抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂，是否有降压以外的特异裨益？与通常的利尿剂或β阻滞剂治疗比较，是否有其它心血管保护作用？最近几项多中心高血压临床试验结果对此作了回答。
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卡托普利预防研究[6](Captopril Prevention Project，CAPPP)是瑞典及芬兰开展的一项前瞻性临床试验，观察10985例高血压病人，旨在探明服用卡托普利50━100mg /天和服β阻滞剂或利尿剂的病人致命性及非致命性心血管事件是否不同。结果表明服β阻滞剂或利尿剂的病人血压较易达到目标(舒张压<90mmHg)，但随访6.1年，最后两组血压的控制相同，两组主要终点无差异。但是该研究观察到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发生率低。最近报导的心脏预后预防评估(the Heart Outcomes prevention Evaluation， HOPE)研究结果也支持这一观点，它反映心血管事件高危者服用雷米普利后2型糖尿病新病例减少，结果暗示血管紧张素转换酶抑制剂有超乎降血压疗效的特异效应，对高血压病人的二级预防关系密切[7]。HOPE选入9297例年龄>55岁有血管病(冠心病、外周血管病或脑卒中)或糖尿病并另一种心血管危险因子(高血压，低高密度脂蛋白、总胆固醇高、吸烟或微蛋白尿)的病人。选入病人中4855例有高血压，3578例有糖尿病。病人随机分入雷米普利10mg或安慰剂，随访观察5年。随机服雷米普利(65.1%最后一次随访时仍服该药)者选入时血压在正常范围内，治疗后血压仅降低3/2mmHg。但服雷米普利者主要复合终点(心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡)的相对危险性降低22 %。次要终点：随机服雷米普利的病人发生糖尿病有关的并发症较少(相对危险降低16%)，治疗期间诊断出的新糖尿病例减少(相对危险降低32%)。
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瑞典老人高血压试验-2(STOP-2)[8，9]比较了新降压药物和通常治疗的高血压病人的心血管预后。6614例年龄70━80岁病人，基线收缩压180─230mmHg和/或舒张压105─120mmHg。随机分入三组：一般治疗组用β阻滞剂阿替洛尔≥50mg或美托洛尔≥100mg或≥吲哚洛尔5mg，或利尿剂氢氯噻嗪25mg和阿米洛利2.5mg；血管紧张素转换酶抑制剂组用依那普利10mg/天或赖诺普利10mg/天；钙拮抗剂组用非络地平2.5mg/天或伊拉地平2.5mg/天。随访4年。若病人治疗后未达到目标血压(<160/95mmHg)，服β阻滞剂者加利尿剂，原服用利尿剂者加β阻滞剂，已服用钙阻滞剂者加服β阻滞剂，已服用血管紧张素转换酶抑制者加服利尿剂。结果三组降压相同，通常治疗和较新的抗高血压制剂在预防总病死率及重大心血管事件发生方面是近似的。这一研究的重大意义是心血管事件的预防，首要的是血压的降低而不是某种药物的特异作用。亚组分析反映，与钙阻滞剂比较，血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人致命性与非致命性心肌梗死和心力衰竭发生较少。研究也证实抗高血压所用的4类药物中3类副作用发生率高，如β阻滞剂引起的气促、手足冷、恶梦；ACEI类的干咳、钙阻滞剂头痛、心悸、踝关节水肿。所以建议老年病人继续用耐受较好的利尿剂。
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拜新同抗高血压干预研究(International Nifedipine once-daily Study： Intervention as a Goal in Hypertension Treatment， INSIGHT)观察一组高血压人群，他们还有糖尿病或靶器官损伤，属心血管高危[10]。该试验的证据表明：满意控制血压是保护靶器官，减少心血管事件的关键；充分肯定了钙拮抗剂在抗高血压药物中的重要作用；拜新同降压效果好，有益于肾脏保护；拜新同用于糖尿病合并高血压的病人安全有效。许多学者反映高血压，脂质异常与葡萄糖代谢(胰岛素抗性)或糖尿病有关联[11]。此外，高血压病人常早期出现器官损伤(左室肥厚、颈动脉粥样硬化、小动脉增厚等)。此种情况，钙阻滞剂比利尿剂或β阻滞剂更为适宜，前者在代谢方面为中性，能有效地抵御心脏和血管结构的改变。
总之，这些临床试验的结果表明大部分高血压病人需要一种以上药物治疗能使血压得到持续控制；无论选择何种制剂，良好控制血压是减少靶器官损伤的关键，；强调糖尿病人应予更加积极的抗高血压治疗；糖尿病及非糖尿的高血压患者，用β阻滞剂或利尿剂的通常的抗高血压治疗，或ACEI及钙阻滞剂等较新制剂均安全、有效。
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参考文献
1 Hansson L， Zanchetti A， Carruthers SG， et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patient with hypertension： principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet， 1998，351：1755~1762
2 The SHEP Cooperative Research Group， JAHA， 1991;265：3255
3 Grant W Some， Ronald L Shorr， illiam C Cushman， et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hyoertension. Arch Int Med 1999;159：2004
, 百拇医药
4 Tuomilehto J， Rasbeenyte D， Birkenhager WH. Effects of calcium channel block tade in older pentients with diabetes and systolie hypertension. N ENGL J Med. 1999; 340：677.
5 Wang J-G SJA， Gong L， Liu L， et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in elderly. Arch Int Med 2000;160：211.
6 Hansson L，Iindholm LH，Niskanen L， et al.Effect of ACE-I compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension .The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353：611.
, 百拇医药
7 Yusuf S， Sleight P Pogue J et al. Effect of an ACE-I ramipril， on cardiovascular events in high-risk pt. The HOPE Investigators New E J MED 2000;342：145
8 Hansson L Lindholm LH， Ekbom T， et al. Randonized trial of old and new antihypertensive in elderly patients： Cardiorascular mortality and morbidity in the STOP-Hypertension 2 study. Lancet 1999; 354：1751.
9 施仲伟，STOP-2试验：抗高血压治疗的关键是有效地降低血压。中国医药导刊，2000，2；30-31。
10 Liu L， Wang J， Gong L， et al. Comparison of active treatment and placebo in older chinese pts with isolated systolic hypertension. Syst-hina Collaborative Group. J Hypertension 1998;16：2113
11 Mancia Group， Grassi Group. INSIGHT试验， Am J CARDIOL 82：23R.1998., 百拇医药
1 关于血压控制的最佳水平
高血压最佳治疗(Hypertension Optimal Treatment， HOT)试验观察了18790例舒张压在100至150mmHg之间的病人，患者被随机分为三组，分别将降压靶水平定为≤90mmHg、≤85mmHg或≤80mmHg三组。根据血压水平将治疗分为五步，第一步开始时病人均服用非络地平5mg/天，如血压达不到靶治疗水平，依次增加药物或剂量；第二步加服血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂；第三步将非络地平剂量增至10mg/天；第四步将血管紧张素转换酶抑制剂或β阻滞剂的剂量加倍；第五步加服一种利尿剂。结果表明，上述治疗方案使92%病人的舒张压<90mmHg，其心血管事件发生率为迄今多中心抗高血压治疗临床试验中最低者。研究还表明大力降压是安全的，降压至收缩压138.5mmHg、舒张压82.6mmHg者严重的心血管事件发生率最低[1]。
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但是降压过度会增加心血管事件。老年人收缩期高血压试验(SHEP试验)对这个问题进行了探索，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。结果表明以利尿剂(氯噻嗪12.5mg─25mg/天)为基础的治疗降低收缩期高血压，脑卒中减少[2]。但事后分析(post hoc)显示提出了舒张压<70mmHg，尤其是<60mmHg的这一亚组病人，舒张压降低过度，对病人不利。对这一亚组的多变量回归模型分析表明，降压治疗组每降低舒张压5mmHg，发生心血管事件的相对危险增加 11%，但对照组病人未见有此种关系。Some GW等研究结果也提示，舒张压低于70mmHg的单纯性收缩期高血压病人，心血管危险增高[3]。
2 高血压病合并 2型糖尿病人的处理
英国糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS)使我们对 2型糖尿病人积极降压的指征、最佳方法和预后有了宝贵的进一步认识。这项研究中1148例患糖尿病的高血压病人随机分入严格、积极控制血压组(血压降到<144 / 82mmHg)或不十分积极控制血压组(降压目标<180/105 mmHg，血压降至158/87mmHg)两组；积极降压组又随机再分为阿替洛尔50─100mg/天或卡托普利25─50mg/Bid两组。若血压未获控制，按下述顺序加药：速尿20─40mg/天、缓释硝苯地平10─40mg/天，甲基多巴250─500mg/Bid、哌唑嗪1─5mg/Bid；不十分积极控制血压组不用钙阻滞剂和β阻滞剂。结果显示积极控制血压组达到了积极控制血压水平的病人中29%，而不十分严格控制组仅11%需用3种或3种以上药物，且两组中约30━40%均服用缓释硝苯地平。研究结果表明严格血压控制组减少与糖尿病有关的终点(包括心绞痛、心肌梗死及心衰)24 %、脑卒中减少44%，微血管终点减少37%。这种减少与随机服卡托普利或阿替洛尔无关。研究的结果突出表明糖尿病病人首要的是很好控制血压。
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Syst-Eur研究最近发表了它的一项有关2型糖尿病人的治疗应用钙阻滞剂问题事后的分析[4]，该研究中2型糖尿病人占10.5 %。与对照组比较，该组病人的收缩压及舒张压降低8.6/3.9mmHg，糖尿病人所有心血管事件降低63%，非糖尿病人降低26%，前者明显降低较多。结论是长效钙阻滞剂尼群地平不但安全，对有2型糖尿病的高血压老年患者尤为有益，心血管预后优于无糖尿病的单纯性收缩高血压病人。
Syst-China的一个2型糖尿病人的亚组分析现亦已发表[5]，它的研究设计是：第一终点和用尼群地平作为第一线抗高血压药物均与Syst-Eur一样，2型糖尿病占4.1%，糖尿病患者的心血管终点减少74%，非糖尿病患者减少34%。结果表明无论基础治疗方案如何，糖尿病人心血管事件仅及非糖尿病者之半。
3 抗高血压药物的选择
当前抗高血压药物治疗中的一个突出的问题是某些抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂，是否有降压以外的特异裨益？与通常的利尿剂或β阻滞剂治疗比较，是否有其它心血管保护作用？最近几项多中心高血压临床试验结果对此作了回答。
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卡托普利预防研究[6](Captopril Prevention Project，CAPPP)是瑞典及芬兰开展的一项前瞻性临床试验，观察10985例高血压病人，旨在探明服用卡托普利50━100mg /天和服β阻滞剂或利尿剂的病人致命性及非致命性心血管事件是否不同。结果表明服β阻滞剂或利尿剂的病人血压较易达到目标(舒张压<90mmHg)，但随访6.1年，最后两组血压的控制相同，两组主要终点无差异。但是该研究观察到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发生率低。最近报导的心脏预后预防评估(the Heart Outcomes prevention Evaluation， HOPE)研究结果也支持这一观点，它反映心血管事件高危者服用雷米普利后2型糖尿病新病例减少，结果暗示血管紧张素转换酶抑制剂有超乎降血压疗效的特异效应，对高血压病人的二级预防关系密切[7]。HOPE选入9297例年龄>55岁有血管病(冠心病、外周血管病或脑卒中)或糖尿病并另一种心血管危险因子(高血压，低高密度脂蛋白、总胆固醇高、吸烟或微蛋白尿)的病人。选入病人中4855例有高血压，3578例有糖尿病。病人随机分入雷米普利10mg或安慰剂，随访观察5年。随机服雷米普利(65.1%最后一次随访时仍服该药)者选入时血压在正常范围内，治疗后血压仅降低3/2mmHg。但服雷米普利者主要复合终点(心肌梗死、脑卒中或心血管病死亡)的相对危险性降低22 %。次要终点：随机服雷米普利的病人发生糖尿病有关的并发症较少(相对危险降低16%)，治疗期间诊断出的新糖尿病例减少(相对危险降低32%)。
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瑞典老人高血压试验-2(STOP-2)[8，9]比较了新降压药物和通常治疗的高血压病人的心血管预后。6614例年龄70━80岁病人，基线收缩压180─230mmHg和/或舒张压105─120mmHg。随机分入三组：一般治疗组用β阻滞剂阿替洛尔≥50mg或美托洛尔≥100mg或≥吲哚洛尔5mg，或利尿剂氢氯噻嗪25mg和阿米洛利2.5mg；血管紧张素转换酶抑制剂组用依那普利10mg/天或赖诺普利10mg/天；钙拮抗剂组用非络地平2.5mg/天或伊拉地平2.5mg/天。随访4年。若病人治疗后未达到目标血压(<160/95mmHg)，服β阻滞剂者加利尿剂，原服用利尿剂者加β阻滞剂，已服用钙阻滞剂者加服β阻滞剂，已服用血管紧张素转换酶抑制者加服利尿剂。结果三组降压相同，通常治疗和较新的抗高血压制剂在预防总病死率及重大心血管事件发生方面是近似的。这一研究的重大意义是心血管事件的预防，首要的是血压的降低而不是某种药物的特异作用。亚组分析反映，与钙阻滞剂比较，血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人致命性与非致命性心肌梗死和心力衰竭发生较少。研究也证实抗高血压所用的4类药物中3类副作用发生率高，如β阻滞剂引起的气促、手足冷、恶梦；ACEI类的干咳、钙阻滞剂头痛、心悸、踝关节水肿。所以建议老年病人继续用耐受较好的利尿剂。
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拜新同抗高血压干预研究(International Nifedipine once-daily Study： Intervention as a Goal in Hypertension Treatment， INSIGHT)观察一组高血压人群，他们还有糖尿病或靶器官损伤，属心血管高危[10]。该试验的证据表明：满意控制血压是保护靶器官，减少心血管事件的关键；充分肯定了钙拮抗剂在抗高血压药物中的重要作用；拜新同降压效果好，有益于肾脏保护；拜新同用于糖尿病合并高血压的病人安全有效。许多学者反映高血压，脂质异常与葡萄糖代谢(胰岛素抗性)或糖尿病有关联[11]。此外，高血压病人常早期出现器官损伤(左室肥厚、颈动脉粥样硬化、小动脉增厚等)。此种情况，钙阻滞剂比利尿剂或β阻滞剂更为适宜，前者在代谢方面为中性，能有效地抵御心脏和血管结构的改变。
总之，这些临床试验的结果表明大部分高血压病人需要一种以上药物治疗能使血压得到持续控制；无论选择何种制剂，良好控制血压是减少靶器官损伤的关键，；强调糖尿病人应予更加积极的抗高血压治疗；糖尿病及非糖尿的高血压患者，用β阻滞剂或利尿剂的通常的抗高血压治疗，或ACEI及钙阻滞剂等较新制剂均安全、有效。
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参考文献
1 Hansson L， Zanchetti A， Carruthers SG， et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patient with hypertension： principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet， 1998，351：1755~1762
2 The SHEP Cooperative Research Group， JAHA， 1991;265：3255
3 Grant W Some， Ronald L Shorr， illiam C Cushman， et al. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hyoertension. Arch Int Med 1999;159：2004
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4 Tuomilehto J， Rasbeenyte D， Birkenhager WH. Effects of calcium channel block tade in older pentients with diabetes and systolie hypertension. N ENGL J Med. 1999; 340：677.
5 Wang J-G SJA， Gong L， Liu L， et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in elderly. Arch Int Med 2000;160：211.
6 Hansson L，Iindholm LH，Niskanen L， et al.Effect of ACE-I compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension .The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999; 353：611.
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7 Yusuf S， Sleight P Pogue J et al. Effect of an ACE-I ramipril， on cardiovascular events in high-risk pt. The HOPE Investigators New E J MED 2000;342：145
8 Hansson L Lindholm LH， Ekbom T， et al. Randonized trial of old and new antihypertensive in elderly patients： Cardiorascular mortality and morbidity in the STOP-Hypertension 2 study. Lancet 1999; 354：1751.
9 施仲伟，STOP-2试验：抗高血压治疗的关键是有效地降低血压。中国医药导刊，2000，2；30-31。
10 Liu L， Wang J， Gong L， et al. Comparison of active treatment and placebo in older chinese pts with isolated systolic hypertension. Syst-hina Collaborative Group. J Hypertension 1998;16：2113
11 Mancia Group， Grassi Group. INSIGHT试验， Am J CARDIOL 82：23R.1998., 百拇医药