川芎嗪对急性心肌梗死溶栓后血管内皮功能的影响
诸葛丽敏，吴 清，楼正家
(浙江杭州市中医医院急诊科，浙江 杭州 310007)
【摘要】 目的：观察川芎嗪对急性心肌梗死(AMI)溶栓治疗后血管内皮功能的影响。方法：83例AMI患者按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组43例，用尿激酶(UK)(10~15)×105 U加质量分数为09%的氯化钠100 ml静脉滴注，30 min滴完；阿司匹林0.3 g口服，每日1次，连服3 d，然后01 g，每日1次，长期服用。在用UK前10~30 min从另一静脉通路用川芎嗪240 mg加质量分数为09%的氯化钠400 ml静脉滴注，1.5~2.0 h滴完，其后按上述剂量每日1次，连用14 d。对照组40例，除不用川芎嗪外，其他均与治疗组相同。按无创冠状动脉再通标准判断溶栓再通率，治疗前后采静脉血，用酶法测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度，并采用高分辨率血管外超声来检测两种治疗方法对患者肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)的影响。结果：两组溶栓再通率无差异(治疗组65.12%(28/43例)，对照组65.00%(26/40例)，P>0.05)；两组治疗前后血脂亦无明显变化(P均>0.05)；治疗组治疗2周后FMD为(6.53±0.41)%，较治疗前(2.46±0.21)%有显著改变(P<0.05)。结论：川芎嗪对血管再通和血脂代谢均无影响，但能明显改善AMI患者的血管FMD。
【关键词】 内皮依赖性血管舒张功能；川芎嗪；心肌梗死，急性
Effect of tetramethylpyrazine on vascular endothelium function in patients with acute myocardial infarction after thrombolysis therapy
Zhuge Li-min, WU Qing, LOU Zheng-jia.
Department of Emergency, Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310007, Zhejiang, China
【Abstract】 Objective： To investigate the effect of tetramethylpyrazine on vascular endothelium function in patients with acute myocardial infraction(AMI) after thrombolysis therapy. Methods： Eighty-three patients with AMI were randomly divided into two groups, 43 were in the treatment group and 40 in the control group. The treatment group was treated with urokinase(10-15)×105 U in 0.9% normal saline 100 ml infused intravenously within 30 minutes, aspirine 0.3 g orally once a day for 3 days and then 0.1 g once a day for a long time. Tetramethylpyrazine 240 mg in 0.9% normal saline 400 ml was infused intravenously 10-30 minutes before using urokinase over 1.5-2.0 hours, once a day for 14 days. The treatment of the control group was the same as that of the treatment group except tetramethylpyrazine treatment. The recanalized rate was estimated by the standard of non-invasive coronary artery recanalization. The changes of plasma triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), low density lipoproteins-cholesterol (LDL-C) were measured by enzyme methods, and the flow mediated endothelium-dependent vasodilatation was measured by the high resolution ultrasound technique in both groups before and after the treatment. Results： The recanalized rates had no significant difference between the two groups(65.12%(28/43 case) vs. 65.00% (26/40 cases), P>0.05). Blood lipids had no significant changes before and after treatment. Endothelium-dependent vasodilatation was improved in the treatment group after treatment((6.53±0.41)%) compared with that before treatment((2.46±0.21)%) and that in the control group((251±026)%), both P<0.05. Conclusion：
Tetramethylpyrazine can improve endothelium-dependent vasodilatation of patients with AMI after thrombolysis therapy, but has no effect on recanalization and blood lipid metabolism.
【Key words】 endothelium-dependent vasodilatation; tetramethylpyrazine; acute myocardial infarction
血管内皮功能失调参与了急性冠状动脉综合征(ACS)发病过程(1)，因而改善内皮功能有利于ACS的预防和治疗。川芎嗪对急性心肌梗死(AMI)溶栓后心肌微循环有明显保护作用(2)，但少有能否改善AMI血管内皮功能的报道。本研究旨在观察川芎嗪对AMI患者血管内皮功能的影响，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：选择1998年6月—2002年6月在本院急诊和住院，而且符合下列标准的AMI患者83例；①胸痛持续30 min以上；②心电图至少2个相邻导联 ST段抬高≥0.2 mV；③血清肌酸磷酸激酶增高3倍以上；④肌钙蛋白试验阳性。
1.2 分组：83例AMI患者按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组43例中男24例，女19例；平均年龄(58.70±4.71)岁；前间壁及广泛前壁梗死28例，下间壁梗死7例，高侧壁梗死5例，右室梗死3例；溶栓时间窗为(4.60±0.60)h。对照组40例中男22例，女18例；平均年龄(57.21±6.33)岁；前间壁及广泛前壁梗死27例，下间壁梗死7例，高侧壁梗死4例，右室梗死2例；溶栓时间窗为(4.78±0.48)h。两组患者年龄、性别、梗死部位及溶栓时间窗等差异均无显著性(P均>0.05)，有可比性。
1.3 治疗方法：AMI溶栓治疗参照文献(3)方案。治疗组用尿激酶(10~15)×105 U加入质量分数为0.9%的氯化钠100 ml中静脉滴注，30 min滴完；阿司匹林0.3 g口服，每日1次，连服3 d，然后0.1 g，每日1次，长期服用。在用尿激酶前10~30 min从另一静脉通路用川芎嗪240 mg加质量分数为0.9%的氯化钠400 ml静脉滴注，1.5~2.0 h滴完，其后按上述剂量每日1次，连用14 d。对照组除不用川芎嗪外，其他均与治疗组相同。
1.4 观察指标
1.4.1 溶栓再通率：按照无创冠脉动脉(冠脉)再通标准(3)判断溶栓再通率。
1.4.2 血脂测定：入院后空腹12 h和治疗后14 d采静脉血。总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)采用酶法测定，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)采用沉淀法测定，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度由公式(LDL-C=TC-HDL-C-TG/22)求得。
1.4.3 由血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)：采用美国Acuson 128XP/10型彩色多普勒二维超声诊断系统以及70 MHz线阵探头，参照Celermajer等(4)的方法，测定患者治疗前及治疗后14 d肱动脉内径和血流变化。患者取仰卧位，右上肢外展15°，肘上2~5 cm范围内的肱动脉为靶动脉，取其纵切面，当肱动脉前后壁内膜显示最清楚时，调节增益直至能获得清晰图像后固定探头位置不变，血管舒张末期测量肱动脉前后壁内膜间距离，每次分别测定3个心动周期，取平均值。每位患者均分别测量休息(D0)和反应性充血(D1)时的肱动脉内径。反应性充血试验是将血压计袖带缚于前臂，充气加压至300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),持续4 min后放气，于放气60~90 s内测量肱动脉内径。整个测试过程中超声探头始终处于固定位置，每次均取同一部位。FMD=(D1-D0)/D0×100%。
1.5 统计学处理：用SPSS统计软件包进行统计，数据以均数±标准差(x±s)表示，配对和非配对资料用t检验。
2 结 果
2.1 溶栓再通率：治疗组与对照组溶栓再通率分别为65.12%(28/43例)和6500%(26/40例)，差异无显著性，提示川芎嗪对血管再通无帮助。
2.2 两组治疗前后血脂变化(表1)：两组治疗前后差异均无显著性，表明川芎嗪对血脂代谢无影响。
2.3 两组治疗前后FMD变化(表1)：治疗前两组比较无差异，治疗后两组比较差异显著(P<0.05)，表明川芎嗪能明显改善血管内皮功能。
3 讨 论
血管内皮功能失调不仅是动脉粥样硬化的早期表现，而且参与了ACS的发病过程。近年来许多大规模临床试验一致证实了他汀类药物能显著降低冠心病的病死率和冠脉事件发生率，其作用机制除了消退和稳定斑块外，还与血管内皮功能改善密切相关。Rosenson等(5)研究提示，他汀类药物可抑制超氧阴离子产生，抑制单核细胞趋化、平滑肌细胞迁移、增生以及血小板性血栓形成，同时还可使一氧化氮合酶(NOS)表达上调(6)。这些研究部分解释了他汀类药改善血管内皮依赖性血管舒张功能的机制。川芎嗪对血管内皮功能影响的研究尚少有报道。本研究结果提示，川芎嗪对溶栓再通率未能提高，且对血脂代谢亦无影响，但能明显改善血管内皮功能，治疗组经川芎嗪治疗2周后FMD明显上升，而对照组治疗前后无明显变化；治疗组治疗后FMD较对照组明显提高。从中可以看出，经川芎嗪治疗2周即可明显改善血管内皮功能，且与血脂水平无关。近年来有关川芎嗪的研究证实，川芎嗪含数十种化学成分，能抑制血小板的激活、升高血栓素A 2(TXA 2)水平，抑制白细胞在缺血区的浸润和黏附，提高超氧化物歧化酶(SOD)和NOS的活性等(7)。且川芎嗪即可在较短的时间内明显改善血管内皮功能(8)。总之，血管内皮功能的损伤是多因素、多途径的，川芎嗪因有多种活性成分，从多种途径改善了血管内皮功能，所以AMI患者早期大剂量使用川芎嗪可有效改善血管内皮功能。
参考文献
(1)Huggins G S,Pasternak P C,Alpert N M,et al.Effects of short term treatment of hyperlipidemia on coronary vasodilator function and myocardial perfusion in regions having substantial impairment of baseline dilator reverse(J).Circulation, 1998， 98：1291-1296.
(2)楼正家，诸葛丽敏，郑文龙，等.川芎嗪对急性心肌梗死溶栓后心肌微循环的保护作用(J).中国中西医结合杂志，2003，23：654.
(3)中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗死溶栓疗法参考方案(J).中华心血管病杂志，1991，19：137.
(4)Celermajer D S,Sorensen K,Ryalls M,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis(J).Lancet,1992，390：1111-1115.
(5)Rosenson R S,Tangney C D C.Antiatherothrombolic properties of statins,implications for cardiovascular event reduction(J).JAMA,1998,27：1643-1650.
(6)Laufs U,Fata V L,Plutzky J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors(J).Circulation，1998,97：1129-1135.
(7)许艳玲.盐酸川芎嗪治疗椎基底动脉供血不足92例临床观察(J).中国中西医结合急救杂志，2004，11：20.
(8)王万铁，林丽娜，徐正衤介，等.内皮细胞功能紊乱在肝缺血-再灌注损伤中的作用及川芎嗪的影响(J).中国危重病急救医学，2000，12：350-352.
作者简介:诸葛丽敏(1963-)，女(汉族)，浙江省杭州市人，副主任医师(Email:zghlm@hotmail.com)。, 百拇医药
(浙江杭州市中医医院急诊科，浙江 杭州 310007)
【摘要】 目的：观察川芎嗪对急性心肌梗死(AMI)溶栓治疗后血管内皮功能的影响。方法：83例AMI患者按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组43例，用尿激酶(UK)(10~15)×105 U加质量分数为09%的氯化钠100 ml静脉滴注，30 min滴完；阿司匹林0.3 g口服，每日1次，连服3 d，然后01 g，每日1次，长期服用。在用UK前10~30 min从另一静脉通路用川芎嗪240 mg加质量分数为09%的氯化钠400 ml静脉滴注，1.5~2.0 h滴完，其后按上述剂量每日1次，连用14 d。对照组40例，除不用川芎嗪外，其他均与治疗组相同。按无创冠状动脉再通标准判断溶栓再通率，治疗前后采静脉血，用酶法测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度，并采用高分辨率血管外超声来检测两种治疗方法对患者肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)的影响。结果：两组溶栓再通率无差异(治疗组65.12%(28/43例)，对照组65.00%(26/40例)，P>0.05)；两组治疗前后血脂亦无明显变化(P均>0.05)；治疗组治疗2周后FMD为(6.53±0.41)%，较治疗前(2.46±0.21)%有显著改变(P<0.05)。结论：川芎嗪对血管再通和血脂代谢均无影响，但能明显改善AMI患者的血管FMD。
【关键词】 内皮依赖性血管舒张功能；川芎嗪；心肌梗死，急性
Effect of tetramethylpyrazine on vascular endothelium function in patients with acute myocardial infarction after thrombolysis therapy
Zhuge Li-min, WU Qing, LOU Zheng-jia.
Department of Emergency, Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310007, Zhejiang, China
【Abstract】 Objective： To investigate the effect of tetramethylpyrazine on vascular endothelium function in patients with acute myocardial infraction(AMI) after thrombolysis therapy. Methods： Eighty-three patients with AMI were randomly divided into two groups, 43 were in the treatment group and 40 in the control group. The treatment group was treated with urokinase(10-15)×105 U in 0.9% normal saline 100 ml infused intravenously within 30 minutes, aspirine 0.3 g orally once a day for 3 days and then 0.1 g once a day for a long time. Tetramethylpyrazine 240 mg in 0.9% normal saline 400 ml was infused intravenously 10-30 minutes before using urokinase over 1.5-2.0 hours, once a day for 14 days. The treatment of the control group was the same as that of the treatment group except tetramethylpyrazine treatment. The recanalized rate was estimated by the standard of non-invasive coronary artery recanalization. The changes of plasma triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), low density lipoproteins-cholesterol (LDL-C) were measured by enzyme methods, and the flow mediated endothelium-dependent vasodilatation was measured by the high resolution ultrasound technique in both groups before and after the treatment. Results： The recanalized rates had no significant difference between the two groups(65.12%(28/43 case) vs. 65.00% (26/40 cases), P>0.05). Blood lipids had no significant changes before and after treatment. Endothelium-dependent vasodilatation was improved in the treatment group after treatment((6.53±0.41)%) compared with that before treatment((2.46±0.21)%) and that in the control group((251±026)%), both P<0.05. Conclusion：
Tetramethylpyrazine can improve endothelium-dependent vasodilatation of patients with AMI after thrombolysis therapy, but has no effect on recanalization and blood lipid metabolism.
【Key words】 endothelium-dependent vasodilatation; tetramethylpyrazine; acute myocardial infarction
血管内皮功能失调参与了急性冠状动脉综合征(ACS)发病过程(1)，因而改善内皮功能有利于ACS的预防和治疗。川芎嗪对急性心肌梗死(AMI)溶栓后心肌微循环有明显保护作用(2)，但少有能否改善AMI血管内皮功能的报道。本研究旨在观察川芎嗪对AMI患者血管内皮功能的影响，报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择：选择1998年6月—2002年6月在本院急诊和住院，而且符合下列标准的AMI患者83例；①胸痛持续30 min以上；②心电图至少2个相邻导联 ST段抬高≥0.2 mV；③血清肌酸磷酸激酶增高3倍以上；④肌钙蛋白试验阳性。
1.2 分组：83例AMI患者按随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组43例中男24例，女19例；平均年龄(58.70±4.71)岁；前间壁及广泛前壁梗死28例，下间壁梗死7例，高侧壁梗死5例，右室梗死3例；溶栓时间窗为(4.60±0.60)h。对照组40例中男22例，女18例；平均年龄(57.21±6.33)岁；前间壁及广泛前壁梗死27例，下间壁梗死7例，高侧壁梗死4例，右室梗死2例；溶栓时间窗为(4.78±0.48)h。两组患者年龄、性别、梗死部位及溶栓时间窗等差异均无显著性(P均>0.05)，有可比性。
1.3 治疗方法：AMI溶栓治疗参照文献(3)方案。治疗组用尿激酶(10~15)×105 U加入质量分数为0.9%的氯化钠100 ml中静脉滴注，30 min滴完；阿司匹林0.3 g口服，每日1次，连服3 d，然后0.1 g，每日1次，长期服用。在用尿激酶前10~30 min从另一静脉通路用川芎嗪240 mg加质量分数为0.9%的氯化钠400 ml静脉滴注，1.5~2.0 h滴完，其后按上述剂量每日1次，连用14 d。对照组除不用川芎嗪外，其他均与治疗组相同。
1.4 观察指标
1.4.1 溶栓再通率：按照无创冠脉动脉(冠脉)再通标准(3)判断溶栓再通率。
1.4.2 血脂测定：入院后空腹12 h和治疗后14 d采静脉血。总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)采用酶法测定，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)采用沉淀法测定，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度由公式(LDL-C=TC-HDL-C-TG/22)求得。
1.4.3 由血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)：采用美国Acuson 128XP/10型彩色多普勒二维超声诊断系统以及70 MHz线阵探头，参照Celermajer等(4)的方法，测定患者治疗前及治疗后14 d肱动脉内径和血流变化。患者取仰卧位，右上肢外展15°，肘上2~5 cm范围内的肱动脉为靶动脉，取其纵切面，当肱动脉前后壁内膜显示最清楚时，调节增益直至能获得清晰图像后固定探头位置不变，血管舒张末期测量肱动脉前后壁内膜间距离，每次分别测定3个心动周期，取平均值。每位患者均分别测量休息(D0)和反应性充血(D1)时的肱动脉内径。反应性充血试验是将血压计袖带缚于前臂，充气加压至300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),持续4 min后放气，于放气60~90 s内测量肱动脉内径。整个测试过程中超声探头始终处于固定位置，每次均取同一部位。FMD=(D1-D0)/D0×100%。
1.5 统计学处理：用SPSS统计软件包进行统计，数据以均数±标准差(x±s)表示，配对和非配对资料用t检验。
2 结 果
2.1 溶栓再通率：治疗组与对照组溶栓再通率分别为65.12%(28/43例)和6500%(26/40例)，差异无显著性，提示川芎嗪对血管再通无帮助。
2.2 两组治疗前后血脂变化(表1)：两组治疗前后差异均无显著性，表明川芎嗪对血脂代谢无影响。
2.3 两组治疗前后FMD变化(表1)：治疗前两组比较无差异，治疗后两组比较差异显著(P<0.05)，表明川芎嗪能明显改善血管内皮功能。
3 讨 论
血管内皮功能失调不仅是动脉粥样硬化的早期表现，而且参与了ACS的发病过程。近年来许多大规模临床试验一致证实了他汀类药物能显著降低冠心病的病死率和冠脉事件发生率，其作用机制除了消退和稳定斑块外，还与血管内皮功能改善密切相关。Rosenson等(5)研究提示，他汀类药物可抑制超氧阴离子产生，抑制单核细胞趋化、平滑肌细胞迁移、增生以及血小板性血栓形成，同时还可使一氧化氮合酶(NOS)表达上调(6)。这些研究部分解释了他汀类药改善血管内皮依赖性血管舒张功能的机制。川芎嗪对血管内皮功能影响的研究尚少有报道。本研究结果提示，川芎嗪对溶栓再通率未能提高，且对血脂代谢亦无影响，但能明显改善血管内皮功能，治疗组经川芎嗪治疗2周后FMD明显上升，而对照组治疗前后无明显变化；治疗组治疗后FMD较对照组明显提高。从中可以看出，经川芎嗪治疗2周即可明显改善血管内皮功能，且与血脂水平无关。近年来有关川芎嗪的研究证实，川芎嗪含数十种化学成分，能抑制血小板的激活、升高血栓素A 2(TXA 2)水平，抑制白细胞在缺血区的浸润和黏附，提高超氧化物歧化酶(SOD)和NOS的活性等(7)。且川芎嗪即可在较短的时间内明显改善血管内皮功能(8)。总之，血管内皮功能的损伤是多因素、多途径的，川芎嗪因有多种活性成分，从多种途径改善了血管内皮功能，所以AMI患者早期大剂量使用川芎嗪可有效改善血管内皮功能。
参考文献
(1)Huggins G S,Pasternak P C,Alpert N M,et al.Effects of short term treatment of hyperlipidemia on coronary vasodilator function and myocardial perfusion in regions having substantial impairment of baseline dilator reverse(J).Circulation, 1998， 98：1291-1296.
(2)楼正家，诸葛丽敏，郑文龙，等.川芎嗪对急性心肌梗死溶栓后心肌微循环的保护作用(J).中国中西医结合杂志，2003，23：654.
(3)中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗死溶栓疗法参考方案(J).中华心血管病杂志，1991，19：137.
(4)Celermajer D S,Sorensen K,Ryalls M,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis(J).Lancet,1992，390：1111-1115.
(5)Rosenson R S,Tangney C D C.Antiatherothrombolic properties of statins,implications for cardiovascular event reduction(J).JAMA,1998,27：1643-1650.
(6)Laufs U,Fata V L,Plutzky J,et al.Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors(J).Circulation，1998,97：1129-1135.
(7)许艳玲.盐酸川芎嗪治疗椎基底动脉供血不足92例临床观察(J).中国中西医结合急救杂志，2004，11：20.
(8)王万铁，林丽娜，徐正衤介，等.内皮细胞功能紊乱在肝缺血-再灌注损伤中的作用及川芎嗪的影响(J).中国危重病急救医学，2000，12：350-352.
作者简介:诸葛丽敏(1963-)，女(汉族)，浙江省杭州市人，副主任医师(Email:zghlm@hotmail.com)。, 百拇医药