嗅鞘细胞移植 治疗脊髓损伤科学探索？伪科学?
□ 本报记者 张彦 陈燕
编者按 不久前，美国《新英格兰医学杂志》总编Drazen博士提出，在他2005年3月前来北京进行学术交流期间，希望能够访问黄红云医师。黄红云医师目前的主要研究工作是应用嗅鞘细胞移植的方法治疗脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)以及其它中枢神经损伤和退变性疾病。国内学术界对他的工作争议颇多，褒奖者有之，质疑者、抨击者也不乏其人。带着好奇与疑问，本报记者前往北京西山医院神经疾病研治中心对黄红云医师和他的国外患者进行了采访。
第一反应：“骗子”
记者：嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤、ALS等疾病近年来受到了国内外学术界和许多媒体的关注，尤其国外媒体对此的关注力度远远强于国内媒体。请您从学术角度更深入地谈一谈其科学性、价值和临床意义。
黄红云：嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤及其它中枢神经系统疾病目前所面临的一个最关键问题就是“真有效”还是“假有效”的问题，即该方法是否确实对患者的功能恢复有帮助。我在国内神经科学界会议上曾做过多次学术报告，最初学术界对此的第一反应都是——“假的，这是不可能的。”
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我本人非常能够理解这种激烈反应。很多人，包括我自己，在医学院学习期间接受的都是这样一个理论，即中枢神经系统损伤后其再生、修复和功能恢复是绝对不可能的。真正的突破是在1981年，神经科学家在基础研究中证实中枢神经损伤后的神经结构修复是可能的，但人们仍然认为，这个理论要从实验室真正走入临床，将是非常非常遥远的事，至少需要数十年、上百年，甚至更长时间。
目前，国内外仍有很多人对嗅鞘细胞移植持怀疑态度。他们认为，虽然基础研究已经证实了神经修复的可能性，但要在临床上获得使患者受益的神经功能恢复，应该是多少年以后的事。因此，要一下改变这种固守千年的传统观念对绝大多数人来说是根本不可能的。然而，大多数持怀疑态度的人，当亲眼看过真实的患者后，便开始相信该技术的真实性和有效性。
不是减压作用
记者：有些医师认为，嗅鞘细胞移植在脊髓损伤中的疗效不能排除手术本身对脊髓的减压作用，您如何解释这个问题？
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黄红云：我在临床实践中掌握这样的两个适应证和一个禁忌证：适应证一是必须没有脊髓压迫，如有压迫必须先做脊髓减压手术，二是伤后时间足够长，早期我们选择损伤后2年以上的患者，这样可以排除自动恢复因素对疗效判断的影响；禁忌证是脊髓完全解剖横断(这在临床实际工作中很少见)。
除此之外，还存在一个松解粘连是否会干扰评价细胞移植治疗效果的问题。脊髓损伤后会形成一些粘连，术中只要对该部位进行暴露，就相当于是一个松解减压过程。为排除此干扰因素，我曾在手术操作过程中仅仅打开椎板和硬脊膜，不打开蛛网膜，通过注射针穿透蛛网膜进行嗅鞘细胞移植，结果仍获得了良好的疗效。为了完全排除脊髓减压和松解粘连起作用的潜在可能性以及减少手术操作对患者的创伤，我们又改良了手术方法，即仅在脊髓损伤部位的上下处采用微创技术只开两个锁孔，然后移植嗅鞘细胞，结果也取得相同的疗效(见上图)。
记者：除治疗脊髓损伤外，嗅鞘细胞移植还可用于治疗哪些疾病？
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黄红云：我们对一些ALS和其他中枢神经损伤或退变性疾病患者进行了治疗，结果发现，就像脊髓损伤一样，嗅鞘细胞移植能帮助这些患者改善一些功能。对ALS患者而言，即使在一定时间内能逆转或稳定患者的神经功能，但逆转程度或稳定时间尚有待进一步研究，需要进行中长期随访。
有效性评估：
因人而异的“半杯水”
记者：如何评价嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的有效性？
黄红云：目前比较通用的脊髓损伤评价标准是国际脊髓损伤学会和美国脊髓损伤学会联合制订的ASIA标准。该标准可从两个方面对脊髓的神经功能状况进行评估，一是分值评价，二是级别评价。ASIA分值评价标准灵敏度较高，例如某脊髓损伤患者若一侧感觉平面下降一个节段，则ASIA评分增加1分，若两侧感觉平面均下降一个节段，则ASIA评分增加2分。如果一定样本数量患者经某种方法治疗后，ASIA评分变化出现统计学显著性差异，我们就可以认为，这种治疗方法是有效的。当然，如果仅有单纯感觉平面的改变，则并不一定能有效改善患者的生活质量。因此我们又制定了一套补充标准，这套标准主要能够敏感地反映患者生活质量改善的有用神经功能恢复，如手持物能力、独坐能力、大小便控制情况、男性患者性功能等指标。采用补充标准评价，发现大多数患者均有不同程度的生活质量改善。
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需要指出的是，每个人对有效性的认识和期望值可能是不同的。用“半杯水”的故事打个比方，在一个人极度干渴而又几乎无法得到水的时候，你给他半杯水，他可能非常高兴：“我已经有半杯水了!”而也有的人反应可能会截然不同：“为什么我只有半杯水？”千年来完全性晚期脊髓损伤一直都被认为其功能恢复是不可能的。我治疗过一些欧美患者，对他们来说，任何一点恢复都是一个非常大的惊喜。
有些患者在回国前，留下这样一段话来描述他们的变化和这种变化的价值：“这种治疗对我们的功能改善只是一小步，然而这对人类科学的发展来说却是一大步。”但是很多中国患者及其学术界的期望值则要高得多。例如我们曾治疗过这样一位患者，他术前扶双拐走路，小便控制不好，大便需要使用开塞露，性功能丧失，而手术后可扶单拐走路，小便可部分控制，大便基本无需开塞露，最重要的是性功能得以恢复，但该患者却坚持认为行走功能不恢复就意味着手术无效，因为他仍需要扶拐走路。
随访与长期疗效评估：
, 百拇医药
经费和资料欠缺
记者：您是否对患者进行随访，以评估中期和远期效果？
黄红云：对脊髓损伤患者的随访必须进行面对面的神经系统检查，但由于我们过去面临科研经费不足等问题，随访做得并不到位。一般来说，只有少数有经济能力的患者在术后会主动来寻求复查。就我们现在掌握的随访病例来看(最长随访时间2年以上)，大部分患者都有改善，而且随着手术后时间的延长，呈缓慢持续改善。我们现已筹到足够的科研经费，近期内将开展中期随访。
移植物不是神经元，
而是支持细胞
记者：为什么要用嗅鞘细胞这种支持细胞进行移植，而不用神经元或干细胞进行移植？
黄红云：造成脊髓损伤的主要原因是轴突(下行运动轴突和上行感觉轴突)的损伤。对于颈膨大和腰膨大来说，可能会存在局部节段性的神经元缺失而造成节段性损伤，但节段性损害总的来说，对于脊髓损伤来说不是一个最重要的因素，而对于胸段来说，局部节段性损伤可以忽略不计。
, 百拇医药
如果损伤已经造成了轴突的破坏，那么，即使在局部移植的神经元确实能存活，这些神经元也很难与上、下行轴突形成有效的突触来改善功能。所以，治疗脊髓损伤的关键是建立一个帮助受损轴突再生修复的环境，嗅鞘细胞正是这样一种起到支持和帮助作用的特殊胶质细胞。
至于干细胞移植，至今仍有两个最重要的问题没有解决，一是移植细胞的存活问题，二是移植后的诱导分化问题，所以目前还不适于用干细胞移植来治疗脊髓损伤。
对照手术：科学与伦理的冲撞
记者：您有没有考虑通过随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来验证移植手术的有效性﹖
黄红云：这是一个医学伦理学问题，到底是科学第一位、还是患者是第一位的问题。我认为，作为一名医师，患者永远是第一位的，科学永远应服从于患者。随机、双盲、安慰剂对照的临床试验主要适用于药物临床科研，嗅鞘细胞移植是一个外科手术操作，如果要进行随机双盲研究，那就相当于50%的患者要去接受一个有害的、不会给他带来任何益处的外科操作。虽然你要证明一个学术问题，但带来的却是对一半患者的伤害。拿患者去做试验，这在中国是违法的，也违反医学伦理学。即使国家法律允许，我坚信我也不会这样去做，我不可能为了所谓的“科学”来损害患者的利益。
再者，在科学研究中自身对照也是一种常用的有效方法，我们采用自身对照能说明问题，为什么还要用对患者有害的对照方法？我在哈佛大学、纽约大学和迈阿密大学等大学讲学时，多次讨论过随机双盲对照这一话题。每次当我正面质询提问者：“如果你来做这一研究，你知道这种随机双盲对照外科操作将会对50%的患者造成损害，有发生并发症的可能，严重时甚至会危及患者的生命，你会去做吗？”没有任何医生敢于正面回答他会去这样做。但常常有些医生会说，我能够理解你，但其他医生会给你提出这个问题。然而这个“其他医生”到底是谁？至今尚未发现敢于回答“Yes”的这个“其他医生”。, 百拇医药
编者按 不久前，美国《新英格兰医学杂志》总编Drazen博士提出，在他2005年3月前来北京进行学术交流期间，希望能够访问黄红云医师。黄红云医师目前的主要研究工作是应用嗅鞘细胞移植的方法治疗脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)以及其它中枢神经损伤和退变性疾病。国内学术界对他的工作争议颇多，褒奖者有之，质疑者、抨击者也不乏其人。带着好奇与疑问，本报记者前往北京西山医院神经疾病研治中心对黄红云医师和他的国外患者进行了采访。
第一反应：“骗子”
记者：嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤、ALS等疾病近年来受到了国内外学术界和许多媒体的关注，尤其国外媒体对此的关注力度远远强于国内媒体。请您从学术角度更深入地谈一谈其科学性、价值和临床意义。
黄红云：嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤及其它中枢神经系统疾病目前所面临的一个最关键问题就是“真有效”还是“假有效”的问题，即该方法是否确实对患者的功能恢复有帮助。我在国内神经科学界会议上曾做过多次学术报告，最初学术界对此的第一反应都是——“假的，这是不可能的。”
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我本人非常能够理解这种激烈反应。很多人，包括我自己，在医学院学习期间接受的都是这样一个理论，即中枢神经系统损伤后其再生、修复和功能恢复是绝对不可能的。真正的突破是在1981年，神经科学家在基础研究中证实中枢神经损伤后的神经结构修复是可能的，但人们仍然认为，这个理论要从实验室真正走入临床，将是非常非常遥远的事，至少需要数十年、上百年，甚至更长时间。
目前，国内外仍有很多人对嗅鞘细胞移植持怀疑态度。他们认为，虽然基础研究已经证实了神经修复的可能性，但要在临床上获得使患者受益的神经功能恢复，应该是多少年以后的事。因此，要一下改变这种固守千年的传统观念对绝大多数人来说是根本不可能的。然而，大多数持怀疑态度的人，当亲眼看过真实的患者后，便开始相信该技术的真实性和有效性。
不是减压作用
记者：有些医师认为，嗅鞘细胞移植在脊髓损伤中的疗效不能排除手术本身对脊髓的减压作用，您如何解释这个问题？
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黄红云：我在临床实践中掌握这样的两个适应证和一个禁忌证：适应证一是必须没有脊髓压迫，如有压迫必须先做脊髓减压手术，二是伤后时间足够长，早期我们选择损伤后2年以上的患者，这样可以排除自动恢复因素对疗效判断的影响；禁忌证是脊髓完全解剖横断(这在临床实际工作中很少见)。
除此之外，还存在一个松解粘连是否会干扰评价细胞移植治疗效果的问题。脊髓损伤后会形成一些粘连，术中只要对该部位进行暴露，就相当于是一个松解减压过程。为排除此干扰因素，我曾在手术操作过程中仅仅打开椎板和硬脊膜，不打开蛛网膜，通过注射针穿透蛛网膜进行嗅鞘细胞移植，结果仍获得了良好的疗效。为了完全排除脊髓减压和松解粘连起作用的潜在可能性以及减少手术操作对患者的创伤，我们又改良了手术方法，即仅在脊髓损伤部位的上下处采用微创技术只开两个锁孔，然后移植嗅鞘细胞，结果也取得相同的疗效(见上图)。
记者：除治疗脊髓损伤外，嗅鞘细胞移植还可用于治疗哪些疾病？
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黄红云：我们对一些ALS和其他中枢神经损伤或退变性疾病患者进行了治疗，结果发现，就像脊髓损伤一样，嗅鞘细胞移植能帮助这些患者改善一些功能。对ALS患者而言，即使在一定时间内能逆转或稳定患者的神经功能，但逆转程度或稳定时间尚有待进一步研究，需要进行中长期随访。
有效性评估：
因人而异的“半杯水”
记者：如何评价嗅鞘细胞移植治疗脊髓损伤的有效性？
黄红云：目前比较通用的脊髓损伤评价标准是国际脊髓损伤学会和美国脊髓损伤学会联合制订的ASIA标准。该标准可从两个方面对脊髓的神经功能状况进行评估，一是分值评价，二是级别评价。ASIA分值评价标准灵敏度较高，例如某脊髓损伤患者若一侧感觉平面下降一个节段，则ASIA评分增加1分，若两侧感觉平面均下降一个节段，则ASIA评分增加2分。如果一定样本数量患者经某种方法治疗后，ASIA评分变化出现统计学显著性差异，我们就可以认为，这种治疗方法是有效的。当然，如果仅有单纯感觉平面的改变，则并不一定能有效改善患者的生活质量。因此我们又制定了一套补充标准，这套标准主要能够敏感地反映患者生活质量改善的有用神经功能恢复，如手持物能力、独坐能力、大小便控制情况、男性患者性功能等指标。采用补充标准评价，发现大多数患者均有不同程度的生活质量改善。
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需要指出的是，每个人对有效性的认识和期望值可能是不同的。用“半杯水”的故事打个比方，在一个人极度干渴而又几乎无法得到水的时候，你给他半杯水，他可能非常高兴：“我已经有半杯水了!”而也有的人反应可能会截然不同：“为什么我只有半杯水？”千年来完全性晚期脊髓损伤一直都被认为其功能恢复是不可能的。我治疗过一些欧美患者，对他们来说，任何一点恢复都是一个非常大的惊喜。
有些患者在回国前，留下这样一段话来描述他们的变化和这种变化的价值：“这种治疗对我们的功能改善只是一小步，然而这对人类科学的发展来说却是一大步。”但是很多中国患者及其学术界的期望值则要高得多。例如我们曾治疗过这样一位患者，他术前扶双拐走路，小便控制不好，大便需要使用开塞露，性功能丧失，而手术后可扶单拐走路，小便可部分控制，大便基本无需开塞露，最重要的是性功能得以恢复，但该患者却坚持认为行走功能不恢复就意味着手术无效，因为他仍需要扶拐走路。
随访与长期疗效评估：
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经费和资料欠缺
记者：您是否对患者进行随访，以评估中期和远期效果？
黄红云：对脊髓损伤患者的随访必须进行面对面的神经系统检查，但由于我们过去面临科研经费不足等问题，随访做得并不到位。一般来说，只有少数有经济能力的患者在术后会主动来寻求复查。就我们现在掌握的随访病例来看(最长随访时间2年以上)，大部分患者都有改善，而且随着手术后时间的延长，呈缓慢持续改善。我们现已筹到足够的科研经费，近期内将开展中期随访。
移植物不是神经元，
而是支持细胞
记者：为什么要用嗅鞘细胞这种支持细胞进行移植，而不用神经元或干细胞进行移植？
黄红云：造成脊髓损伤的主要原因是轴突(下行运动轴突和上行感觉轴突)的损伤。对于颈膨大和腰膨大来说，可能会存在局部节段性的神经元缺失而造成节段性损伤，但节段性损害总的来说，对于脊髓损伤来说不是一个最重要的因素，而对于胸段来说，局部节段性损伤可以忽略不计。
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如果损伤已经造成了轴突的破坏，那么，即使在局部移植的神经元确实能存活，这些神经元也很难与上、下行轴突形成有效的突触来改善功能。所以，治疗脊髓损伤的关键是建立一个帮助受损轴突再生修复的环境，嗅鞘细胞正是这样一种起到支持和帮助作用的特殊胶质细胞。
至于干细胞移植，至今仍有两个最重要的问题没有解决，一是移植细胞的存活问题，二是移植后的诱导分化问题，所以目前还不适于用干细胞移植来治疗脊髓损伤。
对照手术：科学与伦理的冲撞
记者：您有没有考虑通过随机、双盲、安慰剂对照的临床试验来验证移植手术的有效性﹖
黄红云：这是一个医学伦理学问题，到底是科学第一位、还是患者是第一位的问题。我认为，作为一名医师，患者永远是第一位的，科学永远应服从于患者。随机、双盲、安慰剂对照的临床试验主要适用于药物临床科研，嗅鞘细胞移植是一个外科手术操作，如果要进行随机双盲研究，那就相当于50%的患者要去接受一个有害的、不会给他带来任何益处的外科操作。虽然你要证明一个学术问题，但带来的却是对一半患者的伤害。拿患者去做试验，这在中国是违法的，也违反医学伦理学。即使国家法律允许，我坚信我也不会这样去做，我不可能为了所谓的“科学”来损害患者的利益。
再者，在科学研究中自身对照也是一种常用的有效方法，我们采用自身对照能说明问题，为什么还要用对患者有害的对照方法？我在哈佛大学、纽约大学和迈阿密大学等大学讲学时，多次讨论过随机双盲对照这一话题。每次当我正面质询提问者：“如果你来做这一研究，你知道这种随机双盲对照外科操作将会对50%的患者造成损害，有发生并发症的可能，严重时甚至会危及患者的生命，你会去做吗？”没有任何医生敢于正面回答他会去这样做。但常常有些医生会说，我能够理解你，但其他医生会给你提出这个问题。然而这个“其他医生”到底是谁？至今尚未发现敢于回答“Yes”的这个“其他医生”。, 百拇医药