氧自由基与消化道疾病
上海市卢湾区中心医院 上海市 200020
项目负责人：何鲁生
收稿日期 1993-03-18 修回日期 1993-06-01
主题词 消化系统疾病；氧/自由基；消化系统肿瘤
Subject headings digestive system diseases; oxygen/freeradicals; digestive system neoplasms
何鲁生.氧自由基与消化道疾病.新消化病学杂志，1993；1(3)：167-168
正常情况下，大多数分子氧在细胞色素氧化系统内，经完全还原(四价还原)，生成水和能量. 约有1%～2%的分子氧呈单价还原，通过一系列单电子传递，产生具有细胞毒性的超氧自由基O-2，H2O2与羟自由基HO，它们是一类活性极高含不成对电子的原子或官能团，由于正常组织内存在氧自由基清除酶，使自由基的产生及清除处于平衡状态. 超氧化物的特性是在周围组织中激起连锁氧化反应，使氧自由基不断增长蓄积，如自由基未能及时清除，就会导致扩大的破坏效应[1]. 氧自由基在许多疾病的病理生理过程中起重要作用，就消化道而言，它与缺血损伤、炎症、肿瘤的发病有着密切关系.
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1 缺血再灌注
当胃肠道、肝脏等组织缺血时，ATP代谢障碍，产生大量次黄嘌呤达正常组织之5倍，同时因能量代谢障碍，使细胞内Ca++浓度增加，激活蛋白酶，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶. 当缺血组织再灌注时，氧供增加，黄嘌呤氧化酶利用累积的次黄嘌呤和分子氧形成超氧阴离子和H2O2(如图1)[2]. 当细胞内氧张力极度降低时，细胞色素氧化酶将氧还原为H2O的能力降低，增加了呼吸链的还原状态，通过单电子传递亦增加O-2的产生.由金属催化的Haler waiss反应：O-2+H0O2-→O2+HO-+HO·，使活性不太强的超氧化物转变为氧化活性强烈的羟基根HO. HO·具有细胞毒性，通过对生物膜(细胞脂质膜和线粒体膜)的过氧化反应引起细胞损伤，破坏细胞间质，使透明质酸和胶原降介，造成实验动物胃肠粘膜血管渗透性增加，红细胞和清蛋白外渗增多，粘膜上皮破损，如临床上失血性休克过程中的应激性溃疡. 实验表明小肠、肝、胃所富含的黄嘌呤氧化酶是缺血组织氧自由基的主要来源，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇，超氧化物歧化酶或羟基根清除剂二甲亚砜后，缺血造成的粘膜损伤面积和51Cr标记红细胞清除率明显减少，能较好地防止大鼠胃粘膜应激性溃疡[3].
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2 炎症
氧自由基在中性白细胞介导的炎症反应中起重要作用. 胃肠道发炎时补体C5a等趋化物诱导中性白细胞(吞噬细胞)粘附、聚集，在与细菌接触过程中白细胞膜结构或受体发生改变，细胞内氧化代谢增强，产生大量超氧化物和自由基，它们一方面协助杀灭细菌，同时亦使细胞本身和周围组织损伤. 氧自由基本身又可诱导更多的中性细胞进入炎症部位，起着“化学灯塔”作用，使炎症愈益加重[1].氧自由基与花生四烯酸代谢具协同作用，炎症过程中花生四烯酸代谢增强，除产生前列腺素、白三烯和血栓素外，还可产生大量氧自由基，后者损伤溶酶体膜，激活磷酯酶活性；氧自由基引发的脂质过氧化物抑制血管内皮细胞前列环素的合成，使血栓素作用占优势，破坏了血栓素与前列环素之间的平衡，促使微血栓形成和血管壁破坏，加重炎症和组织损伤.动物实验提示氧自由基在结肠炎和胰腺炎发病中是强力炎症递质[5，6]. 北洞哲治等在溃疡性结肠炎患者末梢血及结肠镜取下的肠粘膜中证实了氧自由基增加，并与粘膜损伤呈正相关[7]. 在急性胰腺炎早期，氧自由基可引起毛细血管内皮损害，致使血管壁通透性增加. 使用超氧化物歧化酶能明显改善结肠炎症，明显减少胰腺酶原的降解和腺泡细胞的坏死. Bragauza用自由基清除剂乙酰半胱氨酸治疗重症胰腺炎，72h后患者肺、肾功能明显改善[5，6].
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3 放射损伤
众所周知盆腔和腹腔放射疗法可引起肠道炎症和损伤，其短期效应包括血管渗透性增加，肠粘膜破损(形态与缺血损伤相似)，以及广泛的功能紊乱. DNA受短波射线照射时，其分子的各个部分会生成氧自由基. 应用羟基根清除剂二甲亚砜能明显减缓放射损伤，它能暂时减少胃肠道组织的氧张力，使组织处于低氧状态，限制氧基的产生，从而显著抵御放射损伤[2].
图1 小肠缺血再灌注时氧自由基产生的机制.
4 肿瘤
氧自由基与消化道肿瘤关系密切，它可与蛋白质交联，形成二聚或多聚蛋白，或使蛋白分子肽链断裂. 氧自由基作用于DNA及RNA，使核酸产生种种化学变化，并启动细胞分裂，最终影响癌基因导致细胞癌变. 氧自由基与胞膜中不饱和脂肪酸生成脂质过氧化物(LPO)，LPO及其产物具较强毒性，能影响DNA的合成和交联，有明显的致癌及致突变作用. 抗氧化剂硒具有抑癌作用，硒是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，对细胞膜结构有保护作用，含硒蛋白的抗氧化能力比ViT E高500倍，国内外多项报告证实硒有抑制癌肿的作用，缺乏硒的动物易患癌肿，饮水和食物中缺硒在我国食管癌、胃癌和肝癌的流行病学中占重要地位[8].
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5 抗氧化剂的应用
天然的抗氧化剂有辅酶Q，ViTE，c，A，疏基化合物(半胱氨酸、谷胱甘肽等)，硒，肝素等. ViTE，c，A对胃肠道粘膜均有保护作用，ViTE能保护细胞内的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并清除氧自由基和脂过氧基. ViTC除有抗氧化作用，清除氢氧基，减少过氧脂质生成外，尚能抑制消化道内亚硝胺的生成. 天然抗氧化酶包括：超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)，过氧化物酶(POD)、谷胱甘肽过氧化物酶等. SOD广泛存在于需氧有机体中，为含锌、铁、锰的硒类蛋白质，是体内氧自由基的重要清除剂，它能歧化O-2为O2和H2O2，生成的H2O2，再由CAT，POD分解为水[9].不少消化疾病如应激性溃疡、炎症性肠病、慢性肝病、糖尿病患者血中SOD水平下降，因此SOD在协助判断病情，指导疾病予后方面有着积极作用[10]. 人工合成的抗氧化剂如别嘌呤醇、2甲亚砜、半胱氨酸、磺胺柳氮口匹啶等，已在临床上用于治疗溃疡病，慢性胃炎、炎症性肠病等疾患，中药大黄、黄芪、柴胡茯苓散、四逆散等均有抗氧化作用. 我们相信随着人们对氧自由基与消化疾病关系的深入了解和新老抗氧化剂的临床应用，必然给消化疾病的诊断和治疗带来新的进展.
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4 参考文献1 Mclord J M. The superoxide free radical: Its biochemistry and pathophysiology. Surgery, 1983;9:412-416
2 Parks D A, et al. Role of oxygen derived free radicals in digestivetract diseases.
Surgery, 1983;9:415-418
3 Smith SM, et al. Gastric mucosal injury in the rat: role of iron andxanthine oxidase.
Gastroenterology, 1987;92:950-953
, http://www.100md.com
4 Boughton NK, et al. Biosynthesis of lipoxygenase and cyclooxygenaseproducts from
14c arachidonic by human colonic mucosa.Gut.1983;24:1176-1178
5 Keshavarzian A,et al.Role of reactive oxygen metabolites in experimental colitis.Gut.1990;31:786-790
6 Schoenberg MH, et al. Oxygen free radicals in acute pancreatitis of the rat.Gut.1990;31:1138-1143
7 北洞哲治. 溃疡性结肠炎.克隆病肠粘膜氧自由基生成能力与免疫 组织化学.第十四次日本消化内镜学术会议汇编，1991
8 袁爱力. 自由基与消化道肿瘤.中华消化杂志，1991；11：125-127
9 黄铭新主编. 老年病学. 上海科学技术出版社，1991：24-25
10 陶月来. 超氧化物歧化酶在现代诊断学中的作用. 临床荟萃，1990：150-152, http://www.100md.com
项目负责人：何鲁生
收稿日期 1993-03-18 修回日期 1993-06-01
主题词 消化系统疾病；氧/自由基；消化系统肿瘤
Subject headings digestive system diseases; oxygen/freeradicals; digestive system neoplasms
何鲁生.氧自由基与消化道疾病.新消化病学杂志，1993；1(3)：167-168
正常情况下，大多数分子氧在细胞色素氧化系统内，经完全还原(四价还原)，生成水和能量. 约有1%～2%的分子氧呈单价还原，通过一系列单电子传递，产生具有细胞毒性的超氧自由基O-2，H2O2与羟自由基HO，它们是一类活性极高含不成对电子的原子或官能团，由于正常组织内存在氧自由基清除酶，使自由基的产生及清除处于平衡状态. 超氧化物的特性是在周围组织中激起连锁氧化反应，使氧自由基不断增长蓄积，如自由基未能及时清除，就会导致扩大的破坏效应[1]. 氧自由基在许多疾病的病理生理过程中起重要作用，就消化道而言，它与缺血损伤、炎症、肿瘤的发病有着密切关系.
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1 缺血再灌注
当胃肠道、肝脏等组织缺血时，ATP代谢障碍，产生大量次黄嘌呤达正常组织之5倍，同时因能量代谢障碍，使细胞内Ca++浓度增加，激活蛋白酶，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶. 当缺血组织再灌注时，氧供增加，黄嘌呤氧化酶利用累积的次黄嘌呤和分子氧形成超氧阴离子和H2O2(如图1)[2]. 当细胞内氧张力极度降低时，细胞色素氧化酶将氧还原为H2O的能力降低，增加了呼吸链的还原状态，通过单电子传递亦增加O-2的产生.由金属催化的Haler waiss反应：O-2+H0O2-→O2+HO-+HO·，使活性不太强的超氧化物转变为氧化活性强烈的羟基根HO. HO·具有细胞毒性，通过对生物膜(细胞脂质膜和线粒体膜)的过氧化反应引起细胞损伤，破坏细胞间质，使透明质酸和胶原降介，造成实验动物胃肠粘膜血管渗透性增加，红细胞和清蛋白外渗增多，粘膜上皮破损，如临床上失血性休克过程中的应激性溃疡. 实验表明小肠、肝、胃所富含的黄嘌呤氧化酶是缺血组织氧自由基的主要来源，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇，超氧化物歧化酶或羟基根清除剂二甲亚砜后，缺血造成的粘膜损伤面积和51Cr标记红细胞清除率明显减少，能较好地防止大鼠胃粘膜应激性溃疡[3].
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2 炎症
氧自由基在中性白细胞介导的炎症反应中起重要作用. 胃肠道发炎时补体C5a等趋化物诱导中性白细胞(吞噬细胞)粘附、聚集，在与细菌接触过程中白细胞膜结构或受体发生改变，细胞内氧化代谢增强，产生大量超氧化物和自由基，它们一方面协助杀灭细菌，同时亦使细胞本身和周围组织损伤. 氧自由基本身又可诱导更多的中性细胞进入炎症部位，起着“化学灯塔”作用，使炎症愈益加重[1].氧自由基与花生四烯酸代谢具协同作用，炎症过程中花生四烯酸代谢增强，除产生前列腺素、白三烯和血栓素外，还可产生大量氧自由基，后者损伤溶酶体膜，激活磷酯酶活性；氧自由基引发的脂质过氧化物抑制血管内皮细胞前列环素的合成，使血栓素作用占优势，破坏了血栓素与前列环素之间的平衡，促使微血栓形成和血管壁破坏，加重炎症和组织损伤.动物实验提示氧自由基在结肠炎和胰腺炎发病中是强力炎症递质[5，6]. 北洞哲治等在溃疡性结肠炎患者末梢血及结肠镜取下的肠粘膜中证实了氧自由基增加，并与粘膜损伤呈正相关[7]. 在急性胰腺炎早期，氧自由基可引起毛细血管内皮损害，致使血管壁通透性增加. 使用超氧化物歧化酶能明显改善结肠炎症，明显减少胰腺酶原的降解和腺泡细胞的坏死. Bragauza用自由基清除剂乙酰半胱氨酸治疗重症胰腺炎，72h后患者肺、肾功能明显改善[5，6].
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3 放射损伤
众所周知盆腔和腹腔放射疗法可引起肠道炎症和损伤，其短期效应包括血管渗透性增加，肠粘膜破损(形态与缺血损伤相似)，以及广泛的功能紊乱. DNA受短波射线照射时，其分子的各个部分会生成氧自由基. 应用羟基根清除剂二甲亚砜能明显减缓放射损伤，它能暂时减少胃肠道组织的氧张力，使组织处于低氧状态，限制氧基的产生，从而显著抵御放射损伤[2].
图1 小肠缺血再灌注时氧自由基产生的机制.
4 肿瘤
氧自由基与消化道肿瘤关系密切，它可与蛋白质交联，形成二聚或多聚蛋白，或使蛋白分子肽链断裂. 氧自由基作用于DNA及RNA，使核酸产生种种化学变化，并启动细胞分裂，最终影响癌基因导致细胞癌变. 氧自由基与胞膜中不饱和脂肪酸生成脂质过氧化物(LPO)，LPO及其产物具较强毒性，能影响DNA的合成和交联，有明显的致癌及致突变作用. 抗氧化剂硒具有抑癌作用，硒是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，对细胞膜结构有保护作用，含硒蛋白的抗氧化能力比ViT E高500倍，国内外多项报告证实硒有抑制癌肿的作用，缺乏硒的动物易患癌肿，饮水和食物中缺硒在我国食管癌、胃癌和肝癌的流行病学中占重要地位[8].
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5 抗氧化剂的应用
天然的抗氧化剂有辅酶Q，ViTE，c，A，疏基化合物(半胱氨酸、谷胱甘肽等)，硒，肝素等. ViTE，c，A对胃肠道粘膜均有保护作用，ViTE能保护细胞内的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，并清除氧自由基和脂过氧基. ViTC除有抗氧化作用，清除氢氧基，减少过氧脂质生成外，尚能抑制消化道内亚硝胺的生成. 天然抗氧化酶包括：超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)，过氧化物酶(POD)、谷胱甘肽过氧化物酶等. SOD广泛存在于需氧有机体中，为含锌、铁、锰的硒类蛋白质，是体内氧自由基的重要清除剂，它能歧化O-2为O2和H2O2，生成的H2O2，再由CAT，POD分解为水[9].不少消化疾病如应激性溃疡、炎症性肠病、慢性肝病、糖尿病患者血中SOD水平下降，因此SOD在协助判断病情，指导疾病予后方面有着积极作用[10]. 人工合成的抗氧化剂如别嘌呤醇、2甲亚砜、半胱氨酸、磺胺柳氮口匹啶等，已在临床上用于治疗溃疡病，慢性胃炎、炎症性肠病等疾患，中药大黄、黄芪、柴胡茯苓散、四逆散等均有抗氧化作用. 我们相信随着人们对氧自由基与消化疾病关系的深入了解和新老抗氧化剂的临床应用，必然给消化疾病的诊断和治疗带来新的进展.
, 百拇医药
4 参考文献1 Mclord J M. The superoxide free radical: Its biochemistry and pathophysiology. Surgery, 1983;9:412-416
2 Parks D A, et al. Role of oxygen derived free radicals in digestivetract diseases.
Surgery, 1983;9:415-418
3 Smith SM, et al. Gastric mucosal injury in the rat: role of iron andxanthine oxidase.
Gastroenterology, 1987;92:950-953
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4 Boughton NK, et al. Biosynthesis of lipoxygenase and cyclooxygenaseproducts from
14c arachidonic by human colonic mucosa.Gut.1983;24:1176-1178
5 Keshavarzian A,et al.Role of reactive oxygen metabolites in experimental colitis.Gut.1990;31:786-790
6 Schoenberg MH, et al. Oxygen free radicals in acute pancreatitis of the rat.Gut.1990;31:1138-1143
7 北洞哲治. 溃疡性结肠炎.克隆病肠粘膜氧自由基生成能力与免疫 组织化学.第十四次日本消化内镜学术会议汇编，1991
8 袁爱力. 自由基与消化道肿瘤.中华消化杂志，1991；11：125-127
9 黄铭新主编. 老年病学. 上海科学技术出版社，1991：24-25
10 陶月来. 超氧化物歧化酶在现代诊断学中的作用. 临床荟萃，1990：150-152, http://www.100md.com
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