肝脏疾病与遗传的关系
项目负责人:陈士葆，男，1933-01-20生。浙江省镇海县人，汉族。1956年中国医科大学医疗系毕业。第二军医大学长征医院内科教授，主任医师，博士生导师。主要从事消化系统疾病尤其是慢性肝病的诊治研究。发表论文100篇，主编《胃炎》、《遗传与消化、呼吸系统疾病》等，本刊特邀编委。
[上海市凤阳路415号，电话(021) 3275997转361(办)，3776366(宅)，传真(021) 3275629](1994-07-17 收稿)
Subject headings liver diseases/geneics; liver cirrhosis/genetics; caroli disease/genetics; galactosemia/genetics
, 百拇医药
主题词 肝疾病/遗传学；肝硬化/遗传学；肝内胆管扩张症/遗传学；半乳糖血症/遗传学
陈士葆. 肝脏疾病与遗传的关系.新消化病学杂志，1995；3(1)：1-2
遗传是人类和各种生物延续后代和保持特征的主要表现。所谓遗传病是指生殖细胞或受精卵中的遗传物质在结构和功能方面发生突变(畸形)所引起的疾病。至目前为止，人类已发现遗传病近4000种，估计每100个新生儿中有3-10人患有各种遗传病。DNA是遗传的物质基础，具有作为遗传物质的基本属性，DNA分子上的遗传信息是通过转录和翻译过程来表达生物体的各种性状。外界环境中许多理化因素作用于健康人的生殖细胞，从而引起遗传物质的突变(mutation)。人类各种遗传病的发病均不同程度地受到环境因素的影响，随着世界各国工业化的发展，环境因素引起遗传物质突变，可能还会出现一些新的遗传病。 肝脏是人体最大的实质脏器之一，功能十分复杂，涉及代谢、解毒、合成、吸收、排泄及免疫等诸多方面，其中很多种肝脏疾病与遗传有关，包括单基因遗传病中的常染色体显性遗传或隐性遗传(autosomal dominant or recessive inheritance)、多基因遗传(multifactoral inheritance)或染色体病(chromosome disease)等。另外，肝脏是多种酶合成和代谢的场所，基因调控异常引起酶蛋白量的变化而引起的疾病称为遗传性酶病(hereditaryenzymopathy)。 临床上常见的与遗传有关的肝脏疾病，如先天性肝纤维化，特发性血色病，α1-ATD，肝豆状核变性，半乳糖血症，糖原累积病，原发性胆汁性肝硬变，Carolis病，Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征，Rotor综合征和Crigler-Najjar综合征等等。应用姐妹染色单体互换(SCE)技术证明，在乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的发生、发展过程中，即在“肝炎-肝硬变-肝癌”演变过程中具有遗传的因素[1]。为进一步说明遗传与肝脏疾病的关系，简要举例如下。
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1 α1-抗胰蛋白酶缺乏性肝硬变(α1-antitrypsin deficiency＇s cirrhosis[1，4，5])
本病是一种常染色体显性遗传性疾病，与α1-AT的合成、分泌和输送缺陷有关。α1-AT是人类血清中由肝细胞合成和分泌的糖蛋白，是由一条394个氨基酸多肽链和3条碳氢侧链所组成，是血浆中最重要的蛋白酶抑制剂。应用体细胞杂交技术，将编码α1-AT基因定位于14号染色体长臂(14q 24.3-32.1)的蛋白酶抑制位点上。最常见的等位基因为M1(ALa213)，M1(Val213)，M2和M3四种，其中M1(Ala213)可能是人类最原始的α1-AT等位基因。 α1-ATD可能与14号染色体q31-31.2上的12Kb和三个非编码外显子(IA，B，C)及四个编码外显子(II-IV)组成的α1-AT基因突变有关。Z等位基因突变是临床上发生α1-ATD最常见的原因，其纯合子PIZZ为α1-ATD的主要表现型，与肝病的发病密切相关。在纯合子的α1-AT合成细胞内，α1-AT mRNA转录数正常，但其分泌的α1-AT仅为正常的10%-15%，这种分泌缺陷使合成的α1-AT不能由肝脏释放入血而蓄积在肝细胞粗面内质网中，或可能是由于α1-AT折叠成三维结构的速度减慢而使α1-AT分子内部的亲水性残基相互反应聚集成团，影响α1-AT转移到高尔基体有关。约20% ZZ基因型α1-AT儿童在出生后四个月内发病，临床表现酷似急性肝炎。几乎所有的Pizz成人均有不同程度的肝脏组织学表现，一旦临床出现肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、门脉高压及肝功能损害等症征，说明已存在肝硬变，此与血及组织中α1-AT缺乏直接有关。α1-ATD时，蛋白质分解破坏作用增强导致肝细胞变性坏死。另外，经肠道吸收的石胆酸可使肝脏蛋白酶活力增加，而α1-ATD者的胶原酶不能灭活，影响毒性物质在肝内的排泄而进一步加重肝脏损害。Pizz所致的α1-ATD者发生原发性肝癌(PHC)的危险性明显增高。由于α1-AT缺乏，使肝脏对HBV，HCV和/或黄曲霉毒素等致癌因子的敏感性增高；或由于α1-AT前体本身可阻止α1-AT从其合成部位释放，导致α1-AT颗粒在肝内积聚，刺激肝细胞发生癌变。在肝癌形成后，α1-AT缺乏可使肝脏肿瘤迅速浸润扩散。 迄今为止，本病尚无有效治疗方法，曾试用求偶素或睾丸酮衍生物炔羟雄烯异恶唑(danazol)以升高血清中α1-AT浓度可获一定效果。原位肝移植可使血中α1-AT水平升高，病情改善，但例数尚少，且有排异等问题，尚需进一步研究。基因治疗是本病最有效的治疗方法，即将正常的cDNA插入ZZ型患者的肝细胞，使之转变为相当于MZ杂合子细胞。这一技术已在体外培养的肝细胞获得成功，可望不久应用于临床。
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2 成人先天性肝内胆管囊性扩张症(Caroli＇s disease[1，3])
1968年，Caroli将本病分为多伴有肝内胆管结石及反复胆道感染的单纯型(I型)和伴有汇管区周围纤维化型(II型)，故又称为Caroli＇s病。本病属常染色体隐性遗传。有人认为是由于肝内胆管壁先天性发育异常，粘膜下纤维肌层及浆膜下弹力纤维缺乏所致。本病的临床特点包括肝内胆管节段性囊性扩张，多数患者伴有肝内胆管结石；无明显肝硬变及门脉高压征；某些患者同时伴有多发性肾小管扩张。有人复习文献共收集84例，临床上多数呈反复发作的胆道感染，少数患者表现为门脉高压、胆汁性肝硬变及上消化道出血。临床上以Ⅱ型多见，或可能是先天性肝纤维化的一种变型，或者是一种疾病的不同过程。 Caroli指出，凡肝内较大的胆管分支呈单发或多发性囊状节段性扩张，靠近肝脏表面或边缘的较小的胆管分支扩张呈串珠状(moniliform)或呈“棒糖状”(lollypos)可诊断本病。近年来，随着B超、经皮肝穿胆道造影(PTC)和逆行胰胆管造影(ERCP)等检查技术的开展，使本病的术前诊断率得到较大提高。外科手术仍是目前治疗本病的唯一有效的方法，包括肝叶切除、胆管空肠Roux-Y吻合等。对反复胆道感染伴发热者应给予抗生素治疗。
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3 遗传性酶病(hereditary enzymopathy[1，6])
多数遗传性酶病是由于酶活性降低所引起。酶是物质代谢的催化剂，基因通过酶影响新陈代谢和细胞的结构和功能。由于酶分子是一种蛋白质，故有人提出分子病也属于遗传性代谢病范畴。本病的遗传方式以常染色体隐性遗传为主。
4 半乳糖血症(galactosemia)
本病是半乳糖代谢过程中酶缺乏的遗传病，是由于半乳糖尿苷转移酶缺乏，使1-磷酸半乳糖和半乳糖醇沉积而致病，前者被认为是毒性物质，是引起临床症状的主要原因。不同国家和地区患病率不一，总的发病率约为婴儿的1/(4-6万)。我国发病率不高，仅有散在病例报道。本病是由于基因突变导致半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，致使半乳糖-1-磷酸(Gal-1-p)及半乳糖醇在体内堆积。杂合子携带者白细胞内酶活力约为正常的50%。 临床表现主要为患儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受。Gal-1-p在肝脏内积聚可引起肝功能损害及肝硬变，在脑组织内积聚可引起智力障碍，在肾脏及肠道积聚可致氨基酸吸收障碍。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖醇，影响晶体代谢，可致新生儿白内障。 应用尿液半乳糖检查及Beutler法筛查半乳糖血症有助于本病诊断。本病一经诊断，即应在饮食中排除半乳糖，并以豆浆代替。经及时治疗后，肝肿大、肝硬变等均可望逆转。有人认为在8岁后可以不再严格限制饮食。 由于酶技术和细胞工程学的发展，给患有遗传病的患儿输入半衰期长、抗原性低、导向性好的外源性纯化酶治疗，不久可应用于临床。 肿瘤遗传学是人们极为关注的重要课题之一。人类80%左右的恶性肿瘤是由环境因素引起的，但某些恶性肿瘤，如原发性肝癌、胃癌及胰腺癌等具有明显的遗传性和肿瘤的家族聚集性倾向。在肿瘤的形成过程中，遗传因素可表现为多种形式，如破坏染色体的稳定性、免疫监视缺陷、细胞调节失常，以及使温和病毒通过传代而在宿主的基因组中潜伏。在此基础上，病毒、化学物质、辐射因子等都可能与遗传因素共同作用而诱发肿瘤的形成。肿瘤发生的多阶段学说表明，肿瘤的发生分为起动、促进及演变三个阶段：起动阶段仅表现为细胞核DNA部分结构改变，但无DNA的异常合成，因此没有DNA含量的改变；促进阶段DNA大量合成，细胞核DNA含量增加，但细胞尚未发生形态改变；演变阶段细胞已演进为恶性肿瘤的形态。目前认为，癌基因的活化及其代谢产物的作用，以及染色体的畸变是细胞癌变的关键。体内癌基因常处于静止或抑制状态，当癌基因一旦被激活，产生大量的表达产物——癌性蛋白质，破坏各种酶的反应体系，使细胞的增殖和分化失调，最终演变为癌细胞。据统计，约100种左右的RNA病毒及50种左右的DNA病毒可使各种动物发生肿瘤[1，6，7]。综上所述，很多肝病的发病均与遗传因素密切相关。相信随着基因工程及遗传工程的迅速发展及广泛应用于临床实践，可望进一步阐明肝病与遗传的关系，以及在恶性肿瘤如肝癌的防治等方面取得进展，且必将对人类遗传病的防治等方面产生深远的影响。
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5 参考文献1 陈士葆. 遗传与消化呼吸系统疾病. 第1版. 北京：北京科学出版社，1990：1-10
2 朱世能. 肿瘤基础理论. 第1版. 上海：上海科学技术出版社，1986：1-8
3 Ros E, Navarro S, Bru C, et al. Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in
Caroli＇s syndrome. Lancet, 1993;342(7):404-406
4 Gordon R, Van Thiel DH, Starzl TE. Lack of association between HLA antigen DR3 and
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α1-antitrypsin deficiency in liver transplant receipients. Dig Dis Sci, 1993; 38(8):1489-1491
5 Propst T, Proppst A, Dietze O, et al. High prevalence of viral infection in adults with
homozygous and heterozygous alpha-antitrypsin deficiency and chronic liver disease.
Ann Intern Med, 1992; 117(8):641-645
6 Nagayama R, Tsuda F, Okamoto H, et al. Genotype dependence of hepatitis C virus antibodies
, 百拇医药
detectable by the first-generation enzyme-linked immunosorbent assay with C 100-3 protein.
J Clin Gastroenterol, 1993;92(3):1529-1533
7 Challen C, Lunec J, Warren W, et al. Analysis of the P53 tumor supressor gene in hepatocellular
carcinoma from Britain. Hepatology, 1992;16(6):1362-1366, 百拇医药
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Subject headings liver diseases/geneics; liver cirrhosis/genetics; caroli disease/genetics; galactosemia/genetics
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主题词 肝疾病/遗传学；肝硬化/遗传学；肝内胆管扩张症/遗传学；半乳糖血症/遗传学
陈士葆. 肝脏疾病与遗传的关系.新消化病学杂志，1995；3(1)：1-2
遗传是人类和各种生物延续后代和保持特征的主要表现。所谓遗传病是指生殖细胞或受精卵中的遗传物质在结构和功能方面发生突变(畸形)所引起的疾病。至目前为止，人类已发现遗传病近4000种，估计每100个新生儿中有3-10人患有各种遗传病。DNA是遗传的物质基础，具有作为遗传物质的基本属性，DNA分子上的遗传信息是通过转录和翻译过程来表达生物体的各种性状。外界环境中许多理化因素作用于健康人的生殖细胞，从而引起遗传物质的突变(mutation)。人类各种遗传病的发病均不同程度地受到环境因素的影响，随着世界各国工业化的发展，环境因素引起遗传物质突变，可能还会出现一些新的遗传病。 肝脏是人体最大的实质脏器之一，功能十分复杂，涉及代谢、解毒、合成、吸收、排泄及免疫等诸多方面，其中很多种肝脏疾病与遗传有关，包括单基因遗传病中的常染色体显性遗传或隐性遗传(autosomal dominant or recessive inheritance)、多基因遗传(multifactoral inheritance)或染色体病(chromosome disease)等。另外，肝脏是多种酶合成和代谢的场所，基因调控异常引起酶蛋白量的变化而引起的疾病称为遗传性酶病(hereditaryenzymopathy)。 临床上常见的与遗传有关的肝脏疾病，如先天性肝纤维化，特发性血色病，α1-ATD，肝豆状核变性，半乳糖血症，糖原累积病，原发性胆汁性肝硬变，Carolis病，Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征，Rotor综合征和Crigler-Najjar综合征等等。应用姐妹染色单体互换(SCE)技术证明，在乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的发生、发展过程中，即在“肝炎-肝硬变-肝癌”演变过程中具有遗传的因素[1]。为进一步说明遗传与肝脏疾病的关系，简要举例如下。
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1 α1-抗胰蛋白酶缺乏性肝硬变(α1-antitrypsin deficiency＇s cirrhosis[1，4，5])
本病是一种常染色体显性遗传性疾病，与α1-AT的合成、分泌和输送缺陷有关。α1-AT是人类血清中由肝细胞合成和分泌的糖蛋白，是由一条394个氨基酸多肽链和3条碳氢侧链所组成，是血浆中最重要的蛋白酶抑制剂。应用体细胞杂交技术，将编码α1-AT基因定位于14号染色体长臂(14q 24.3-32.1)的蛋白酶抑制位点上。最常见的等位基因为M1(ALa213)，M1(Val213)，M2和M3四种，其中M1(Ala213)可能是人类最原始的α1-AT等位基因。 α1-ATD可能与14号染色体q31-31.2上的12Kb和三个非编码外显子(IA，B，C)及四个编码外显子(II-IV)组成的α1-AT基因突变有关。Z等位基因突变是临床上发生α1-ATD最常见的原因，其纯合子PIZZ为α1-ATD的主要表现型，与肝病的发病密切相关。在纯合子的α1-AT合成细胞内，α1-AT mRNA转录数正常，但其分泌的α1-AT仅为正常的10%-15%，这种分泌缺陷使合成的α1-AT不能由肝脏释放入血而蓄积在肝细胞粗面内质网中，或可能是由于α1-AT折叠成三维结构的速度减慢而使α1-AT分子内部的亲水性残基相互反应聚集成团，影响α1-AT转移到高尔基体有关。约20% ZZ基因型α1-AT儿童在出生后四个月内发病，临床表现酷似急性肝炎。几乎所有的Pizz成人均有不同程度的肝脏组织学表现，一旦临床出现肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、门脉高压及肝功能损害等症征，说明已存在肝硬变，此与血及组织中α1-AT缺乏直接有关。α1-ATD时，蛋白质分解破坏作用增强导致肝细胞变性坏死。另外，经肠道吸收的石胆酸可使肝脏蛋白酶活力增加，而α1-ATD者的胶原酶不能灭活，影响毒性物质在肝内的排泄而进一步加重肝脏损害。Pizz所致的α1-ATD者发生原发性肝癌(PHC)的危险性明显增高。由于α1-AT缺乏，使肝脏对HBV，HCV和/或黄曲霉毒素等致癌因子的敏感性增高；或由于α1-AT前体本身可阻止α1-AT从其合成部位释放，导致α1-AT颗粒在肝内积聚，刺激肝细胞发生癌变。在肝癌形成后，α1-AT缺乏可使肝脏肿瘤迅速浸润扩散。 迄今为止，本病尚无有效治疗方法，曾试用求偶素或睾丸酮衍生物炔羟雄烯异恶唑(danazol)以升高血清中α1-AT浓度可获一定效果。原位肝移植可使血中α1-AT水平升高，病情改善，但例数尚少，且有排异等问题，尚需进一步研究。基因治疗是本病最有效的治疗方法，即将正常的cDNA插入ZZ型患者的肝细胞，使之转变为相当于MZ杂合子细胞。这一技术已在体外培养的肝细胞获得成功，可望不久应用于临床。
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2 成人先天性肝内胆管囊性扩张症(Caroli＇s disease[1，3])
1968年，Caroli将本病分为多伴有肝内胆管结石及反复胆道感染的单纯型(I型)和伴有汇管区周围纤维化型(II型)，故又称为Caroli＇s病。本病属常染色体隐性遗传。有人认为是由于肝内胆管壁先天性发育异常，粘膜下纤维肌层及浆膜下弹力纤维缺乏所致。本病的临床特点包括肝内胆管节段性囊性扩张，多数患者伴有肝内胆管结石；无明显肝硬变及门脉高压征；某些患者同时伴有多发性肾小管扩张。有人复习文献共收集84例，临床上多数呈反复发作的胆道感染，少数患者表现为门脉高压、胆汁性肝硬变及上消化道出血。临床上以Ⅱ型多见，或可能是先天性肝纤维化的一种变型，或者是一种疾病的不同过程。 Caroli指出，凡肝内较大的胆管分支呈单发或多发性囊状节段性扩张，靠近肝脏表面或边缘的较小的胆管分支扩张呈串珠状(moniliform)或呈“棒糖状”(lollypos)可诊断本病。近年来，随着B超、经皮肝穿胆道造影(PTC)和逆行胰胆管造影(ERCP)等检查技术的开展，使本病的术前诊断率得到较大提高。外科手术仍是目前治疗本病的唯一有效的方法，包括肝叶切除、胆管空肠Roux-Y吻合等。对反复胆道感染伴发热者应给予抗生素治疗。
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3 遗传性酶病(hereditary enzymopathy[1，6])
多数遗传性酶病是由于酶活性降低所引起。酶是物质代谢的催化剂，基因通过酶影响新陈代谢和细胞的结构和功能。由于酶分子是一种蛋白质，故有人提出分子病也属于遗传性代谢病范畴。本病的遗传方式以常染色体隐性遗传为主。
4 半乳糖血症(galactosemia)
本病是半乳糖代谢过程中酶缺乏的遗传病，是由于半乳糖尿苷转移酶缺乏，使1-磷酸半乳糖和半乳糖醇沉积而致病，前者被认为是毒性物质，是引起临床症状的主要原因。不同国家和地区患病率不一，总的发病率约为婴儿的1/(4-6万)。我国发病率不高，仅有散在病例报道。本病是由于基因突变导致半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，致使半乳糖-1-磷酸(Gal-1-p)及半乳糖醇在体内堆积。杂合子携带者白细胞内酶活力约为正常的50%。 临床表现主要为患儿在哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受。Gal-1-p在肝脏内积聚可引起肝功能损害及肝硬变，在脑组织内积聚可引起智力障碍，在肾脏及肠道积聚可致氨基酸吸收障碍。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖醇，影响晶体代谢，可致新生儿白内障。 应用尿液半乳糖检查及Beutler法筛查半乳糖血症有助于本病诊断。本病一经诊断，即应在饮食中排除半乳糖，并以豆浆代替。经及时治疗后，肝肿大、肝硬变等均可望逆转。有人认为在8岁后可以不再严格限制饮食。 由于酶技术和细胞工程学的发展，给患有遗传病的患儿输入半衰期长、抗原性低、导向性好的外源性纯化酶治疗，不久可应用于临床。 肿瘤遗传学是人们极为关注的重要课题之一。人类80%左右的恶性肿瘤是由环境因素引起的，但某些恶性肿瘤，如原发性肝癌、胃癌及胰腺癌等具有明显的遗传性和肿瘤的家族聚集性倾向。在肿瘤的形成过程中，遗传因素可表现为多种形式，如破坏染色体的稳定性、免疫监视缺陷、细胞调节失常，以及使温和病毒通过传代而在宿主的基因组中潜伏。在此基础上，病毒、化学物质、辐射因子等都可能与遗传因素共同作用而诱发肿瘤的形成。肿瘤发生的多阶段学说表明，肿瘤的发生分为起动、促进及演变三个阶段：起动阶段仅表现为细胞核DNA部分结构改变，但无DNA的异常合成，因此没有DNA含量的改变；促进阶段DNA大量合成，细胞核DNA含量增加，但细胞尚未发生形态改变；演变阶段细胞已演进为恶性肿瘤的形态。目前认为，癌基因的活化及其代谢产物的作用，以及染色体的畸变是细胞癌变的关键。体内癌基因常处于静止或抑制状态，当癌基因一旦被激活，产生大量的表达产物——癌性蛋白质，破坏各种酶的反应体系，使细胞的增殖和分化失调，最终演变为癌细胞。据统计，约100种左右的RNA病毒及50种左右的DNA病毒可使各种动物发生肿瘤[1，6，7]。综上所述，很多肝病的发病均与遗传因素密切相关。相信随着基因工程及遗传工程的迅速发展及广泛应用于临床实践，可望进一步阐明肝病与遗传的关系，以及在恶性肿瘤如肝癌的防治等方面取得进展，且必将对人类遗传病的防治等方面产生深远的影响。
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5 参考文献1 陈士葆. 遗传与消化呼吸系统疾病. 第1版. 北京：北京科学出版社，1990：1-10
2 朱世能. 肿瘤基础理论. 第1版. 上海：上海科学技术出版社，1986：1-8
3 Ros E, Navarro S, Bru C, et al. Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in
Caroli＇s syndrome. Lancet, 1993;342(7):404-406
4 Gordon R, Van Thiel DH, Starzl TE. Lack of association between HLA antigen DR3 and
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α1-antitrypsin deficiency in liver transplant receipients. Dig Dis Sci, 1993; 38(8):1489-1491
5 Propst T, Proppst A, Dietze O, et al. High prevalence of viral infection in adults with
homozygous and heterozygous alpha-antitrypsin deficiency and chronic liver disease.
Ann Intern Med, 1992; 117(8):641-645
6 Nagayama R, Tsuda F, Okamoto H, et al. Genotype dependence of hepatitis C virus antibodies
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detectable by the first-generation enzyme-linked immunosorbent assay with C 100-3 protein.
J Clin Gastroenterol, 1993;92(3):1529-1533
7 Challen C, Lunec J, Warren W, et al. Analysis of the P53 tumor supressor gene in hepatocellular
carcinoma from Britain. Hepatology, 1992;16(6):1362-1366, 百拇医药