抗消化性溃疡药物引起的肝脏损害
山东省青岛市市立医院 266011
项目负责人 杨绍珑,266011,山东省青岛市市立医院收搞日期 1995-04-11
关键词 消化性溃疡;药物;肝
杨绍珑,胡舜华.抗消化性溃疡药物引起的肝脏损害.新消化病学杂志，1996；4(3)：164-165
1 抗消化性溃疡药物引起肝脏损害的发病情况
1.1 抗酸药 是最早使用的抗溃疡病药物，包括碳酸氢钠，氢氧化铝、氢氧化铁，氢氧化镁铝，三硅酸镁、碳酸钙、三甲硫苯嗪、藻酸和二甲硅油等.这类药物应用已逾百年，虽止痛效果确实，也能促使部分患者溃疡愈合，但副作用多，许多患者难以忍受，目前已很少作为抗溃疡病的单独首选药，而常与其它类抗溃疡病药物合用.有报道碳酸氢钠引起肝硬变患者水钠潴留，诱发腹水和全身水肿.三甲硫苯嗪引起血清ALT升高，但停药后可恢复正常.此类药对合并肝脏病的溃疡患者应慎用或禁用[1-3，12].
1.2 抗分泌药
1.2.1 抗胆碱药 通过阻滞胃壁细胞乙酰胆碱受体，减少胃酸分泌.在H2受体拮抗剂问世前是一类重要的抗溃疡病药.这类药物一般不引起肝损害，但副作用多，现已少用.
1.2.2 H2受体拮抗药 是目前临床应用最广的首选抗溃疡病药，常用的有西咪替丁(Cim)、雷尼替丁(Ran)、法莫替丁(Fam)和尼扎替丁(Niz).另外，zaltidine和oxmetidine也曾少量应用.Oxmetidine已因其明显肝脏毒性而停用，其它药物引起的肝脏损害不断有临床报道.①Cim：临床应用已近20年，安全可靠，副作用发生率约4.5%，主要是胃肠道(2.1%)和中枢神经系统(1.2%)，少数患者ALT和AST轻至中度升高，停药后多恢复正常.Kruss[3]报道18例用药8周后AST升高，但继续用药多数患者AST反而降至正常，仅4例持续升高.为检测本药的肝脏毒性，Cohen对43位正常志愿受试者静脉注射治疗剂量Cim，有8例ALT和AST升高.动物实验证实本药引起转氨酶和AKP轻度升高，但动物实验药量为人类治疗药量的数倍[3].孕妇使用本药一般安全，但Glade[3]报道1例自妊娠后期3个月连续用药至哺乳期，发现新生儿肝脏明显增大，转氨酶升高.本药除引起一般性肝损害，也有引起可逆性郁胆，肝炎和暴发性肝炎的个案报道[7].有人估计本药引起的肝炎发生率低于10万分之一.②Ran：1981年投放市场，此前已有临床试用，副作用发生率低于2%.Simon等[3]首先统计分析了1979-1981年间，4500例使用本药的不良反应，仅1例发生转氨酶升高.他又报道一组886例，每日睡前服药150mg，用药13个月，有13例ALT、18例AST升高，其中各有2例为持续性升高[3].Cohen报道一组志愿受试者，静脉注射Ran50-100mg，4次/d，血清转氨酶明显升高.Vial等[5]1991年指出本药肝损害发生率约0.1%-1%，多为暂时性，而所致肝炎的发生率低于十万分之一.已有本药引起黄疸性或无黄疸性肝炎的报道.Pevuyst[3]1993年报道1例本药引起的急性郁胆性肝炎，患者伴有皮疹和嗜伊红细胞升高.动物实验显示本药较Cim安全，有人用相当于患者用药量800倍的剂量做动物实验，并无急性肝损害发生[3].③Fam：药物活性远高于Cim和Ran.迄今，仅报道本药偶引起轻度可逆性转氨酶升高[3].④Niz：抗胃酸分泌能力近似雷尼替丁，但副作用少.Cloud报道一组3800例使用本药，7例血清转氨酶升高.
1.2.3 奥美拉唑(Ome) 新型抗胃酸分泌药，有报道32例口服20-40mg/d，4周后10例发生短暂轻度ALT升高，其中1例因ALT持续升高而不得不停药.一般认为此药最多引起肝脏轻度损害.
1.2.4 胃泌素抑制剂-丙谷胺 在欧州和我国已使用多年，尚未见本药引起肝损害的临床报道[1，6].
1.2.5 三环类抗抑郁药 主要用于治疗精神抑郁症.其中，三甲丙咪嗪，多虑平等虽可抑制胃酸分泌，但因其肝脏毒性等副作用，甚少用于治疗溃疡病.
1.2.6 生长抑素 奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，半衰期延缓，有长效作用，具有广泛抑制生长激素和胃肠胰分泌作用.临床已试用于治疗溃疡病，但价格昂贵[3].
1.3 保护胃粘膜药物 包括硫酸双糖类(如硫糖铝)、胶体铋、甘草提取液(如氢琥珀酸甘草次酸)、胃溃宁、生胃酮和思密达等.有报道生胃酮引起血清转氨酶升高，停药后恢复正常.
1.4 兼有抗胃酸分泌和保护胃粘膜作用的药物 胃肠道粘膜细胞产生天然前列腺素(PG)，通过内生保护机制抗御有害因子的损伤.慢性溃疡病患者胃肠道PG含量不足，故近年试用此类药物治疗溃疡病.常用的有米索前列醇、阿巴前列腺素(arbaprostil)、优前列腺素(euprostil)、利奥前列腺素(rioprostil)和曲莫前列腺素(trimoprostil)等，对胃及十二指肠溃疡均有效.目前处于临床试用阶段，尚未见引起肝脏损害的报道.
1.5 促进胃排空药物 因加速胃排空，减少胃酸与胃粘膜的接触时间，而利于溃疡愈合，这类药物有甲氧氯普胺和多潘立酮等，尚未见引起肝脏损害的临床报道.
1.6 中医中药等 除上述药物，还有呋喃唑酮、苯萘酸酯(benexate, BCD)及多种中医中药用于抗溃疡病治疗，已有苯萘酸酯引起血清转氨酶升高的临床报道.
近年由于认识到幽门螺杆菌(Hp)与胃炎和溃疡病发生及复发的关系，有人提出口服铋盐、抗微生物药(如甲硝唑)和抗菌素的三联疗法，可杀灭Hp.不仅能治疗溃疡病，还能预防复发.这一疗法尚处临床试用阶段，其中某些药物本身(如甲硝唑、四环素)可引起肝损害，尚难对这一疗法的肝脏损害作出结论[8，9].
2 发病机理与病理特点
抗溃疡药物所致肝损害的发病机制尚未完全阐明.所有引起肝损害的药物分为两类：一类可预知，药物本身有肝细胞毒性作用；另一类不能预知，系机体对药物超敏反应或患者特异体质所致，并非药物的固有毒性，称为特异反应性.抗溃疡病药物所致肝损害属后者，抗溃疡药物所致肝损害，报道最多的是H2受体拮抗药.药物进入体内后，大部分以原形形式经尿排出，少部分转化为羟甲基和氧硫基代谢产物.肝肾功能受损时，药物半衰期延长.由于Cim可：①与具多种功能的细胞色素P-450氧化酶系统结合，降低肝脏对药物的廓清作用，②降低肝血流量，因而降低某些与肝血流量有关药物的廓清率.当Cim与华法令、奎尼丁、心得安、美多心安、酰胺咪唑、拉贝洛尔(labetatol)、苯妥英、安定、利眠宁、三唑安定(alprazolam)、氟安定(flurazepam)、磺酰脲类治糖尿病药、三环类抗抑郁药、钙阻滞剂、咖啡因、利多卡因、甲硝唑和乙醇等药物同时使用时，会降低这些药物的排泄率，增加对肝脏的毒性.患者肾功能受损时，尤应注意Cim与这些药物同时使用时所致肝损害.一般剂量Ran不象Cim那样抑制其它药物的氧化代谢过程，但动物实验显示其抑制对乙酰氨基酚(acetaminophen)的葡萄糖醛酸化，后者可损害肝细胞.尚未见其它抗溃疡病药物与别的药物间相互作用引起肝损害的临床报道[3].
抗溃疡药可引起急性和慢性肝损害.急性肝损害有：①细胞毒性，即损伤肝细胞，引起肝脏酶学改变；②胆汁郁积性，患者发生黄疸；③混合性，上述两种损害同时存在.慢性肝损害，如慢性肝炎、脂肪肝和肝硬变等很少发生.急性肝损害的典型病理变化为门脉汇管区和中央静脉附近发生细胞坏死，坏死常融合为桥形、带状、斑片状和块状.镜检还可见肉芽肿样改变、灶形炎症及脂肪变性.郁胆性损害的病理特点为小叶中心郁胆，但无炎性细胞浸润和肝细胞坏死.混合性损害则在郁胆的同时伴有肝细胞炎症和坏死.病程早期，小叶中心郁胆，门脉管道因单核细胞浸润扩张，随病情发展，门脉内单核细胞逐渐消失，郁胆区出现肝细胞肿胀和坏死，有人称之为“气球样变性”.若黄疸超过4周，郁胆可扩展至部分门脉周围，出现大量肿胀的肝细胞，肝三联或肝窦可见增多的嗜伊红细胞[3，10，11].
有人指出Cim引起的肝损害在成人为肝细胞性或混合性，在儿童为郁胆性.但Khalsa[3]报道19例，郁胆性损害11例，混合性损害5例，单纯肝细胞损害仅3例.
3 临床
3.1 临床表现 取决于肝损害程度.轻度单纯肝细胞损害可无明显症状，仅有血清酶学改变；重者，表现似暴发性肝炎.出现皮疹者常伴嗜伊红细胞增多.单纯郁胆性损害，患者除了黄疸，半数有发热、皮疹、搔痒和嗜伊红细胞增多，部分伴腹痛厌食.实验室检查除胆红素升高外，AKP明显升高，部分患者5＇-NT和/或GGT升高.混合性损害兼有上述两种损害的表现.
3.2 诊断 应熟知抗溃疡药物引起肝损害的发病情况，提高警惕，对患者的主诉和症状认真分析，并做必要的检查.诊断依据详细的病史、全面的查体、必要的检查和认真的分析，尤要注意用药时间、剂量与临床症状的关系.抗溃疡药物引起的肝损害，一般不早于用药1周内，不晚于停药1月后发生.要注意与病毒性肝炎和其它药物引起的肝损害鉴别.发热、皮疹和嗜伊红细胞增多有助于诊断.有人提出肝穿刺活检既有助诊断，又可了解病变程度.但因这类肝损害常不是弥慢性的，而是散在斑块状，肝穿刺活检准确性有限.且肝穿刺有一定危险性，多数人不主张用作常规诊断手段，仅在诊断困难或某些严重病例评估病情时使用.还有人提出小剂量药物激发试验，但价值不大.
3.3 治疗 一旦诊断明确，立即停药或换用对肝脏无毒性的抗溃疡病药物.此外，下列措施可选择：①高热量饮食，保证热量>3000卡/d，心要时静脉高营养.②大量补充维生素C(2-3g/d)和适量维生素B；有出血倾向者，补充维生素K.③黄疸伴搔痒者，每日早饭前口服消胆胺4g；也可试用苯巴比妥.④对病情重或黄疸重者，慎用肾上腺皮质激素.⑤防治肝性脑病.⑥保持水电解质及酸碱平衡.⑦保护其它脏器功能，预防并发症.抗溃疡药物所致肝损害一般为轻至中度损害，停药或经适当治疗多可恢复，很少发展为慢性肝脏病变或肝硬变.尚未见这类药物致死的临床报道.
4 参考文献
1 徐淑云，陈修，卞如濂.临床药理学(下).第1版.上海：上海科学技术出版社，1986:231-239
2 陈秋潮编著.实用临床新药手册，第1版.上海：上海科技文献出版社.1991；214-229
3 American Drug Evaluation. Annual, 1991, 1992, 1993, 1994. Chicago, 1991, 1992, 1993, 1994.
4 Anderson RJ, Schrier A. Clinical use of drugs in patients with kidney and liver disease. 1st ed, Philadelphia, W.B.
Saunders Co, 1981:136-165
5 Vial T, Goubier C, Bergeret A, et al. Side effects of ranitidine. Drug Saf, 1991;6(2):94-117
6 Brailski KH, Mendizova A, Dinitrov B, et al. Treatment of peptic ulcer using proglumide. Vutr-Boldes, 1989;28(1):46-51
7 Devuyst O, Defebvre C, Geubel A, et al. Acute cholestatic hepatitis with rash and hypereosinophilia associated with
ranitidine treatment. Acta Clin Belg, 1993;48(2):109-114
8 Dajani EZ. Future treatment of peptic ulcer: is there room for anti-infective drugs? J Physiol Pharmacol, 1993;44(1):3-6
9 Sloane R, Cohen H. Common-sense management of Helicobacter pylori-associated gastroduodenal disease. Gastroenterol Clin
North Am, 1993;22(1):199-206
10 Polunina TE, Vasilev AP, Fomichev VI. Acute drug-induced hepatitis in a patient with peptic ulcer.
Kim Med Mosk, 1992;70(2):102-103
11 Pessayer D and Fremeaux E. Acute and chronic drug-induced hepatitis. Ballieres Clin Gastroenterol, 1988;2(2):385-422
12 杨绍珑，胡舜华.抗溃疡病药物引起的肝脏损害.临床肝胆病杂志，1993；9(3)：119-121, 百拇医药
项目负责人 杨绍珑,266011,山东省青岛市市立医院收搞日期 1995-04-11
关键词 消化性溃疡;药物;肝
杨绍珑,胡舜华.抗消化性溃疡药物引起的肝脏损害.新消化病学杂志，1996；4(3)：164-165
1 抗消化性溃疡药物引起肝脏损害的发病情况
1.1 抗酸药 是最早使用的抗溃疡病药物，包括碳酸氢钠，氢氧化铝、氢氧化铁，氢氧化镁铝，三硅酸镁、碳酸钙、三甲硫苯嗪、藻酸和二甲硅油等.这类药物应用已逾百年，虽止痛效果确实，也能促使部分患者溃疡愈合，但副作用多，许多患者难以忍受，目前已很少作为抗溃疡病的单独首选药，而常与其它类抗溃疡病药物合用.有报道碳酸氢钠引起肝硬变患者水钠潴留，诱发腹水和全身水肿.三甲硫苯嗪引起血清ALT升高，但停药后可恢复正常.此类药对合并肝脏病的溃疡患者应慎用或禁用[1-3，12].
1.2 抗分泌药
1.2.1 抗胆碱药 通过阻滞胃壁细胞乙酰胆碱受体，减少胃酸分泌.在H2受体拮抗剂问世前是一类重要的抗溃疡病药.这类药物一般不引起肝损害，但副作用多，现已少用.
1.2.2 H2受体拮抗药 是目前临床应用最广的首选抗溃疡病药，常用的有西咪替丁(Cim)、雷尼替丁(Ran)、法莫替丁(Fam)和尼扎替丁(Niz).另外，zaltidine和oxmetidine也曾少量应用.Oxmetidine已因其明显肝脏毒性而停用，其它药物引起的肝脏损害不断有临床报道.①Cim：临床应用已近20年，安全可靠，副作用发生率约4.5%，主要是胃肠道(2.1%)和中枢神经系统(1.2%)，少数患者ALT和AST轻至中度升高，停药后多恢复正常.Kruss[3]报道18例用药8周后AST升高，但继续用药多数患者AST反而降至正常，仅4例持续升高.为检测本药的肝脏毒性，Cohen对43位正常志愿受试者静脉注射治疗剂量Cim，有8例ALT和AST升高.动物实验证实本药引起转氨酶和AKP轻度升高，但动物实验药量为人类治疗药量的数倍[3].孕妇使用本药一般安全，但Glade[3]报道1例自妊娠后期3个月连续用药至哺乳期，发现新生儿肝脏明显增大，转氨酶升高.本药除引起一般性肝损害，也有引起可逆性郁胆，肝炎和暴发性肝炎的个案报道[7].有人估计本药引起的肝炎发生率低于10万分之一.②Ran：1981年投放市场，此前已有临床试用，副作用发生率低于2%.Simon等[3]首先统计分析了1979-1981年间，4500例使用本药的不良反应，仅1例发生转氨酶升高.他又报道一组886例，每日睡前服药150mg，用药13个月，有13例ALT、18例AST升高，其中各有2例为持续性升高[3].Cohen报道一组志愿受试者，静脉注射Ran50-100mg，4次/d，血清转氨酶明显升高.Vial等[5]1991年指出本药肝损害发生率约0.1%-1%，多为暂时性，而所致肝炎的发生率低于十万分之一.已有本药引起黄疸性或无黄疸性肝炎的报道.Pevuyst[3]1993年报道1例本药引起的急性郁胆性肝炎，患者伴有皮疹和嗜伊红细胞升高.动物实验显示本药较Cim安全，有人用相当于患者用药量800倍的剂量做动物实验，并无急性肝损害发生[3].③Fam：药物活性远高于Cim和Ran.迄今，仅报道本药偶引起轻度可逆性转氨酶升高[3].④Niz：抗胃酸分泌能力近似雷尼替丁，但副作用少.Cloud报道一组3800例使用本药，7例血清转氨酶升高.
1.2.3 奥美拉唑(Ome) 新型抗胃酸分泌药，有报道32例口服20-40mg/d，4周后10例发生短暂轻度ALT升高，其中1例因ALT持续升高而不得不停药.一般认为此药最多引起肝脏轻度损害.
1.2.4 胃泌素抑制剂-丙谷胺 在欧州和我国已使用多年，尚未见本药引起肝损害的临床报道[1，6].
1.2.5 三环类抗抑郁药 主要用于治疗精神抑郁症.其中，三甲丙咪嗪，多虑平等虽可抑制胃酸分泌，但因其肝脏毒性等副作用，甚少用于治疗溃疡病.
1.2.6 生长抑素 奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，半衰期延缓，有长效作用，具有广泛抑制生长激素和胃肠胰分泌作用.临床已试用于治疗溃疡病，但价格昂贵[3].
1.3 保护胃粘膜药物 包括硫酸双糖类(如硫糖铝)、胶体铋、甘草提取液(如氢琥珀酸甘草次酸)、胃溃宁、生胃酮和思密达等.有报道生胃酮引起血清转氨酶升高，停药后恢复正常.
1.4 兼有抗胃酸分泌和保护胃粘膜作用的药物 胃肠道粘膜细胞产生天然前列腺素(PG)，通过内生保护机制抗御有害因子的损伤.慢性溃疡病患者胃肠道PG含量不足，故近年试用此类药物治疗溃疡病.常用的有米索前列醇、阿巴前列腺素(arbaprostil)、优前列腺素(euprostil)、利奥前列腺素(rioprostil)和曲莫前列腺素(trimoprostil)等，对胃及十二指肠溃疡均有效.目前处于临床试用阶段，尚未见引起肝脏损害的报道.
1.5 促进胃排空药物 因加速胃排空，减少胃酸与胃粘膜的接触时间，而利于溃疡愈合，这类药物有甲氧氯普胺和多潘立酮等，尚未见引起肝脏损害的临床报道.
1.6 中医中药等 除上述药物，还有呋喃唑酮、苯萘酸酯(benexate, BCD)及多种中医中药用于抗溃疡病治疗，已有苯萘酸酯引起血清转氨酶升高的临床报道.
近年由于认识到幽门螺杆菌(Hp)与胃炎和溃疡病发生及复发的关系，有人提出口服铋盐、抗微生物药(如甲硝唑)和抗菌素的三联疗法，可杀灭Hp.不仅能治疗溃疡病，还能预防复发.这一疗法尚处临床试用阶段，其中某些药物本身(如甲硝唑、四环素)可引起肝损害，尚难对这一疗法的肝脏损害作出结论[8，9].
2 发病机理与病理特点
抗溃疡药物所致肝损害的发病机制尚未完全阐明.所有引起肝损害的药物分为两类：一类可预知，药物本身有肝细胞毒性作用；另一类不能预知，系机体对药物超敏反应或患者特异体质所致，并非药物的固有毒性，称为特异反应性.抗溃疡病药物所致肝损害属后者，抗溃疡药物所致肝损害，报道最多的是H2受体拮抗药.药物进入体内后，大部分以原形形式经尿排出，少部分转化为羟甲基和氧硫基代谢产物.肝肾功能受损时，药物半衰期延长.由于Cim可：①与具多种功能的细胞色素P-450氧化酶系统结合，降低肝脏对药物的廓清作用，②降低肝血流量，因而降低某些与肝血流量有关药物的廓清率.当Cim与华法令、奎尼丁、心得安、美多心安、酰胺咪唑、拉贝洛尔(labetatol)、苯妥英、安定、利眠宁、三唑安定(alprazolam)、氟安定(flurazepam)、磺酰脲类治糖尿病药、三环类抗抑郁药、钙阻滞剂、咖啡因、利多卡因、甲硝唑和乙醇等药物同时使用时，会降低这些药物的排泄率，增加对肝脏的毒性.患者肾功能受损时，尤应注意Cim与这些药物同时使用时所致肝损害.一般剂量Ran不象Cim那样抑制其它药物的氧化代谢过程，但动物实验显示其抑制对乙酰氨基酚(acetaminophen)的葡萄糖醛酸化，后者可损害肝细胞.尚未见其它抗溃疡病药物与别的药物间相互作用引起肝损害的临床报道[3].
抗溃疡药可引起急性和慢性肝损害.急性肝损害有：①细胞毒性，即损伤肝细胞，引起肝脏酶学改变；②胆汁郁积性，患者发生黄疸；③混合性，上述两种损害同时存在.慢性肝损害，如慢性肝炎、脂肪肝和肝硬变等很少发生.急性肝损害的典型病理变化为门脉汇管区和中央静脉附近发生细胞坏死，坏死常融合为桥形、带状、斑片状和块状.镜检还可见肉芽肿样改变、灶形炎症及脂肪变性.郁胆性损害的病理特点为小叶中心郁胆，但无炎性细胞浸润和肝细胞坏死.混合性损害则在郁胆的同时伴有肝细胞炎症和坏死.病程早期，小叶中心郁胆，门脉管道因单核细胞浸润扩张，随病情发展，门脉内单核细胞逐渐消失，郁胆区出现肝细胞肿胀和坏死，有人称之为“气球样变性”.若黄疸超过4周，郁胆可扩展至部分门脉周围，出现大量肿胀的肝细胞，肝三联或肝窦可见增多的嗜伊红细胞[3，10，11].
有人指出Cim引起的肝损害在成人为肝细胞性或混合性，在儿童为郁胆性.但Khalsa[3]报道19例，郁胆性损害11例，混合性损害5例，单纯肝细胞损害仅3例.
3 临床
3.1 临床表现 取决于肝损害程度.轻度单纯肝细胞损害可无明显症状，仅有血清酶学改变；重者，表现似暴发性肝炎.出现皮疹者常伴嗜伊红细胞增多.单纯郁胆性损害，患者除了黄疸，半数有发热、皮疹、搔痒和嗜伊红细胞增多，部分伴腹痛厌食.实验室检查除胆红素升高外，AKP明显升高，部分患者5＇-NT和/或GGT升高.混合性损害兼有上述两种损害的表现.
3.2 诊断 应熟知抗溃疡药物引起肝损害的发病情况，提高警惕，对患者的主诉和症状认真分析，并做必要的检查.诊断依据详细的病史、全面的查体、必要的检查和认真的分析，尤要注意用药时间、剂量与临床症状的关系.抗溃疡药物引起的肝损害，一般不早于用药1周内，不晚于停药1月后发生.要注意与病毒性肝炎和其它药物引起的肝损害鉴别.发热、皮疹和嗜伊红细胞增多有助于诊断.有人提出肝穿刺活检既有助诊断，又可了解病变程度.但因这类肝损害常不是弥慢性的，而是散在斑块状，肝穿刺活检准确性有限.且肝穿刺有一定危险性，多数人不主张用作常规诊断手段，仅在诊断困难或某些严重病例评估病情时使用.还有人提出小剂量药物激发试验，但价值不大.
3.3 治疗 一旦诊断明确，立即停药或换用对肝脏无毒性的抗溃疡病药物.此外，下列措施可选择：①高热量饮食，保证热量>3000卡/d，心要时静脉高营养.②大量补充维生素C(2-3g/d)和适量维生素B；有出血倾向者，补充维生素K.③黄疸伴搔痒者，每日早饭前口服消胆胺4g；也可试用苯巴比妥.④对病情重或黄疸重者，慎用肾上腺皮质激素.⑤防治肝性脑病.⑥保持水电解质及酸碱平衡.⑦保护其它脏器功能，预防并发症.抗溃疡药物所致肝损害一般为轻至中度损害，停药或经适当治疗多可恢复，很少发展为慢性肝脏病变或肝硬变.尚未见这类药物致死的临床报道.
4 参考文献
1 徐淑云，陈修，卞如濂.临床药理学(下).第1版.上海：上海科学技术出版社，1986:231-239
2 陈秋潮编著.实用临床新药手册，第1版.上海：上海科技文献出版社.1991；214-229
3 American Drug Evaluation. Annual, 1991, 1992, 1993, 1994. Chicago, 1991, 1992, 1993, 1994.
4 Anderson RJ, Schrier A. Clinical use of drugs in patients with kidney and liver disease. 1st ed, Philadelphia, W.B.
Saunders Co, 1981:136-165
5 Vial T, Goubier C, Bergeret A, et al. Side effects of ranitidine. Drug Saf, 1991;6(2):94-117
6 Brailski KH, Mendizova A, Dinitrov B, et al. Treatment of peptic ulcer using proglumide. Vutr-Boldes, 1989;28(1):46-51
7 Devuyst O, Defebvre C, Geubel A, et al. Acute cholestatic hepatitis with rash and hypereosinophilia associated with
ranitidine treatment. Acta Clin Belg, 1993;48(2):109-114
8 Dajani EZ. Future treatment of peptic ulcer: is there room for anti-infective drugs? J Physiol Pharmacol, 1993;44(1):3-6
9 Sloane R, Cohen H. Common-sense management of Helicobacter pylori-associated gastroduodenal disease. Gastroenterol Clin
North Am, 1993;22(1):199-206
10 Polunina TE, Vasilev AP, Fomichev VI. Acute drug-induced hepatitis in a patient with peptic ulcer.
Kim Med Mosk, 1992;70(2):102-103
11 Pessayer D and Fremeaux E. Acute and chronic drug-induced hepatitis. Ballieres Clin Gastroenterol, 1988;2(2):385-422
12 杨绍珑，胡舜华.抗溃疡病药物引起的肝脏损害.临床肝胆病杂志，1993；9(3)：119-121, 百拇医药