生长抑素降低门脉高压的机理
上海第二医科大学附属瑞金医院消化科 上海市 200025
项目负责人 陈金联,200025,上海市,上海第二医科大学附属瑞金医院消化科 收搞日期 1995-03-10
Subject headings hypertension, portal octreotide somatostatin
主题词 生长抑素;奥曲肽;高血压，门静脉
陈金联,吴云林.生长抑素降低门脉高压的机理.新消化病学杂志，1996;4(10):583-584
, 百拇医药
生长抑素(SS)为存在于众多组织神经外胚层的肽类激素，能抑制体内多种激素如胃泌素、胰高糖素、血管活性肠肽(VIP)、胰多肽(PP)、P物质(SP)、胰泌素等的释放，并能减少内脏血流.曾报道SS能减少实验动物及肝硬变患者的门脉血流和肝静脉楔入压(WHVP).人工合成的SS-14的结构和生物效应与天然SS相同，已被广泛应用于食管静脉曲张出血、急性胰腺炎、消化道瘘道及内分泌肿瘤等[1].奥曲肽(SMS201-995)为人工合成的八肽SS，具有与SS相似的生物效应，但具有较长的半衰期，静脉或皮下注射亦能明显减低实验动物或门脉高压患者的门脉压力.SS及奥曲肽减少门脉高压侧枝循环血流和奇静脉血流作用较其降低门脉压力更为显著[2].本文就SS及奥曲肽降低门脉高压的机理作一综述.
1 胰高糖素介导的SS降低门脉压力
, 百拇医药
内脏高动力状态是维持门脉高压的主要原因.实验鼠部分门静脉结扎(PVL)形成的门脉高压、门静脉血流(胃、肠、脾)较对照组显著增加.这些脏器的小动脉阻力明显下降，心输出量和心脏指数亦升高，且与内脏血流成比例，其他器官如皮肤和肌肉等血流则无变化.提示内脏血流增加并非系统循环改变的结果.Benoit等[3]将门脉高压鼠血液输入正常鼠的肠系膜上动脉，可使肠血管阻力明显下降和血流增加，说明门脉高压由液递物质介导.在诸因素中，胰高糖素为主要作用因素之一.动物实验[3]显示肝硬变门脉高压时血浆胰高糖素显著升高(达正常的2-5倍)；给正常鼠输入胰高糖素使之达到门脉高压血浆水平时，则肠血管阻力下降约20%.Kravetz等[4]观察了SS对门脉高压鼠的内脏血液动力学和胰高糖素影响，生长抑素以15μg/kg的剂量静脉注射后再以20μg/kg量持续滴注30min后，门脉高压鼠胰高糖素测值正常后，可见门静脉血流显著下降(平均29%)，门静脉压力下降12%，提示生长抑素可能是通过抑制过高的胰高糖素而发挥作用.
, 百拇医药
Pizcueta等[5]同时输入胰高糖素(2.8mg/min)与SS(20μg/kg·h)30min，阻止了SS降低胰高糖素作用，亦抑制了SS的内脏血管收缩作用和减少门静脉血流作用.同时发现此剂量的胰高糖素单独应用时对内脏血液动力学无影响；此剂量SS单独使用能引起内脏血管阻力显著增加和门脉血流及压力显著下降(无系统血液动力学影响).因此该研究可证实SS所致门脉血流减少和压力下降是由于它抑制了门脉高压时异常增高的胰高糖素.最近，Hori等[9]应用奥曲肽20min(0.1μg/kg·min)，对照组门静脉血流减少5.6%，肝硬变门脉高压组减少13.6%；同时使胰高糖素释放在对照组减少25.8%，门脉高压组减少57.8%.
门脉高压时胰高糖素高分泌的原因仍未十分明了，推测为肝血流灌注减少和代谢改变，通过负反馈机制刺激内脏胰高糖素高分泌.胰高糖致内脏高动力循环主要在于它选择性扩张内脏阻力血管[3]，降低内脏阻力血管对去甲肾上腺素、血管紧张素和加压素[3]等的敏感性；其次为增加心输出量和心脏指数使门静脉血流增多，门脉压力上升.
, http://www.100md.com
2 神经机制介导的SS降低门脉压力
SS静注引起快速的血液动力学改变，使人们想到SS除对体液作用外还可能有其他机制.Sieber等[7]在一个灌注研究中并未发现SS和奥曲肽对门脉高压鼠内脏小动脉血管平滑肌有直接收缩作用，此是否为神经介导的血管作用呢?动物实验和临床观察显示肝硬变鼠或患者[8]血浆去甲肾上腺素(NE)显著升高，提示肝硬变时交感神经系统活性显著升高.血浆游离NE只在肝硬变鼠中升高，部分结扎门静脉后产生门脉高压动物或正常鼠并不升高，提示增高的交感活性与肝硬变有关，NE主要是由内脏器官产生的.可乐定可使酒精性肝硬变者门脉压力显著降低，且门脉压力下降与肝肠系膜区血浆去甲肾上腺素降低有关，肝血流不伴有改变，提示内脏交感神经活性对肝流出阻力有调节作用.
, 百拇医药
Gaudin等[9]观察到静脉注射SS 100μg或250μg，动脉压明显升高(持续5min)，伴随血浆去甲肾上素显著下降(从585±98至360±50ng/L)SS持续输入(250μg/h)时则升高的动脉压逐渐下降.SS与儿茶酚胺共存于外周交感神经内，这种解剖学特点提示两者可相互影响.SS可降低肝硬变者的门脉压力和血浆去甲肾上腺素[2，9]，但去甲肾上腺素是否确能介导SS降低门脉压力有待进一步研究.业已证明SS可抑制RAAS.动物实验中，SS和奥曲肽通过收缩内脏血管或直接抑制RAAS，减少门脉高压的钠潴留，从而降低门脉压力[11].SS可降低血中体液性扩血管物质如VIP，PP，SP，胰泌素等，肝硬变时VIP等明显增高.
3 SS对内脏血液动力学的直接影响
, 百拇医药
SS推注后快速的血液动力学作用，提示可能为直接作用，但在灌注研究中并未发现对内脏阻力血管有此作用[4，7].SS 40μg/kg·h或20μg/kg·h[5]对门脉高压鼠的门脉血流减少29%与门脉压力下降12%相比，两者不成比例，此因门静脉阻力增加(从0.23±0.02kPa-0.31±0.02kPa·min·100g)的结果.由于可降低门脉去甲肾上腺素，门脉阻力有所下降.体外实验已证明[7]SS对静脉血管床有直接收缩作用，提示SS可直接收缩门静脉增加血管阻力.
Jenkins等[12]的研究证实静脉推注奥曲肽0.05mg, 10-15s后，食管曲张静脉内压力下降，30-40s时达高峰,压力由3.65±0.33 kPa下降至2.10±0.28 kPa(P<0.01).Primigmani等[13]经内镜对9例肝硬变食管静脉曲张患者应用硬化剂穿刺针穿刺后测定曲张静脉内基础压力，静脉推注奥曲肽0.1mg后继续测压.结果3例压力增高，1例基本不变，5例压力下降(平均下降基础压力38.04%).吴云林等[14]的测压研究表明注射奥曲肽0.1mg后1min内，所有10例患者均有效地降低曲张静脉内压力，10min内平均降低51%(2.49 kPa).注射奥曲肽组曲张静脉硬化剂注射针孔出血较对照组明显减少(P<0.01).静脉推注奥曲肽能迅速降低食管曲张静脉压力，尤其是曲张静脉对奥曲肽的血管反应性应作进一步研究.
, 百拇医药
5 参考文献
1 吴云林.SS治疗食管静脉曲张急性出血.中国光电医学杂志，1993；2(4)：224-226
2 Burroughs AK. Octreotide in variceal bleeding. Gut, 1994;35(Suppl 3):S23-27
3 Benoit JN, Barrowman JA, Harper SL, et al. Role of humoral factors in the intestinal hypermia associated with chronic
portal hypertension. Am J Physiol, 1994;247(5):486-493
, 百拇医药
4 Kravetz D, Bosch J, Arderiu MT, et al. Effects of somatostatin on splanchnic hemodynamics and plasma glucagon in
portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1988;254(3):322-328
5 Pizcueta MP, Garcia-Pagan JC, Fernandez M, et al. Glucagon hinders the effects of somatostatin on portal
hypertension. Gastroenterology, 1991;101(6):1710-1715
6 Hori N, Okanoue T, Sawa Y, et al. Effect of a somatostation analogue(SMS 201-995) on hemodynamics and glucagon secretion
, 百拇医药
in cirrhotic rats. Gastroenterol Jpn, 1 993;28(2):276-283
7 Sieber C, Mosca PG, Gorszmann RJ, et al. Effect of somatostatin on mesenteric vascular resistance in normal and portal
hypertensive rats. Am J Physiol, 1992;262(2):274-277
8 Gaudin C, Braillon A, Poo JL, et al. Plasma catecholamines in patients with presinusoidal portal hypertension: comparison with
, 百拇医药
cirrhotic patients and nonportal hypertensive subjects. Hepatology, 1991;13(5):913-916
9 Gaudin C, Moreau R, Champigneulle B, et al. Discrepant systemic hemodynamic responses between bolus and infusion of
somatostatin in patients with cirrhosis. Hepatology, 1990;12(4):855
10 Editorial. Renal effects of drugs used in the treatment of portal hypertension. Hepatology, 1993;18(3):688-695
, http://www.100md.com
11 Albillos, Colombato LA, Lee FY, et al. Octreotide ameliorates vasodilation and Na retention in portal hypertensive rats.
Gastroenterol, 1993;104(2):575-579
12 Jenkins SA, Baxter JN, Corbett WA, et al. Effect of a somatostatin analogue SMS 201-995 on hepatic haemodynamics in pig and
on intravariceal pressure in man. Br J Surg, 1985;72(12):1009
13 Primigmani M, Nolte A, Vazzoler MC, et al. The effect of octretide on intra oesophageal variceal pressure in liver
cirrhosis unpredictable. Hepatology, 1990;12(4):989
14 吴云林，杨根妹，王莉，等.奥曲肽降低食管曲张静脉压力及减少硬化剂注射针孔出血临床研究.中华消化杂志，1995；11(1)：11-14, http://www.100md.com(陈金联 吴云林)
项目负责人 陈金联,200025,上海市,上海第二医科大学附属瑞金医院消化科 收搞日期 1995-03-10
Subject headings hypertension, portal octreotide somatostatin
主题词 生长抑素;奥曲肽;高血压，门静脉
陈金联,吴云林.生长抑素降低门脉高压的机理.新消化病学杂志，1996;4(10):583-584
, 百拇医药
生长抑素(SS)为存在于众多组织神经外胚层的肽类激素，能抑制体内多种激素如胃泌素、胰高糖素、血管活性肠肽(VIP)、胰多肽(PP)、P物质(SP)、胰泌素等的释放，并能减少内脏血流.曾报道SS能减少实验动物及肝硬变患者的门脉血流和肝静脉楔入压(WHVP).人工合成的SS-14的结构和生物效应与天然SS相同，已被广泛应用于食管静脉曲张出血、急性胰腺炎、消化道瘘道及内分泌肿瘤等[1].奥曲肽(SMS201-995)为人工合成的八肽SS，具有与SS相似的生物效应，但具有较长的半衰期，静脉或皮下注射亦能明显减低实验动物或门脉高压患者的门脉压力.SS及奥曲肽减少门脉高压侧枝循环血流和奇静脉血流作用较其降低门脉压力更为显著[2].本文就SS及奥曲肽降低门脉高压的机理作一综述.
1 胰高糖素介导的SS降低门脉压力
, 百拇医药
内脏高动力状态是维持门脉高压的主要原因.实验鼠部分门静脉结扎(PVL)形成的门脉高压、门静脉血流(胃、肠、脾)较对照组显著增加.这些脏器的小动脉阻力明显下降，心输出量和心脏指数亦升高，且与内脏血流成比例，其他器官如皮肤和肌肉等血流则无变化.提示内脏血流增加并非系统循环改变的结果.Benoit等[3]将门脉高压鼠血液输入正常鼠的肠系膜上动脉，可使肠血管阻力明显下降和血流增加，说明门脉高压由液递物质介导.在诸因素中，胰高糖素为主要作用因素之一.动物实验[3]显示肝硬变门脉高压时血浆胰高糖素显著升高(达正常的2-5倍)；给正常鼠输入胰高糖素使之达到门脉高压血浆水平时，则肠血管阻力下降约20%.Kravetz等[4]观察了SS对门脉高压鼠的内脏血液动力学和胰高糖素影响，生长抑素以15μg/kg的剂量静脉注射后再以20μg/kg量持续滴注30min后，门脉高压鼠胰高糖素测值正常后，可见门静脉血流显著下降(平均29%)，门静脉压力下降12%，提示生长抑素可能是通过抑制过高的胰高糖素而发挥作用.
, 百拇医药
Pizcueta等[5]同时输入胰高糖素(2.8mg/min)与SS(20μg/kg·h)30min，阻止了SS降低胰高糖素作用，亦抑制了SS的内脏血管收缩作用和减少门静脉血流作用.同时发现此剂量的胰高糖素单独应用时对内脏血液动力学无影响；此剂量SS单独使用能引起内脏血管阻力显著增加和门脉血流及压力显著下降(无系统血液动力学影响).因此该研究可证实SS所致门脉血流减少和压力下降是由于它抑制了门脉高压时异常增高的胰高糖素.最近，Hori等[9]应用奥曲肽20min(0.1μg/kg·min)，对照组门静脉血流减少5.6%，肝硬变门脉高压组减少13.6%；同时使胰高糖素释放在对照组减少25.8%，门脉高压组减少57.8%.
门脉高压时胰高糖素高分泌的原因仍未十分明了，推测为肝血流灌注减少和代谢改变，通过负反馈机制刺激内脏胰高糖素高分泌.胰高糖致内脏高动力循环主要在于它选择性扩张内脏阻力血管[3]，降低内脏阻力血管对去甲肾上腺素、血管紧张素和加压素[3]等的敏感性；其次为增加心输出量和心脏指数使门静脉血流增多，门脉压力上升.
, http://www.100md.com
2 神经机制介导的SS降低门脉压力
SS静注引起快速的血液动力学改变，使人们想到SS除对体液作用外还可能有其他机制.Sieber等[7]在一个灌注研究中并未发现SS和奥曲肽对门脉高压鼠内脏小动脉血管平滑肌有直接收缩作用，此是否为神经介导的血管作用呢?动物实验和临床观察显示肝硬变鼠或患者[8]血浆去甲肾上腺素(NE)显著升高，提示肝硬变时交感神经系统活性显著升高.血浆游离NE只在肝硬变鼠中升高，部分结扎门静脉后产生门脉高压动物或正常鼠并不升高，提示增高的交感活性与肝硬变有关，NE主要是由内脏器官产生的.可乐定可使酒精性肝硬变者门脉压力显著降低，且门脉压力下降与肝肠系膜区血浆去甲肾上腺素降低有关，肝血流不伴有改变，提示内脏交感神经活性对肝流出阻力有调节作用.
, 百拇医药
Gaudin等[9]观察到静脉注射SS 100μg或250μg，动脉压明显升高(持续5min)，伴随血浆去甲肾上素显著下降(从585±98至360±50ng/L)SS持续输入(250μg/h)时则升高的动脉压逐渐下降.SS与儿茶酚胺共存于外周交感神经内，这种解剖学特点提示两者可相互影响.SS可降低肝硬变者的门脉压力和血浆去甲肾上腺素[2，9]，但去甲肾上腺素是否确能介导SS降低门脉压力有待进一步研究.业已证明SS可抑制RAAS.动物实验中，SS和奥曲肽通过收缩内脏血管或直接抑制RAAS，减少门脉高压的钠潴留，从而降低门脉压力[11].SS可降低血中体液性扩血管物质如VIP，PP，SP，胰泌素等，肝硬变时VIP等明显增高.
3 SS对内脏血液动力学的直接影响
, 百拇医药
SS推注后快速的血液动力学作用，提示可能为直接作用，但在灌注研究中并未发现对内脏阻力血管有此作用[4，7].SS 40μg/kg·h或20μg/kg·h[5]对门脉高压鼠的门脉血流减少29%与门脉压力下降12%相比，两者不成比例，此因门静脉阻力增加(从0.23±0.02kPa-0.31±0.02kPa·min·100g)的结果.由于可降低门脉去甲肾上腺素，门脉阻力有所下降.体外实验已证明[7]SS对静脉血管床有直接收缩作用，提示SS可直接收缩门静脉增加血管阻力.
Jenkins等[12]的研究证实静脉推注奥曲肽0.05mg, 10-15s后，食管曲张静脉内压力下降，30-40s时达高峰,压力由3.65±0.33 kPa下降至2.10±0.28 kPa(P<0.01).Primigmani等[13]经内镜对9例肝硬变食管静脉曲张患者应用硬化剂穿刺针穿刺后测定曲张静脉内基础压力，静脉推注奥曲肽0.1mg后继续测压.结果3例压力增高，1例基本不变，5例压力下降(平均下降基础压力38.04%).吴云林等[14]的测压研究表明注射奥曲肽0.1mg后1min内，所有10例患者均有效地降低曲张静脉内压力，10min内平均降低51%(2.49 kPa).注射奥曲肽组曲张静脉硬化剂注射针孔出血较对照组明显减少(P<0.01).静脉推注奥曲肽能迅速降低食管曲张静脉压力，尤其是曲张静脉对奥曲肽的血管反应性应作进一步研究.
, 百拇医药
5 参考文献
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, 百拇医药
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portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1988;254(3):322-328
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7 Sieber C, Mosca PG, Gorszmann RJ, et al. Effect of somatostatin on mesenteric vascular resistance in normal and portal
hypertensive rats. Am J Physiol, 1992;262(2):274-277
8 Gaudin C, Braillon A, Poo JL, et al. Plasma catecholamines in patients with presinusoidal portal hypertension: comparison with
, 百拇医药
cirrhotic patients and nonportal hypertensive subjects. Hepatology, 1991;13(5):913-916
9 Gaudin C, Moreau R, Champigneulle B, et al. Discrepant systemic hemodynamic responses between bolus and infusion of
somatostatin in patients with cirrhosis. Hepatology, 1990;12(4):855
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13 Primigmani M, Nolte A, Vazzoler MC, et al. The effect of octretide on intra oesophageal variceal pressure in liver
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