内毒素与肝功能衰竭
山西医科大学肝病研究所 山西省太原市 030001
项目负责人:韩德五
收稿日期:1996-05-18 接受日期:1996-07-15
主题词 肝功能衰竭/病因学;毒血症/并发症
Subject headings Liver failure/etiology;Toxemia/complications
韩德五.内毒素与肝功能衰竭.新消化病学杂志, 1997；5(1)：1-2
肝功能衰竭是一个临床综合征，其主要表现为肾功能衰竭与肝性昏迷.关于肝功能衰竭的发 病机制应从这一综合征整体去研究.国内外大量资料证实，急慢性严重肝病大多伴有肠源性内毒素血症.我们近10年来通过大量动物实验证明，黄疸、出血、功能性肾衰竭与肝性脑病的发生均与肠源性内毒素血症密切相关，从而提出了肝功能衰竭发生的肠源性内毒素血症的假说[1，2].该假说的基本观点是：①肝功能衰竭发生是肝实质细胞与枯否细胞功能严重障碍综合作用的结果；②肠源性内毒素血症是肝功能衰竭综合征发生的唯一的共同物质基础；③外源性内毒素或肠源性内毒素血症在肝功能不全发展为肝功能衰竭中起着决定性作用或为重要诱因. 近年来又有些国内外研究资料支持这一观点.严重肝细胞损伤和坏死是急慢性肝病发生肝功能衰竭的基础.内毒素不但可直接或间接引起肝细胞坏死，而且还是其他肝毒物(如半乳糖胺、乙醇等)致肝损伤和坏死的辅助因素.应用抗内毒素抗体可明显减轻肝毒物所致的肝损伤与坏死，阻止肝功能衰竭的发生[3].关于内毒素诱发肝损伤与坏死的机制大体有两种看法.一是许多学者观察到败血症时有大量中性粒细胞蓄积在肝窦中，这些中性粒细胞是主要的效应细胞.另一些学者则认为肝损伤是肝巨噬细胞所诱导，这些细胞所产生的各种化学介质不仅可破坏毗邻的内皮细胞，也可使肝细胞受损.Doi等[4]实验明确了肝巨噬细胞与中性粒细胞在肝细胞损伤中的关系.实验结果表明，内毒素激活枯否细胞释放化学介质(如LT4和TNF)，后者激活中性粒细胞并粘附肝窦内皮细胞，产生并释放自由基，使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞.此外，中性粒细胞还可释放细胞内溶酶体的酶(如弹力酶)，该酶是强有力的血凝激活物，从而在肝窦内发生DIC，导致微循环障碍.Boermeester等[5]观察到肝大部切除后内毒素激活单核细胞和枯否细胞产生和释放炎性介质如TNF和IL-1，吸引大量中性粒细胞涌入肝内，所引起肝的局部炎症反应抑制肝细胞的再生，损害残留肝的功能，从而促进肝衰竭发生.Whitins等[6]应用抗TNFα抗体可阻止内毒素所致的肝内胆汁郁积，可见TNFα是内毒素引起的肝内胆汁郁积的重要介质.TNFα是通过抑制Na+/K+ATP酶活性影响毛细胆管对胆盐的分泌. 在急慢性肝病患者血中TNFα，IL-1，IL-6，IFN-γ等水平均升高.肝病患者外周血中单核细胞对内毒素的反应是细胞因子生成增多.可见 细胞因子在肝病发生发展中具有重要作用，它们是肝细胞损伤，肝内胆汁郁积，肝纤维增生发生的关键性介质[7].这在我 们的动物实验中也得到证实.在复制动物肝硬变模型过程中作动态观察，发现在实验第2，4，6，8周动物血中内毒素水平与TNF，内皮素均平行逐渐升高，并与肝胶原蛋白含量明显相关，从而提出内毒素血症在肝纤维化过程中具有启动性作用的观点.在硫代乙酰胺(TAA)引起急性肝功能衰竭的实验中发现内毒素水平、TNF水平与肝细胞损伤(ALT活性)均 呈明显正相关. 关于内毒素血症与肾功能障碍间的关系，临床研究表明，肝硬变患者血清中NO-2/NO-3水平和内毒素水平均明显升高，其中尤以失代偿肝硬变伴有腹水和功能性肾衰竭患者升高最为明显，且二者呈明显的正相关.与此同时并伴有血浆肾素活性、醛固酮与抗利尿激素水平的升高以及尿钠排泄减少.实验结果表明内毒素血症在腹水形成和功能性肾衰竭的发生中具有重要作用[8].刘近春等对肠源性内毒素血症和血浆内皮素水平在肾功能障碍中所起的作用进行了研究，发现肝硬变患者血浆内毒素水平随肝硬变病变的加重而升高，且与总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度(PA)密切相关.内毒素水平在肝硬变伴功能性肾衰竭患者血中明显高于肝硬变代偿期和失代偿期伴腹水的患者，并与肌酐清除率、尿钠排泄、血清尿素氮呈明显相关.血浆内皮素水平在代偿期肝硬变患者中明显升高，并与肌酐清除率呈负相关，而肝硬变伴腹水和功能性肾衰竭患者的内素素水平最低.这可能与内毒素刺激NO合成酶，使NO合成与释放增加，NO可降低机体对缩血管物质内皮素的反应性，并可抑制内皮素的分泌有关.实验结果提示内皮素在腹水形成与功能性肾衰诱发中似乎不起重要作用. 曾宁心等检测了失代偿肝硬变患者血浆血小板活化因子(PAF)与血浆内毒素含量，结果发现肝硬变组PAF含量显著高于正常对照组，并与内毒素水平呈显著正相关.上述结果提示，肝硬变时PAF增高与内毒素血症有关，PAF在肝硬变并发症形成中可能具有重要作用[9].已有研究证明，PAF是诱发大鼠腹水形成的重要介质.在肝硬变患者失代偿期时，血与腹水中PAF含量明显增高，内毒素和PAF可引起肝硬变大鼠心脏射血分数降低，肾脏血流量减少，而PAF拮抗剂可改善血液动力学方面的变化[1]. 在观察肝硬变患者内毒素血症与肝性脑病的关系时发现，发生肝性脑病的肝硬变患者，血中内毒素水平显著高于未发生脑病者；3-4级肝昏迷患者血中内毒素水平显著高于1-2级肝昏迷患者；因肝性脑病而死亡的病例显著高于尚存活的肝性脑病患者.由此可见，肝性脑病的发生与发展中与内毒素血症密切相关[10].李夏青等实验发现，给肝硬变大鼠腹腔注射内毒素3μg/BW，4h后发生可逆性肝昏迷.经检测发现血氨水平升高，胰高糖素水平可达肝硬变对照组的10倍以上，血浆与脑匀浆谷氨酰胺含量明显增多，这些变化均与大鼠血浆内毒素水平有明显的相关性.此外，还发现血浆与脑匀浆色氨酸、5-羟色胺明显增多而去甲肾上腺素与多巴胺水平降低.内毒素可使大鼠血氨升高，高氨血症刺激肝硬变大鼠分泌胰高糖素，后者一方面导致糖原异生增强，降低丙氨酸水平，由BCAA供给氨基再合成丙氨酸，故使BCAA水平下降；另一方面胰高糖素促使分解代谢增强，AAA生成增多的同时产氨也进一步增多.大量血氨进入脑内而被合成谷氨酰胺，后者促进血内AAA通过血脑屏障入脑，进而生成假性神经递质或抑制性神经递质(如5-羟色胺)，并抑制去甲肾上腺素和多巴胺的合成.基于上面所述，肝性脑病的发生不但依赖血浆BCAA/AAA之比值，而且还取决于血氨水平.氨似乎是通过谷氨酰胺起着纽带作用，从而使氨中毒学说与血浆氨基酸失衡学说以及假性神经递质学说融为一体.
, http://www.100md.com
参考文献1 韩德五.肝功能衰竭发病机制的研究进展.中国病理生理杂志，1993；9(6)：770-772
2 韩德五.肝功能衰竭发病机制的研究-肠源性内毒素血症假说.肝脏病杂志，1995；3(3)：134-137
3 Czaja MJ, Xu J, Ju Y, et al. Lipopolysaccharide_neutralizing antibody reduces hepatocyte injury
from acute hepatotoxin abdoministration. Hepatology, 1994;19(5):1282-1289
4 Doi F, Goya T, Torisu M. Potential role of hepatic macrophages in neutrophil_mediated liver injury
, http://www.100md.com
in rats with sepsis. Hepatology, 1993;17(6):1086-1094
5 Boermeester MA, Straatsburg LH, Houdijk PJ, et al. Endotoxin and interleukin_1 related hepatic
inflammatory response promotes liver failure after partial hepatectomy.
Hepatology, 1995;22(5):1449-1506
6 Whitins JF, Green RM, Rosenluth AB, et al. Tumor necrosis factor_α decreases hepatocyte bile salt
, http://www.100md.com
uptake and mediates endotoxin_ineduced cholestasis. Hepatology, 1995;22(4 Pt 1):1273-1278
7 Tilg M, Vogel W, Wiedermann CJ, et al. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor
antagonists in liver diseases. Hepatology,1993;18(5):1132-1138
8 Guarher C, Soriano G, Tomas A, et al. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients
with cirrhosis: Relationship to endotoxemia. Hepatology,1993;18(5):1139-1143
9 曾宁心，王家马龙. 肝硬变患者血浆血小板活化因子检测及其内毒素血症的关系.中华医学杂志，1992；72(3)：141-143
10 Bigatello LM, Broitman SA, Fattori L, et al. Endotoxemia, encephalopathy and mortality in
cirrhotic patients. Am J Gastroenterol, 1987;82(1):11-15, 百拇医药
项目负责人:韩德五
收稿日期:1996-05-18 接受日期:1996-07-15
主题词 肝功能衰竭/病因学;毒血症/并发症
Subject headings Liver failure/etiology;Toxemia/complications
韩德五.内毒素与肝功能衰竭.新消化病学杂志, 1997；5(1)：1-2
肝功能衰竭是一个临床综合征，其主要表现为肾功能衰竭与肝性昏迷.关于肝功能衰竭的发 病机制应从这一综合征整体去研究.国内外大量资料证实，急慢性严重肝病大多伴有肠源性内毒素血症.我们近10年来通过大量动物实验证明，黄疸、出血、功能性肾衰竭与肝性脑病的发生均与肠源性内毒素血症密切相关，从而提出了肝功能衰竭发生的肠源性内毒素血症的假说[1，2].该假说的基本观点是：①肝功能衰竭发生是肝实质细胞与枯否细胞功能严重障碍综合作用的结果；②肠源性内毒素血症是肝功能衰竭综合征发生的唯一的共同物质基础；③外源性内毒素或肠源性内毒素血症在肝功能不全发展为肝功能衰竭中起着决定性作用或为重要诱因. 近年来又有些国内外研究资料支持这一观点.严重肝细胞损伤和坏死是急慢性肝病发生肝功能衰竭的基础.内毒素不但可直接或间接引起肝细胞坏死，而且还是其他肝毒物(如半乳糖胺、乙醇等)致肝损伤和坏死的辅助因素.应用抗内毒素抗体可明显减轻肝毒物所致的肝损伤与坏死，阻止肝功能衰竭的发生[3].关于内毒素诱发肝损伤与坏死的机制大体有两种看法.一是许多学者观察到败血症时有大量中性粒细胞蓄积在肝窦中，这些中性粒细胞是主要的效应细胞.另一些学者则认为肝损伤是肝巨噬细胞所诱导，这些细胞所产生的各种化学介质不仅可破坏毗邻的内皮细胞，也可使肝细胞受损.Doi等[4]实验明确了肝巨噬细胞与中性粒细胞在肝细胞损伤中的关系.实验结果表明，内毒素激活枯否细胞释放化学介质(如LT4和TNF)，后者激活中性粒细胞并粘附肝窦内皮细胞，产生并释放自由基，使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞.此外，中性粒细胞还可释放细胞内溶酶体的酶(如弹力酶)，该酶是强有力的血凝激活物，从而在肝窦内发生DIC，导致微循环障碍.Boermeester等[5]观察到肝大部切除后内毒素激活单核细胞和枯否细胞产生和释放炎性介质如TNF和IL-1，吸引大量中性粒细胞涌入肝内，所引起肝的局部炎症反应抑制肝细胞的再生，损害残留肝的功能，从而促进肝衰竭发生.Whitins等[6]应用抗TNFα抗体可阻止内毒素所致的肝内胆汁郁积，可见TNFα是内毒素引起的肝内胆汁郁积的重要介质.TNFα是通过抑制Na+/K+ATP酶活性影响毛细胆管对胆盐的分泌. 在急慢性肝病患者血中TNFα，IL-1，IL-6，IFN-γ等水平均升高.肝病患者外周血中单核细胞对内毒素的反应是细胞因子生成增多.可见 细胞因子在肝病发生发展中具有重要作用，它们是肝细胞损伤，肝内胆汁郁积，肝纤维增生发生的关键性介质[7].这在我 们的动物实验中也得到证实.在复制动物肝硬变模型过程中作动态观察，发现在实验第2，4，6，8周动物血中内毒素水平与TNF，内皮素均平行逐渐升高，并与肝胶原蛋白含量明显相关，从而提出内毒素血症在肝纤维化过程中具有启动性作用的观点.在硫代乙酰胺(TAA)引起急性肝功能衰竭的实验中发现内毒素水平、TNF水平与肝细胞损伤(ALT活性)均 呈明显正相关. 关于内毒素血症与肾功能障碍间的关系，临床研究表明，肝硬变患者血清中NO-2/NO-3水平和内毒素水平均明显升高，其中尤以失代偿肝硬变伴有腹水和功能性肾衰竭患者升高最为明显，且二者呈明显的正相关.与此同时并伴有血浆肾素活性、醛固酮与抗利尿激素水平的升高以及尿钠排泄减少.实验结果表明内毒素血症在腹水形成和功能性肾衰竭的发生中具有重要作用[8].刘近春等对肠源性内毒素血症和血浆内皮素水平在肾功能障碍中所起的作用进行了研究，发现肝硬变患者血浆内毒素水平随肝硬变病变的加重而升高，且与总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度(PA)密切相关.内毒素水平在肝硬变伴功能性肾衰竭患者血中明显高于肝硬变代偿期和失代偿期伴腹水的患者，并与肌酐清除率、尿钠排泄、血清尿素氮呈明显相关.血浆内皮素水平在代偿期肝硬变患者中明显升高，并与肌酐清除率呈负相关，而肝硬变伴腹水和功能性肾衰竭患者的内素素水平最低.这可能与内毒素刺激NO合成酶，使NO合成与释放增加，NO可降低机体对缩血管物质内皮素的反应性，并可抑制内皮素的分泌有关.实验结果提示内皮素在腹水形成与功能性肾衰诱发中似乎不起重要作用. 曾宁心等检测了失代偿肝硬变患者血浆血小板活化因子(PAF)与血浆内毒素含量，结果发现肝硬变组PAF含量显著高于正常对照组，并与内毒素水平呈显著正相关.上述结果提示，肝硬变时PAF增高与内毒素血症有关，PAF在肝硬变并发症形成中可能具有重要作用[9].已有研究证明，PAF是诱发大鼠腹水形成的重要介质.在肝硬变患者失代偿期时，血与腹水中PAF含量明显增高，内毒素和PAF可引起肝硬变大鼠心脏射血分数降低，肾脏血流量减少，而PAF拮抗剂可改善血液动力学方面的变化[1]. 在观察肝硬变患者内毒素血症与肝性脑病的关系时发现，发生肝性脑病的肝硬变患者，血中内毒素水平显著高于未发生脑病者；3-4级肝昏迷患者血中内毒素水平显著高于1-2级肝昏迷患者；因肝性脑病而死亡的病例显著高于尚存活的肝性脑病患者.由此可见，肝性脑病的发生与发展中与内毒素血症密切相关[10].李夏青等实验发现，给肝硬变大鼠腹腔注射内毒素3μg/BW，4h后发生可逆性肝昏迷.经检测发现血氨水平升高，胰高糖素水平可达肝硬变对照组的10倍以上，血浆与脑匀浆谷氨酰胺含量明显增多，这些变化均与大鼠血浆内毒素水平有明显的相关性.此外，还发现血浆与脑匀浆色氨酸、5-羟色胺明显增多而去甲肾上腺素与多巴胺水平降低.内毒素可使大鼠血氨升高，高氨血症刺激肝硬变大鼠分泌胰高糖素，后者一方面导致糖原异生增强，降低丙氨酸水平，由BCAA供给氨基再合成丙氨酸，故使BCAA水平下降；另一方面胰高糖素促使分解代谢增强，AAA生成增多的同时产氨也进一步增多.大量血氨进入脑内而被合成谷氨酰胺，后者促进血内AAA通过血脑屏障入脑，进而生成假性神经递质或抑制性神经递质(如5-羟色胺)，并抑制去甲肾上腺素和多巴胺的合成.基于上面所述，肝性脑病的发生不但依赖血浆BCAA/AAA之比值，而且还取决于血氨水平.氨似乎是通过谷氨酰胺起着纽带作用，从而使氨中毒学说与血浆氨基酸失衡学说以及假性神经递质学说融为一体.
, http://www.100md.com
参考文献1 韩德五.肝功能衰竭发病机制的研究进展.中国病理生理杂志，1993；9(6)：770-772
2 韩德五.肝功能衰竭发病机制的研究-肠源性内毒素血症假说.肝脏病杂志，1995；3(3)：134-137
3 Czaja MJ, Xu J, Ju Y, et al. Lipopolysaccharide_neutralizing antibody reduces hepatocyte injury
from acute hepatotoxin abdoministration. Hepatology, 1994;19(5):1282-1289
4 Doi F, Goya T, Torisu M. Potential role of hepatic macrophages in neutrophil_mediated liver injury
, http://www.100md.com
in rats with sepsis. Hepatology, 1993;17(6):1086-1094
5 Boermeester MA, Straatsburg LH, Houdijk PJ, et al. Endotoxin and interleukin_1 related hepatic
inflammatory response promotes liver failure after partial hepatectomy.
Hepatology, 1995;22(5):1449-1506
6 Whitins JF, Green RM, Rosenluth AB, et al. Tumor necrosis factor_α decreases hepatocyte bile salt
, http://www.100md.com
uptake and mediates endotoxin_ineduced cholestasis. Hepatology, 1995;22(4 Pt 1):1273-1278
7 Tilg M, Vogel W, Wiedermann CJ, et al. Circulating interleukin-1 and tumor necrosis factor
antagonists in liver diseases. Hepatology,1993;18(5):1132-1138
8 Guarher C, Soriano G, Tomas A, et al. Increased serum nitrite and nitrate levels in patients
with cirrhosis: Relationship to endotoxemia. Hepatology,1993;18(5):1139-1143
9 曾宁心，王家马龙. 肝硬变患者血浆血小板活化因子检测及其内毒素血症的关系.中华医学杂志，1992；72(3)：141-143
10 Bigatello LM, Broitman SA, Fattori L, et al. Endotoxemia, encephalopathy and mortality in
cirrhotic patients. Am J Gastroenterol, 1987;82(1):11-15, 百拇医药
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