幽门螺杆菌与胃癌组织学的关系
南京军区81医院 江苏省南京市 210002
项目负责人:张苏玲
收稿日期:1996-02-08
主题词 胃肿瘤/病理学;螺杆菌感染/并发症;螺杆菌，幽门
Subject headings Stomach neoplasms/pathology; Helicobacter infection/complications; Helicobacter pylori
张苏玲,陈惠英.幽门螺杆菌与胃癌组织学的关系.新消化病学杂志, 1997；5(1)：51
, 百拇医药
众多研究者们从Hp感染与流行病学分布、慢性胃炎、胃癌前病变及胃癌的发生相互关系的角度，观测并证明幽门螺杆菌(Helicobacter pyloti, Hp)栖居人体后，可随时间与各种环境因素的影响不同而对机体造成程度各异的损害.近年有许多报道的实验论证了Hp与胃癌的发生间存在着密切的关系[1，2].本文试从Hp感染与胃癌组织学的相关关系就近几年国内外研究新的进展作一综述.
1 Hp栖居条件与胃癌的关系
Hp能定居在正常人胃粘膜表面，可引起急慢性胃炎抑或并不致病.当多种内外界因素并存或条件适宜时，Hp可致胃炎迁延不愈，抑或胃癌发生[1].在此过程中，Hp往往一直存在于胃粘膜表面，并不侵及组织.然而，慢性炎症乃至组织突变损伤的机制，却引发了众多研究者们的浓厚兴趣.分析Hp的致病机理，不难看出它凭借尿素酶水解尿素释放出NH3而在胃酸中存活，并依据某种蛋白产物抑制壁细胞分泌酸，提高组织局部pH而利于定居.此外，Hp还具有多形性、动力和鞭毛，存有复杂的细菌粘附素等生物学特性，使之为Hp能抵抗抗生素作用，逃逸免疫反应而长期栖居胃粘膜创造了独特的条件.从大量的回顾性分析资料中可以得知，在萎缩性胃炎和早期胃癌病灶中可检测出Hp.且主要分布在早期胃癌癌旁胃粘膜组织而不是肿瘤表层[3].人们还发现胃癌中央区组织Hp的阳性率较低，距肿瘤1，2，3cm处，Hp阳性检出率逐渐增加.胃癌中央区组织和附近区域有大量的中性粒细胞浸润，而Hp阳性部位的中性粒细胞反而减少.许多实验结果表明Hp易从早期胃癌中检出而晚期胃癌组织中难以检出[4].人们将此观察推测为胃癌组织中粘液层缺乏，不利于Hp的生长与繁殖，另外，Hp可能被中性粒细胞吞噬并清除[4].在Cranen报道的53例早期胃癌伴或不伴淋巴结转移的胃切除标本中，31例为肠型早期胃癌，Hp检出率为61.3%，而胃粘膜有萎缩性改变的占90.3%；22例弥散型胃癌，Hp检出率为54.5%，有粘膜萎缩改变占63.6%[5].由此可见，Hp的高检出率与萎缩性胃炎和早期肠型胃癌有着密切的关系.Hp依其独特的栖居条件，可长期存在于胃粘膜，为组织病理损伤与胃癌的发生奠定基础.
, 百拇医药
2 Hp与胃癌组织分型及易发部位的关系
伴有Hp感染的胃癌并非涉及所有组织类型的胃癌.已证实Hp感染与萎缩性胃炎关系甚密，并已成为肠型胃癌的主要预兆.Hp感染后炎症的易发部位，很大程度上与幽门有关(概率为7.0，95%可信区间为0.9%-56.9%)，胃底与胃体部的腺癌则明显减少(概率为4.7，95%可信区间为1.3%-16.2%).胃贲门癌中有Hp感染者少见，而胃与食管交界处的肿瘤与Hp感染无关[5].Hp感染与胃癌的肠型与弥散型2种组织类型有关，且肠化型胃癌的Hp菌量较弥散型多.肠化型胃癌，男性比女性略多，且与A型血相关，并被认为与遗传有关.但在肠型与弥散型胃癌癌旁组织中，Hp感染率则无显著差异，均提示癌旁Hp与肿瘤类型无关.至于Hp易栖居在肠型胃癌，有人认为是胃上皮细胞所分泌的粘液主要分布在肠型胃癌的腺腔表面而散在的分布于弥散型胃癌的基质层，Hp则恰恰依赖于腺腔内的粘液而存活[4].证明Hp阳性检出率与胃癌两种类型间存在某种关系，为进一步探讨Hp的致病机理提供了依据.
, 百拇医药
3 Hp与胃上皮细胞增殖的关系
Hp相关性胃炎往往出现炎症区域胃粘膜上皮细胞的过度增殖与分化，而人体的这种过度增殖与分化又常存在于癌前状态.如家族性息肉病，腺癌和溃疡性结肠炎等[6].Brenes等[7]用抗增殖细胞核抗原(PCNA)单抗PC-10进行免疫组织化学染色，观察除去Hp前后，胃粘膜细胞的增殖情况，结果提示，Hp阳性的患者一组未清除Hp，经两次内镜检查测定的PCNA标记指数显示无显著性差异，而清除了Hp的一组，两次内镜结果，提示PCNA标记指数有显著性差异.PCNA主要表达G1后期与S期和G2前期之间的增殖情况，由此可推断，有Hp存在的胃粘膜细胞可出现过度增殖与分化.尽管这种增殖在某些人可以持续多年而不发生癌变，但这种增殖期间，往往内源性(自发性)突变原可以诱导DNA的损伤，如遇诸多因素积累，可使正常粘膜向化生转变，进而促进肿瘤的形成.关于Hp与细胞增殖有关及可诱发癌变的实验，Risio等人也报道用5-溴脱氧尿核苷(BrDU)单抗进行免疫组化检测，观察S期细胞的变化，同时也证实了胃癌患者的胃上皮细胞增殖率增加，并发现这种增殖率多发于50岁以上的人[7].虽然，目前已有很少一部分研究报道支持Hp与胃癌间存在致癌作用的观点，但对其致癌机理尚无法阐明.即使在Hp感染引起胃幽门细胞增殖这一问题上也存有分歧，有人提出不同的Hp菌株和不同的检测方法会得到不同的结果.认为并非所有Hp菌株均有促胃上皮细胞增殖作用[8].大量的研究资料均对Hp感染与胃癌的发生及组织学损伤提出几种假设，①认为Hp作为一生物体，其新陈代谢产物直接传染胃粘膜所致；Hp感染引起的损伤导致快速增殖，增加了细胞DNA的损伤，在内源性突变原激活的情况下致癌.认为Hp感染可以阻抑胃癌的发生.因为Hp所依赖的高胃酸环境(如胃溃疡)可抑制致癌性因子的癌变作用.③Hp不可能凭单一因素致癌，但Hp产生的炎症反应是癌变一个危险因素，又不容忽视[7].从流行病学及临床研究的角度观察Hp与胃癌的关系也可看出几点相关性.流行病学研究已证明，在中国，大多数人血清中Hp抗体高滴度表达与胃癌的发生率密切相关，在哥伦比亚和新澳尔良的Hp检出阳性率与胃癌危险性也相应增加. 世界上部分研究资料证明高滴度血清抗体的患者胃癌发生率较对照组高，如荷兰(61%与31%)，英国(69%与47%)，美国(84%与61%)，夏威夷-日本(94%与76%)，日本(88.2%与74.6%).许多临床研究也已表明，手术切除或活检的非癌组织标本中，Hp检出的阳性率也是癌症患者高于正常对照组[5]. 与胃癌有无关系，问题的焦点是Hp的致癌机理尚不清楚，基于这一点，人们今后势必将焦点转移到Hp与胃癌组织细胞基因损伤的分子病理研究水平上.探讨Hp能长期栖居于人体胃粘膜，与胃癌的发生、发展、演变过程长短和危险性高低的评价，将是人们对Hp更深入细致研究的前沿课题.
, 百拇医药
4 参考文献1 Martin J, Blaser PH, Abraham N. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and
gastric carcinoma, gastric ulcer, and duodenal ulcer risk.Cancer Res, 1995;55(3):562-565
2 Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al. Association between infection with Helicobacter pylori and
risk of gastric cancer: evidence from aprospective investigation. Br Med J, 1991;302(6788):1302-1305
, http://www.100md.com
3 裴力刚，穆维同，刘恭值.幽门螺杆菌的致病机理研究进展.国外医学微生物学分册，1995；18(1)：17-19
4 Endo S, Ohkusa T, Saito Y, et al. Detection of helicobacter pylori infection in early stage gastric
cancer. Cancer, 1995;75(9):2203-2208
5 张力，王要军，权启镇，等.胃癌及癌旁组织幽门螺杆菌检测的意义.中华内科杂志，1994；33(6)：366
6 徐永正(摘).幽门螺杆菌与早期胃癌.国外医学消化系疾病分册，1995；15(2)：111-112
7 Brenes F, Ruiz B, Correa P, et al. Helicobacter pylori causes hyperproliferation of the gastric
, 百拇医药
epithelium: Pre_and Post_eradicationindices of proliferating cell nuclear antigen.
Am J Gastroenterol,1993;88(11):1870-1875
8 Ken W, Bank SS, Ahn J, et al. Helicobacter pylori infection does not increasegastric antrum mucosal
cell proliferation. Am J Gastroenterol,1995;90(1):64-66, 百拇医药
项目负责人:张苏玲
收稿日期:1996-02-08
主题词 胃肿瘤/病理学;螺杆菌感染/并发症;螺杆菌，幽门
Subject headings Stomach neoplasms/pathology; Helicobacter infection/complications; Helicobacter pylori
张苏玲,陈惠英.幽门螺杆菌与胃癌组织学的关系.新消化病学杂志, 1997；5(1)：51
, 百拇医药
众多研究者们从Hp感染与流行病学分布、慢性胃炎、胃癌前病变及胃癌的发生相互关系的角度，观测并证明幽门螺杆菌(Helicobacter pyloti, Hp)栖居人体后，可随时间与各种环境因素的影响不同而对机体造成程度各异的损害.近年有许多报道的实验论证了Hp与胃癌的发生间存在着密切的关系[1，2].本文试从Hp感染与胃癌组织学的相关关系就近几年国内外研究新的进展作一综述.
1 Hp栖居条件与胃癌的关系
Hp能定居在正常人胃粘膜表面，可引起急慢性胃炎抑或并不致病.当多种内外界因素并存或条件适宜时，Hp可致胃炎迁延不愈，抑或胃癌发生[1].在此过程中，Hp往往一直存在于胃粘膜表面，并不侵及组织.然而，慢性炎症乃至组织突变损伤的机制，却引发了众多研究者们的浓厚兴趣.分析Hp的致病机理，不难看出它凭借尿素酶水解尿素释放出NH3而在胃酸中存活，并依据某种蛋白产物抑制壁细胞分泌酸，提高组织局部pH而利于定居.此外，Hp还具有多形性、动力和鞭毛，存有复杂的细菌粘附素等生物学特性，使之为Hp能抵抗抗生素作用，逃逸免疫反应而长期栖居胃粘膜创造了独特的条件.从大量的回顾性分析资料中可以得知，在萎缩性胃炎和早期胃癌病灶中可检测出Hp.且主要分布在早期胃癌癌旁胃粘膜组织而不是肿瘤表层[3].人们还发现胃癌中央区组织Hp的阳性率较低，距肿瘤1，2，3cm处，Hp阳性检出率逐渐增加.胃癌中央区组织和附近区域有大量的中性粒细胞浸润，而Hp阳性部位的中性粒细胞反而减少.许多实验结果表明Hp易从早期胃癌中检出而晚期胃癌组织中难以检出[4].人们将此观察推测为胃癌组织中粘液层缺乏，不利于Hp的生长与繁殖，另外，Hp可能被中性粒细胞吞噬并清除[4].在Cranen报道的53例早期胃癌伴或不伴淋巴结转移的胃切除标本中，31例为肠型早期胃癌，Hp检出率为61.3%，而胃粘膜有萎缩性改变的占90.3%；22例弥散型胃癌，Hp检出率为54.5%，有粘膜萎缩改变占63.6%[5].由此可见，Hp的高检出率与萎缩性胃炎和早期肠型胃癌有着密切的关系.Hp依其独特的栖居条件，可长期存在于胃粘膜，为组织病理损伤与胃癌的发生奠定基础.
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2 Hp与胃癌组织分型及易发部位的关系
伴有Hp感染的胃癌并非涉及所有组织类型的胃癌.已证实Hp感染与萎缩性胃炎关系甚密，并已成为肠型胃癌的主要预兆.Hp感染后炎症的易发部位，很大程度上与幽门有关(概率为7.0，95%可信区间为0.9%-56.9%)，胃底与胃体部的腺癌则明显减少(概率为4.7，95%可信区间为1.3%-16.2%).胃贲门癌中有Hp感染者少见，而胃与食管交界处的肿瘤与Hp感染无关[5].Hp感染与胃癌的肠型与弥散型2种组织类型有关，且肠化型胃癌的Hp菌量较弥散型多.肠化型胃癌，男性比女性略多，且与A型血相关，并被认为与遗传有关.但在肠型与弥散型胃癌癌旁组织中，Hp感染率则无显著差异，均提示癌旁Hp与肿瘤类型无关.至于Hp易栖居在肠型胃癌，有人认为是胃上皮细胞所分泌的粘液主要分布在肠型胃癌的腺腔表面而散在的分布于弥散型胃癌的基质层，Hp则恰恰依赖于腺腔内的粘液而存活[4].证明Hp阳性检出率与胃癌两种类型间存在某种关系，为进一步探讨Hp的致病机理提供了依据.
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3 Hp与胃上皮细胞增殖的关系
Hp相关性胃炎往往出现炎症区域胃粘膜上皮细胞的过度增殖与分化，而人体的这种过度增殖与分化又常存在于癌前状态.如家族性息肉病，腺癌和溃疡性结肠炎等[6].Brenes等[7]用抗增殖细胞核抗原(PCNA)单抗PC-10进行免疫组织化学染色，观察除去Hp前后，胃粘膜细胞的增殖情况，结果提示，Hp阳性的患者一组未清除Hp，经两次内镜检查测定的PCNA标记指数显示无显著性差异，而清除了Hp的一组，两次内镜结果，提示PCNA标记指数有显著性差异.PCNA主要表达G1后期与S期和G2前期之间的增殖情况，由此可推断，有Hp存在的胃粘膜细胞可出现过度增殖与分化.尽管这种增殖在某些人可以持续多年而不发生癌变，但这种增殖期间，往往内源性(自发性)突变原可以诱导DNA的损伤，如遇诸多因素积累，可使正常粘膜向化生转变，进而促进肿瘤的形成.关于Hp与细胞增殖有关及可诱发癌变的实验，Risio等人也报道用5-溴脱氧尿核苷(BrDU)单抗进行免疫组化检测，观察S期细胞的变化，同时也证实了胃癌患者的胃上皮细胞增殖率增加，并发现这种增殖率多发于50岁以上的人[7].虽然，目前已有很少一部分研究报道支持Hp与胃癌间存在致癌作用的观点，但对其致癌机理尚无法阐明.即使在Hp感染引起胃幽门细胞增殖这一问题上也存有分歧，有人提出不同的Hp菌株和不同的检测方法会得到不同的结果.认为并非所有Hp菌株均有促胃上皮细胞增殖作用[8].大量的研究资料均对Hp感染与胃癌的发生及组织学损伤提出几种假设，①认为Hp作为一生物体，其新陈代谢产物直接传染胃粘膜所致；Hp感染引起的损伤导致快速增殖，增加了细胞DNA的损伤，在内源性突变原激活的情况下致癌.认为Hp感染可以阻抑胃癌的发生.因为Hp所依赖的高胃酸环境(如胃溃疡)可抑制致癌性因子的癌变作用.③Hp不可能凭单一因素致癌，但Hp产生的炎症反应是癌变一个危险因素，又不容忽视[7].从流行病学及临床研究的角度观察Hp与胃癌的关系也可看出几点相关性.流行病学研究已证明，在中国，大多数人血清中Hp抗体高滴度表达与胃癌的发生率密切相关，在哥伦比亚和新澳尔良的Hp检出阳性率与胃癌危险性也相应增加. 世界上部分研究资料证明高滴度血清抗体的患者胃癌发生率较对照组高，如荷兰(61%与31%)，英国(69%与47%)，美国(84%与61%)，夏威夷-日本(94%与76%)，日本(88.2%与74.6%).许多临床研究也已表明，手术切除或活检的非癌组织标本中，Hp检出的阳性率也是癌症患者高于正常对照组[5]. 与胃癌有无关系，问题的焦点是Hp的致癌机理尚不清楚，基于这一点，人们今后势必将焦点转移到Hp与胃癌组织细胞基因损伤的分子病理研究水平上.探讨Hp能长期栖居于人体胃粘膜，与胃癌的发生、发展、演变过程长短和危险性高低的评价，将是人们对Hp更深入细致研究的前沿课题.
, 百拇医药
4 参考文献1 Martin J, Blaser PH, Abraham N. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and
gastric carcinoma, gastric ulcer, and duodenal ulcer risk.Cancer Res, 1995;55(3):562-565
2 Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al. Association between infection with Helicobacter pylori and
risk of gastric cancer: evidence from aprospective investigation. Br Med J, 1991;302(6788):1302-1305
, http://www.100md.com
3 裴力刚，穆维同，刘恭值.幽门螺杆菌的致病机理研究进展.国外医学微生物学分册，1995；18(1)：17-19
4 Endo S, Ohkusa T, Saito Y, et al. Detection of helicobacter pylori infection in early stage gastric
cancer. Cancer, 1995;75(9):2203-2208
5 张力，王要军，权启镇，等.胃癌及癌旁组织幽门螺杆菌检测的意义.中华内科杂志，1994；33(6)：366
6 徐永正(摘).幽门螺杆菌与早期胃癌.国外医学消化系疾病分册，1995；15(2)：111-112
7 Brenes F, Ruiz B, Correa P, et al. Helicobacter pylori causes hyperproliferation of the gastric
, 百拇医药
epithelium: Pre_and Post_eradicationindices of proliferating cell nuclear antigen.
Am J Gastroenterol,1993;88(11):1870-1875
8 Ken W, Bank SS, Ahn J, et al. Helicobacter pylori infection does not increasegastric antrum mucosal
cell proliferation. Am J Gastroenterol,1995;90(1):64-66, 百拇医药