干扰素治疗慢性丙型肝炎近期与远期疗效
同济医科大学附属同济医院1临床免疫研究室 2传染科 湖北省武汉市 430030
国家科委“八五”科技攻关资助项目(No.85-916-01-05-6).
项目负责人:唐振亚
收稿日期:1996-01-07
Short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C
Zhen-Ya Tang, Jun-Ying Qi, Han-Xing Shen, Dong-Liang Yang and Lian_Jie Hao
, 百拇医药
Clinical Immunology Research Unit, Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030, Hubei Province, China
Abstract
AIM To study the short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C.
METHODS Sixty_eight patients with chronic hepatitis C were trea ted with interferon (3×106 IU, im/2 days, for a course of three months) for 1-5 courese and followed up for 1.5 to 3 years after the therapy.
, 百拇医药
RESULTS According to antiviral effect of interferon, 76.5% (52/68) of the cases had complete response immediately by the end of the first therapy course, while 20.6%(14/68) and 2.9%(2/68) had partial response or non_response.Over a half of the patients with complete response(27/52, 51.9%) had a relapse during 6 to 10 months after the first course. Nineteen, 1 and 3 patients received totally 2, 3 and 5 courses of therapy, respectively. The follow_up for 1.5 to 3 years after treatment showed that 29(42.7%) patients sustained complete response, of whom 4 were serum HCV RNA posi tive, while the others had partial (37/68, 2.9%) or non_response.
, 百拇医药
CONCLUSION Interferon therapy had a high short_term complete re sponse but a low long_term complete response in the treatment of chronic hepatit is C.
Subject headings Hepatitis C/therapy;Interferons/therap eutic use
Tang ZY, Qi JY, Shen HX, Yang DL,Hao LJ.Short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C.
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997；5(2)：104-105
, http://www.100md.com
摘要
目的 研究干扰素治疗慢性丙型肝炎近期疗效与远期疗效.
方法 3×106IU, im，1次/2?d×3个月为1疗程，接受1～5个疗程干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者68例，治疗结束后随访观察1.5年～3年.
结果 根据干扰素疗效的生物化学评判标准，第1个疗程治疗结束时，分别有76.5%(52/68)，20.6%(14/68)和2.9%(2/68)的患者表现为完全应答、部分应答和不应答.51.9%(27/52)的完全应答者在第1个疗程结束后6个月～10个月的间歇内复发.分别有19，1和3例患者接受了共计2，3和5个疗程治疗.在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3年的随访观察中，29例(42.7%)患者表现为持续完全应答，其中4例患者HCV RNA检测结果持续阳性；37例(54.4%)患者为部分应答；2例(2.9%)患者无应答.
, 百拇医药
结论 慢性丙型肝炎患者干扰素治疗的早期疗效较好，但完全应答者的复发率较高.
主题词 肝炎，丙型/治疗;干扰素类/治疗应用
唐振亚,齐俊英,沈汉馨,杨东亮,郝连杰.干扰素治疗慢性丙型肝炎近期与远期疗效.新消化病学杂志, 1997；5(2)：104-105
干扰素是目前被公认为能有效治疗慢性HCV感染的抗病毒药物，作者报告68例患者干扰素抗病毒治疗和1.5年以上随访观察的结果.
1 对象和方法
1.1 对象 1992年8月～1994年6月在我院门诊或住院接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者68例，其中慢性肝炎轻度11例，中度57例，8例有肝组织病理学证实.男47例，女21例；年龄27岁～62岁 ，平均43.71岁±13.64岁.
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1.2 方法 干扰素3×106 IU，皮下注射，隔日1次，3个月(或45针)为1疗程.分别有3，1和13例患者间断接受了5，3和2个疗程的治疗；6例患者持续接受了2个疗程的治疗；其余45例患者仅接受1个疗程的治疗.46例患者使用干扰素(Intron_A，美国先灵公司生产)治疗；8例患者使用惠福仁(Welferon，英国威康公司生产)治疗；其余14例患者先后使用上述两种干扰素治疗.除干扰素之外，所有患者均未接受其它抗病毒药物、免疫调节剂或特殊降酶药(如联苯双酯)等治疗.在干扰素治疗和治疗结束后1.5年～3年的随访过程中，密切注意患者临床症状、体征的变化，分别在治疗开始前、治疗中(每20d～30d 1次)、治疗结束时以及治疗结束后(每2个月～3个月1次)的随访过程中采集血清标本，进行抗HCV，HCV RNA和肝功能等项目的检查，必要时进行B超、CT等特殊检查，以了解和评价患 者的疗效. 干扰素疗效评判采用生物化学标准，系根据Fried MW等[1-2]的报道略加修改：①完全应答(complete response,CR):指治疗结束时ALT完全降至正常；部分应答(partial response, PR)：指治疗结束时，ALT明显降低但尚未完全恢复正常；③不应答(non response, NR):指治疗结束时ALT水平无变化或者甚至增高.部分患者在治疗结束后的随访过程中，ALT水平再度升高，称之为复发(relapse).干扰素治疗过程中，ALT先降低而后再度升高，称之为反跳.抗HCV检测：采用ELISA方法.HCV RNA检测：采用逆转录-套式聚合酶链反应(RT_nested PCR)[3].ALT检测：采用日本全自动生化分析仪检测，正常值为0U/L～45U/L.
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2 结果
第1个疗程的干扰素治疗结束时，52例患者(76.5%)表现为完全应答，其中4例患者血清HCV RNA检测结果仍为阳性，其余48例患者血清HCV RNA检测结果转为阴性.14例患者(20.6%)表现为部分应答；2例患者(2.9%)ALT水平较治疗前升高，表现为不应答.部分应答患者和不应答患者HCV RNA的检测结果均持续阳性.26例完全应答患者在6个月之内，1例完全应答患 者在10个月的时候ALT再度异常，且血清HCV RNA检测结果转变为阳性，表现为复发(relapse)，但所有复发患者的症状、体征均比治疗前轻，ALT水平也低于治疗前.所有部分应答患者在第1个疗程结束后病情无明显加重. 共计23例患者接受了进一步干扰素治疗.其中，6例患者(4例ALT恢复正常但HCV RNA检测结果仍为阳性患者和2例部分应答患者)在第1个疗程结束后立即接受了第2个疗程的干扰素治疗，其余17例患者(2例完全应答、10例复发和5例部分应答患者)第1个和第2个疗程之间间隔6个月～10个月.第2个疗程结束时，10例患者表现为完全应答，其中包括6例立即接受第 2个疗程治疗的患者，2例第1个疗程治疗即完全应答患者和2例第1个疗程结束后复发患者.13 例患者表现为部分应答，其中部分患者继续接受了第3个疗程(1例)和第4，5个疗程(3例)的 治疗，但无1例完全应答.相反地，有3例患者在第3至第5个疗程中出现反跳现象. 在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3.5年随访观察中，所有患者病情均无明显变化 .因此，从远期疗效看，29例(42.7%)表现为持续完全应答，其中4例患者HCV RNA检测结果 持续阳性，表现为病毒携带；37例(54.4%)为部分应答；2例(2.9%)无应答.
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3 讨论
国外文献认为，干扰素治疗慢性丙型肝炎的近期疗效好，但是超过半数的完全应答者在停止治疗后复发，所以远期疗效较差，仅25%左右患者可以获得持续完全应答[1，4-6].作者对68例接受干扰素治疗慢性丙型肝炎患者进行了随访观察.超过半数的完全应答患者(27/52, 51.9%)在第1个疗程结束后6个月～10个月的间歇期内复发.在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3年的随访观察中，29例(42.7%)患者症状体征消失，ALT持 续正常.说明：我国慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗比较敏感.干扰素治疗结束后复发率高.复发与患者体内HCV未完全清除有直接关系，所以探讨能够准确反映患者体内HCV存在状况的指标及其稳定可靠的检测，显得十分重要.许多学者证实，接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者血清HCV RNA检测结果，并不能完全代表患者体内HCV存在状况[7].③完全应答率，尤其是持续完全应答率有待提高.许多学者认为，增加干扰素剂量和延长治疗时间，可以提高和巩固疗效[2].但是，由于经济能力和身体素质等方面的原因，目前国内通常采用的是3×106 IU，皮下注射，隔日1次，3个月(或45针)为1疗程的治疗方式.这无论在剂量还是在疗程方面，均明显低于国外文献报道[5-8].本研究中，4例第1个疗程结束时完全应答患者立即接受第2个疗程的治疗，无1例复发.2例第1个疗程结束时部分应答患者立即接受第2个疗程的治疗后，转变为持续完全应答.2例复发患者和2例部分有效患者间隔一段时间后，经过第2个疗程的治疗而持续完全应答.因此，我们推测，采用多个疗程的治疗，部分患者可能会取得更好的疗效. 出现反跳现象3例，表现为在一个疗程的早期，ALT明显降低或者恢复正常，但在治疗过程中又再度升高.其原因也不明确.Fried等[1]认为，这可能与HCV基因组耐干扰素突变的产生和宿主对干扰素作用的应答发生变化等因素有关，增加干扰素的剂量可以使部分患者克服这种现象.但由于增大干扰素剂量必将带来更多的副反应，这3例患者未接受加大干扰素剂量的方式进行试验治疗，而是停止了抗病毒治疗，采用一般保肝治疗，同时严密观察患者病情变化.4例患者第1个疗程治疗结束时，LAT恢复正常，症状体征消失，但HCV RNA检测结果持续阳性.经过第2个疗程的治疗以及在以后的随访过程中仍是如此，表现为一种病毒携带状态.这说明干扰素治疗时，部分患者的生物化学改变与其病毒学变化并不完全一致.
, http://www.100md.com
4 参考文献1 Fried MW, Hoofnagle JH. Therapy of hepatitis C. Sem Liv Dis,1995;15(1):82-91
2 唐振亚，郝连杰.丙型病毒性肝炎干扰素治疗现状.新消化病学杂志,1996;4(7):403-404
3 唐振亚，杨东亮，汪由坤，等.逆转录-聚合酶链反应检测丙型肝炎病毒RNA方法的建立及实验条件分析.
同济医科大学学报，1995；24(5)：327-329
4 Iino S, Hino K, Yasuda K. Current state of interferon therapy of chronichepatitis C.
, 百拇医药
Intervirology, 1994;37(1):87-100
5 Reichard O, Foberg U, Fryden A, et al. High sustained response rate and clearance
of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon_α 2b for 60 weeks.
Hepatology, 1994;19(2):280_285
6 Reichard O, Glauman H, Fryden A, et al. Two_year biochemical, virological and histological
, http://www.100md.com follow_up in patients with chronic hepatitis C responding in a sustained fashion to inter_feron
alpha_2b treatment.Hepatology,1995;21(4):918-922
7 Balart LA, Perrillo R, Roddenberry J, et al. Hepatitis C RNA in liver of chronic hepatitis C
patients before and after interferon alpha treatment. Gastroenterology, 1993;104(5):1472-1477
8 Saracco G, Rosina F, Abate ML, et al. Long_term follow_up of patients with chronic hepatitis
C treated with different doses of interferon_α 2b.Hepatology, 1993;18(6):1300-1305, 百拇医药
国家科委“八五”科技攻关资助项目(No.85-916-01-05-6).
项目负责人:唐振亚
收稿日期:1996-01-07
Short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C
Zhen-Ya Tang, Jun-Ying Qi, Han-Xing Shen, Dong-Liang Yang and Lian_Jie Hao
, 百拇医药
Clinical Immunology Research Unit, Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Tongji Medical University, Wuhan 430030, Hubei Province, China
Abstract
AIM To study the short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C.
METHODS Sixty_eight patients with chronic hepatitis C were trea ted with interferon (3×106 IU, im/2 days, for a course of three months) for 1-5 courese and followed up for 1.5 to 3 years after the therapy.
, 百拇医药
RESULTS According to antiviral effect of interferon, 76.5% (52/68) of the cases had complete response immediately by the end of the first therapy course, while 20.6%(14/68) and 2.9%(2/68) had partial response or non_response.Over a half of the patients with complete response(27/52, 51.9%) had a relapse during 6 to 10 months after the first course. Nineteen, 1 and 3 patients received totally 2, 3 and 5 courses of therapy, respectively. The follow_up for 1.5 to 3 years after treatment showed that 29(42.7%) patients sustained complete response, of whom 4 were serum HCV RNA posi tive, while the others had partial (37/68, 2.9%) or non_response.
, 百拇医药
CONCLUSION Interferon therapy had a high short_term complete re sponse but a low long_term complete response in the treatment of chronic hepatit is C.
Subject headings Hepatitis C/therapy;Interferons/therap eutic use
Tang ZY, Qi JY, Shen HX, Yang DL,Hao LJ.Short and long_term effect of interferon therapy in chronic hepatitis C.
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997；5(2)：104-105
, http://www.100md.com
摘要
目的 研究干扰素治疗慢性丙型肝炎近期疗效与远期疗效.
方法 3×106IU, im，1次/2?d×3个月为1疗程，接受1～5个疗程干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者68例，治疗结束后随访观察1.5年～3年.
结果 根据干扰素疗效的生物化学评判标准，第1个疗程治疗结束时，分别有76.5%(52/68)，20.6%(14/68)和2.9%(2/68)的患者表现为完全应答、部分应答和不应答.51.9%(27/52)的完全应答者在第1个疗程结束后6个月～10个月的间歇内复发.分别有19，1和3例患者接受了共计2，3和5个疗程治疗.在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3年的随访观察中，29例(42.7%)患者表现为持续完全应答，其中4例患者HCV RNA检测结果持续阳性；37例(54.4%)患者为部分应答；2例(2.9%)患者无应答.
, 百拇医药
结论 慢性丙型肝炎患者干扰素治疗的早期疗效较好，但完全应答者的复发率较高.
主题词 肝炎，丙型/治疗;干扰素类/治疗应用
唐振亚,齐俊英,沈汉馨,杨东亮,郝连杰.干扰素治疗慢性丙型肝炎近期与远期疗效.新消化病学杂志, 1997；5(2)：104-105
干扰素是目前被公认为能有效治疗慢性HCV感染的抗病毒药物，作者报告68例患者干扰素抗病毒治疗和1.5年以上随访观察的结果.
1 对象和方法
1.1 对象 1992年8月～1994年6月在我院门诊或住院接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者68例，其中慢性肝炎轻度11例，中度57例，8例有肝组织病理学证实.男47例，女21例；年龄27岁～62岁 ，平均43.71岁±13.64岁.
, http://www.100md.com
1.2 方法 干扰素3×106 IU，皮下注射，隔日1次，3个月(或45针)为1疗程.分别有3，1和13例患者间断接受了5，3和2个疗程的治疗；6例患者持续接受了2个疗程的治疗；其余45例患者仅接受1个疗程的治疗.46例患者使用干扰素(Intron_A，美国先灵公司生产)治疗；8例患者使用惠福仁(Welferon，英国威康公司生产)治疗；其余14例患者先后使用上述两种干扰素治疗.除干扰素之外，所有患者均未接受其它抗病毒药物、免疫调节剂或特殊降酶药(如联苯双酯)等治疗.在干扰素治疗和治疗结束后1.5年～3年的随访过程中，密切注意患者临床症状、体征的变化，分别在治疗开始前、治疗中(每20d～30d 1次)、治疗结束时以及治疗结束后(每2个月～3个月1次)的随访过程中采集血清标本，进行抗HCV，HCV RNA和肝功能等项目的检查，必要时进行B超、CT等特殊检查，以了解和评价患 者的疗效. 干扰素疗效评判采用生物化学标准，系根据Fried MW等[1-2]的报道略加修改：①完全应答(complete response,CR):指治疗结束时ALT完全降至正常；部分应答(partial response, PR)：指治疗结束时，ALT明显降低但尚未完全恢复正常；③不应答(non response, NR):指治疗结束时ALT水平无变化或者甚至增高.部分患者在治疗结束后的随访过程中，ALT水平再度升高，称之为复发(relapse).干扰素治疗过程中，ALT先降低而后再度升高，称之为反跳.抗HCV检测：采用ELISA方法.HCV RNA检测：采用逆转录-套式聚合酶链反应(RT_nested PCR)[3].ALT检测：采用日本全自动生化分析仪检测，正常值为0U/L～45U/L.
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2 结果
第1个疗程的干扰素治疗结束时，52例患者(76.5%)表现为完全应答，其中4例患者血清HCV RNA检测结果仍为阳性，其余48例患者血清HCV RNA检测结果转为阴性.14例患者(20.6%)表现为部分应答；2例患者(2.9%)ALT水平较治疗前升高，表现为不应答.部分应答患者和不应答患者HCV RNA的检测结果均持续阳性.26例完全应答患者在6个月之内，1例完全应答患 者在10个月的时候ALT再度异常，且血清HCV RNA检测结果转变为阳性，表现为复发(relapse)，但所有复发患者的症状、体征均比治疗前轻，ALT水平也低于治疗前.所有部分应答患者在第1个疗程结束后病情无明显加重. 共计23例患者接受了进一步干扰素治疗.其中，6例患者(4例ALT恢复正常但HCV RNA检测结果仍为阳性患者和2例部分应答患者)在第1个疗程结束后立即接受了第2个疗程的干扰素治疗，其余17例患者(2例完全应答、10例复发和5例部分应答患者)第1个和第2个疗程之间间隔6个月～10个月.第2个疗程结束时，10例患者表现为完全应答，其中包括6例立即接受第 2个疗程治疗的患者，2例第1个疗程治疗即完全应答患者和2例第1个疗程结束后复发患者.13 例患者表现为部分应答，其中部分患者继续接受了第3个疗程(1例)和第4，5个疗程(3例)的 治疗，但无1例完全应答.相反地，有3例患者在第3至第5个疗程中出现反跳现象. 在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3.5年随访观察中，所有患者病情均无明显变化 .因此，从远期疗效看，29例(42.7%)表现为持续完全应答，其中4例患者HCV RNA检测结果 持续阳性，表现为病毒携带；37例(54.4%)为部分应答；2例(2.9%)无应答.
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3 讨论
国外文献认为，干扰素治疗慢性丙型肝炎的近期疗效好，但是超过半数的完全应答者在停止治疗后复发，所以远期疗效较差，仅25%左右患者可以获得持续完全应答[1，4-6].作者对68例接受干扰素治疗慢性丙型肝炎患者进行了随访观察.超过半数的完全应答患者(27/52, 51.9%)在第1个疗程结束后6个月～10个月的间歇期内复发.在1～5个疗程干扰素治疗结束之后1.5年～3年的随访观察中，29例(42.7%)患者症状体征消失，ALT持 续正常.说明：我国慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗比较敏感.干扰素治疗结束后复发率高.复发与患者体内HCV未完全清除有直接关系，所以探讨能够准确反映患者体内HCV存在状况的指标及其稳定可靠的检测，显得十分重要.许多学者证实，接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者血清HCV RNA检测结果，并不能完全代表患者体内HCV存在状况[7].③完全应答率，尤其是持续完全应答率有待提高.许多学者认为，增加干扰素剂量和延长治疗时间，可以提高和巩固疗效[2].但是，由于经济能力和身体素质等方面的原因，目前国内通常采用的是3×106 IU，皮下注射，隔日1次，3个月(或45针)为1疗程的治疗方式.这无论在剂量还是在疗程方面，均明显低于国外文献报道[5-8].本研究中，4例第1个疗程结束时完全应答患者立即接受第2个疗程的治疗，无1例复发.2例第1个疗程结束时部分应答患者立即接受第2个疗程的治疗后，转变为持续完全应答.2例复发患者和2例部分有效患者间隔一段时间后，经过第2个疗程的治疗而持续完全应答.因此，我们推测，采用多个疗程的治疗，部分患者可能会取得更好的疗效. 出现反跳现象3例，表现为在一个疗程的早期，ALT明显降低或者恢复正常，但在治疗过程中又再度升高.其原因也不明确.Fried等[1]认为，这可能与HCV基因组耐干扰素突变的产生和宿主对干扰素作用的应答发生变化等因素有关，增加干扰素的剂量可以使部分患者克服这种现象.但由于增大干扰素剂量必将带来更多的副反应，这3例患者未接受加大干扰素剂量的方式进行试验治疗，而是停止了抗病毒治疗，采用一般保肝治疗，同时严密观察患者病情变化.4例患者第1个疗程治疗结束时，LAT恢复正常，症状体征消失，但HCV RNA检测结果持续阳性.经过第2个疗程的治疗以及在以后的随访过程中仍是如此，表现为一种病毒携带状态.这说明干扰素治疗时，部分患者的生物化学改变与其病毒学变化并不完全一致.
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4 参考文献1 Fried MW, Hoofnagle JH. Therapy of hepatitis C. Sem Liv Dis,1995;15(1):82-91
2 唐振亚，郝连杰.丙型病毒性肝炎干扰素治疗现状.新消化病学杂志,1996;4(7):403-404
3 唐振亚，杨东亮，汪由坤，等.逆转录-聚合酶链反应检测丙型肝炎病毒RNA方法的建立及实验条件分析.
同济医科大学学报，1995；24(5)：327-329
4 Iino S, Hino K, Yasuda K. Current state of interferon therapy of chronichepatitis C.
, 百拇医药
Intervirology, 1994;37(1):87-100
5 Reichard O, Foberg U, Fryden A, et al. High sustained response rate and clearance
of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon_α 2b for 60 weeks.
Hepatology, 1994;19(2):280_285
6 Reichard O, Glauman H, Fryden A, et al. Two_year biochemical, virological and histological
, http://www.100md.com follow_up in patients with chronic hepatitis C responding in a sustained fashion to inter_feron
alpha_2b treatment.Hepatology,1995;21(4):918-922
7 Balart LA, Perrillo R, Roddenberry J, et al. Hepatitis C RNA in liver of chronic hepatitis C
patients before and after interferon alpha treatment. Gastroenterology, 1993;104(5):1472-1477
8 Saracco G, Rosina F, Abate ML, et al. Long_term follow_up of patients with chronic hepatitis
C treated with different doses of interferon_α 2b.Hepatology, 1993;18(6):1300-1305, 百拇医药