Crohn病的临床研究现状
1空军兰州医院内二科 甘肃省兰州市 730070
2第四军医大学621-12 陕西省西安市 710032
项目负责人 许昌泰,空军兰州医院内二科 甘肃省兰州市 730070收搞日期 1996-02-25
Subject headings Crohn disease/drug therapy
主题词 Crohn病/药物疗法
许昌泰, 潘伯荣. Crohn病的临床研究现状. 新消化病学杂志, 1997；5(4)：256-257
, 百拇医药
Crohn病属于炎症性肠病的一种类型，是一种原因不明的胃肠道肉芽肿性疾病，常有溃疡形
成并累及相应部位的淋巴结.主要临床表现是腹痛、腹泻、发热、消瘦和贫血.作者综述 近来Crohn病的临床研究现状.
1 发病机理Chron病往往累及末端回肠，导致近侧细菌聚集和粘膜完整性的破坏，病变复发部位通常在狭窄形成后病情缓解， 说明Crohn病患者肠粘膜屏障或其通透性可能存在某种缺陷.Crohn病时，肠道病原体对粘液 层的蛋白水解和溶解作用增强，使肠腔内各种物质更易透过肠粘膜[1].细胞因子 在Crohn病中起一定作用[2].细胞因子是蛋白性介质，由参与免疫-炎症反应的白细胞和其它细胞产生，浓度为10-14mol/L～10-9mol/L时细胞因子有活性，大多数细胞 因子有旁分泌功能，但某些也以自分泌和内分泌方式起作用.在Crohn病炎症反应中起作用的 细胞因子有白细胞介素(IL)-1，IL-2， IL-8，肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN )-，它们多数起局部作用，但部分在临床上起重要作用的细胞因子则以激素方式起全身作用[3].另一方面，Crohn病在炎症反应过程中还可激活花生四烯酸 系列反应，以及伴有超氧化物，血栓素和前列腺素释放增加，由中性细胞和巨噬细胞产生 的氧自由基在组织损伤上也起作用.此外，遗传因素和环境因素在Crohn病的发生发展中所 起的作用也不可忽视.Crohn病作为一种慢性复发性疾病，早期发病后10年内均有1次以上复发.Crohn病活动期的特征是以巨噬细胞浸润为主，其浸润通常达肠壁深层，可有穿壁炎症.疾 病早期在淋巴组织致密区可见阿弗他样溃疡，进展期则可见线性溃疡，其间组织相对完整， 使粘膜呈鹅卵石样.约50%患者因巨噬细胞聚集而出现非干酪样肉芽肿，常伴有胶原沉积引 起狭窄.Crohn病可侵犯消化道任何部位，侵犯小肠或结肠各占30%左右，炎症也可扩展到胃 肠道之外形成瘘.Crohn病危险并发症是中毒性巨结肠，其它并发症有瘘形成，肠穿孔等.Crohn病与结肠癌的关系已受到广泛重视，侵犯结肠后发生结肠癌的相对危险度是3.4%， 而伴有广泛结肠炎的患者发生结肠癌的危险度是18.2%[4]. Scott等[5]总结1940年～1992年2500例Crohn病患者时，发现Crohn患者下消化道肿瘤增加.最近已有研究表明，粪便中α1-抗胰蛋白酶和血清白蛋白可作为检测内镜下炎症性肠病活动程度的实用标志[6].因此，掌握Crohn病患者早期手术时机对防止癌症有一定意义.
, 百拇医药
2 Crohn病的药物治疗Crohn病的治疗与溃疡性结肠炎的治疗相类似[7].药物治疗的作用机理是阻断或抑 制免疫反应和特异性受体，减少或抑制前列腺素样物质(prostanoids)，白三烯，血小板活 化因子(platelet activation factor, PAF)，细胞因子，氧自由基，神经多肽，P物质和血 管活性肠肽等.
2.1 氨基水杨酸类 柳氮磺胺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)与抑制自然杀伤细胞，抑制抗体，白三烯及 前列腺素样物质生成和清除氧自由基等有关.5-ASA可使炎症肠粘膜活检标本的IL-1β的产 生减少，而SASP则抑制体内Mψ释放IL-1和IL-6，抑制培养脾细胞产生IL-2，以及抑制TN F-α与其特异的细胞受体结合[2].SASP的治疗作用主要来自5-ASA部分，SASP到达结肠后经细菌偶氮还原酶作用而释放5-ASA，故使用5-ASA灌肠可有效地控制远端结直肠炎.口服5-ASA在上消化道即被吸收，无足量药物到达结肠，难以产生疗效作用.为克服这一缺点，现已有5-ASA包被于pH敏感缓释基质内的制剂，使其在肠道内一定环境下 释放药物，如Pentasa, salofalk等.如病变位于乙状结肠，直肠，即可选用泡沫剂，灌肠 剂或栓剂，这些均有一定疗效.4-ASA与5-ASA结构类似， 但作用不同，是一种抗结核药，作用机理不很明确，2 g/d灌肠或4g/d分次口服对Crohn病有较好的疗效.
, http://www.100md.com
2.2 环孢素A等免疫调节剂 环孢素A(cyclosporin A, CsA)是一种强力免疫抑制剂，对T细胞功能有选择性作用.Crohn病患者的CsA药物动力学与正常人无明显差异，但生物利用度稍降低.因此，结肠通过 时间快的患者应考虑静脉给药[8].CsA治疗Crohn病比其它免疫抑制剂发挥作用快 ，它与强的松龙联合应用在增加疗效同时还可减少两种药物的副作用. Brynskov等[2]报告了CsA治疗慢性活动性Crohn病的随机双盲安慰剂对照多中心试验，结果表明CsA加强的松龙的改善率治疗期末为83%，逐步递减期末为 75%.作者认为CsA与强的松龙有协同作用，但CsA不能使活动性Crohn病长期改善.此外，在氨基水杨酸类和皮质类固醇治疗效果差或不能耐受时，还可选用环磷酰胺，硫唑嘌呤等，但这些药物副作用较大应慎用.其它药物有甲氨喋呤(MTX)，左旋咪唑，干扰素等， 可根据病情选用.
, 百拇医药
2.3 皮质类固醇 皮质类固醇的抗炎活性取决于对蛋白质合成的调节，它与靶细胞浆受体形成复合物并经修饰 后与DNA上的类固醇反应成分(SRE)的特异区域结合，从而控制蛋白合成.类固醇-受体复合物与SRE结合是引发基因转录下降或上升的调节信号.皮质类固醇还可阻 止细胞膜磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白三烯等炎性介质生成减少，从而降低Crohn病的炎症反应.研究证明，皮质类固醇可抑制鼠T淋巴细胞IL-3，IL-5，粒 -巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)和INF-γ的作用，抑制IL-6的产生和IL-8基因活化.因此， 皮质类固醇在诸多方面参与免疫反应中细胞因子的产生，在功能方面具有广泛和明显的调节 活性，这是解释这类药物治疗Crohn病的作用机理[2，8].皮质类固醇长期应用易 产生副作用，且不能防止复发，同时产生依赖性或抗药性，故仅用于严重病变和氨基水杨酸 类治疗无效的病例[9].近年用皮质类固醇类药物的灌肠剂和泡沫剂，效果良好， 无全身副作用，且应用方便.新型皮质类固醇制剂丙酸倍氯米松、布地奈德，巯氢考的松等 ，无全身副作用，临床可试用[10].
, 百拇医药
2.4 其它药物 对无炎症有细菌感染的Crohn病患者可选用氨苄青霉素，先锋霉素或抗结核药物.甲硝唑可抑制肠道厌氧菌，同时有免疫抑制和影响白 细胞趋化作用，治疗部分Crohn病患者可能有效[11].色甘酸二钠可阻止肥大细胞 ，嗜酸性细胞脱颗粒而抑制5-羟色氨，慢反应物质释放，减少抗原-抗体反应，可口服或灌肠给药.钙通道阻滞剂，如硝苯吡啶，异搏定等能通过抑制结肠峰电位活动从而减少肠道分泌，达到止泻作用.鱼油能降低白三烯，增强皮质类固醇和氨基水杨酸类药物作用，对缓解Croh n病患者的症状可能有效.氯喹、可乐宁、H2受体阻滞剂、硫糖铝、铋剂、超氧化物歧化酶(SOD)等对Crohn病也可能有一定疗效.
3 展望Crohn病与溃疡性结肠炎同属于全球性慢性疾病，其病因不清楚，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果.肠粘膜的某些缺陷和细胞因子在Crohn病发生发展过程起重要作用. 对Crohn病的治疗原则是选用氨基水杨酸类，皮质类固醇，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗 生素等治疗.但无论何种药物均不能达到根治目的，因为大多数药物的全身给药或局部给 药都是针对非特异性炎症反应的，而Crohn病又是多因素作用的结果.因此，研制和改进药物剂型以缓解Crohn病患者的症状和防止复发，以及研究开发针对Crohn病大多数致病 因 素的药物是今后努力的方向.
, http://www.100md.com
4 参考文献1 Hollander D. The intestinal permeability barrier. A hypothesis as to its regulation and involvement on Crohn's disease.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(9):721-726
2 Brynskov J, Nielsen OH, Ahnfelt_Rome I, et al. Cytokines in inflammatory bowel disease.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(11):897-906
3 Souto JC, Martinez E, Roca M, et al. Prothrombotic state and signs of endothelial lesion in plasma of patients with inflammatory
, http://www.100md.com
bowel disease. Dig Dis Sci, 1995;40(9):1883-1889
4 Gillen CD, Andrews HA, Prior P, et al. Crohn's disease and colorectal cancer. Gut, 1994;35(4):651-655
5 Scott NA, Hughes LE. Timing of ileocolonic resection for symptomatic Crohn's disease_the patient's view. Gut, 1994;35(4):656-657
6 Moran A, Jones A, Asquith P. Laboratory marker of colonoscopic n ulcerative colitis and Crohn's colitis.
, http://www.100md.com
Scand J Gastroenterol, 1995;30(4):356-360
7 许昌泰.溃疡性结肠炎药物治疗进展.当代医学(台北)，1995；22(3)：260-262
8 Brynskov J, Freund L, Campanini MC, et al. Cycloperin pharmacokinetics after intravenous and oral administration in patients
with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol, 1992;27(11):961-967
9 Brynskov J, Freund L, Rasmussen NS. Final report on a placebo_controlled, double_blind randomized, multicentretrial of cyclosporin
, 百拇医药
treatment in active Crohn's disease. Scand J Gastroenterol, 1991;26(7):689-695
10 Munkjolm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease.
Gut, 1994;35(4):360-362
11 许昌泰，孙绍武.甲硝唑在防治厌氧菌感染中的应用.甘肃医药，1991；10(4)：218-219, http://www.100md.com(许昌泰 潘伯荣)
2第四军医大学621-12 陕西省西安市 710032
项目负责人 许昌泰,空军兰州医院内二科 甘肃省兰州市 730070收搞日期 1996-02-25
Subject headings Crohn disease/drug therapy
主题词 Crohn病/药物疗法
许昌泰, 潘伯荣. Crohn病的临床研究现状. 新消化病学杂志, 1997；5(4)：256-257
, 百拇医药
Crohn病属于炎症性肠病的一种类型，是一种原因不明的胃肠道肉芽肿性疾病，常有溃疡形
成并累及相应部位的淋巴结.主要临床表现是腹痛、腹泻、发热、消瘦和贫血.作者综述 近来Crohn病的临床研究现状.
1 发病机理Chron病往往累及末端回肠，导致近侧细菌聚集和粘膜完整性的破坏，病变复发部位通常在狭窄形成后病情缓解， 说明Crohn病患者肠粘膜屏障或其通透性可能存在某种缺陷.Crohn病时，肠道病原体对粘液 层的蛋白水解和溶解作用增强，使肠腔内各种物质更易透过肠粘膜[1].细胞因子 在Crohn病中起一定作用[2].细胞因子是蛋白性介质，由参与免疫-炎症反应的白细胞和其它细胞产生，浓度为10-14mol/L～10-9mol/L时细胞因子有活性，大多数细胞 因子有旁分泌功能，但某些也以自分泌和内分泌方式起作用.在Crohn病炎症反应中起作用的 细胞因子有白细胞介素(IL)-1，IL-2， IL-8，肿瘤坏死因子(TNF)-α和干扰素(IFN )-，它们多数起局部作用，但部分在临床上起重要作用的细胞因子则以激素方式起全身作用[3].另一方面，Crohn病在炎症反应过程中还可激活花生四烯酸 系列反应，以及伴有超氧化物，血栓素和前列腺素释放增加，由中性细胞和巨噬细胞产生 的氧自由基在组织损伤上也起作用.此外，遗传因素和环境因素在Crohn病的发生发展中所 起的作用也不可忽视.Crohn病作为一种慢性复发性疾病，早期发病后10年内均有1次以上复发.Crohn病活动期的特征是以巨噬细胞浸润为主，其浸润通常达肠壁深层，可有穿壁炎症.疾 病早期在淋巴组织致密区可见阿弗他样溃疡，进展期则可见线性溃疡，其间组织相对完整， 使粘膜呈鹅卵石样.约50%患者因巨噬细胞聚集而出现非干酪样肉芽肿，常伴有胶原沉积引 起狭窄.Crohn病可侵犯消化道任何部位，侵犯小肠或结肠各占30%左右，炎症也可扩展到胃 肠道之外形成瘘.Crohn病危险并发症是中毒性巨结肠，其它并发症有瘘形成，肠穿孔等.Crohn病与结肠癌的关系已受到广泛重视，侵犯结肠后发生结肠癌的相对危险度是3.4%， 而伴有广泛结肠炎的患者发生结肠癌的危险度是18.2%[4]. Scott等[5]总结1940年～1992年2500例Crohn病患者时，发现Crohn患者下消化道肿瘤增加.最近已有研究表明，粪便中α1-抗胰蛋白酶和血清白蛋白可作为检测内镜下炎症性肠病活动程度的实用标志[6].因此，掌握Crohn病患者早期手术时机对防止癌症有一定意义.
, 百拇医药
2 Crohn病的药物治疗Crohn病的治疗与溃疡性结肠炎的治疗相类似[7].药物治疗的作用机理是阻断或抑 制免疫反应和特异性受体，减少或抑制前列腺素样物质(prostanoids)，白三烯，血小板活 化因子(platelet activation factor, PAF)，细胞因子，氧自由基，神经多肽，P物质和血 管活性肠肽等.
2.1 氨基水杨酸类 柳氮磺胺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)与抑制自然杀伤细胞，抑制抗体，白三烯及 前列腺素样物质生成和清除氧自由基等有关.5-ASA可使炎症肠粘膜活检标本的IL-1β的产 生减少，而SASP则抑制体内Mψ释放IL-1和IL-6，抑制培养脾细胞产生IL-2，以及抑制TN F-α与其特异的细胞受体结合[2].SASP的治疗作用主要来自5-ASA部分，SASP到达结肠后经细菌偶氮还原酶作用而释放5-ASA，故使用5-ASA灌肠可有效地控制远端结直肠炎.口服5-ASA在上消化道即被吸收，无足量药物到达结肠，难以产生疗效作用.为克服这一缺点，现已有5-ASA包被于pH敏感缓释基质内的制剂，使其在肠道内一定环境下 释放药物，如Pentasa, salofalk等.如病变位于乙状结肠，直肠，即可选用泡沫剂，灌肠 剂或栓剂，这些均有一定疗效.4-ASA与5-ASA结构类似， 但作用不同，是一种抗结核药，作用机理不很明确，2 g/d灌肠或4g/d分次口服对Crohn病有较好的疗效.
, http://www.100md.com
2.2 环孢素A等免疫调节剂 环孢素A(cyclosporin A, CsA)是一种强力免疫抑制剂，对T细胞功能有选择性作用.Crohn病患者的CsA药物动力学与正常人无明显差异，但生物利用度稍降低.因此，结肠通过 时间快的患者应考虑静脉给药[8].CsA治疗Crohn病比其它免疫抑制剂发挥作用快 ，它与强的松龙联合应用在增加疗效同时还可减少两种药物的副作用. Brynskov等[2]报告了CsA治疗慢性活动性Crohn病的随机双盲安慰剂对照多中心试验，结果表明CsA加强的松龙的改善率治疗期末为83%，逐步递减期末为 75%.作者认为CsA与强的松龙有协同作用，但CsA不能使活动性Crohn病长期改善.此外，在氨基水杨酸类和皮质类固醇治疗效果差或不能耐受时，还可选用环磷酰胺，硫唑嘌呤等，但这些药物副作用较大应慎用.其它药物有甲氨喋呤(MTX)，左旋咪唑，干扰素等， 可根据病情选用.
, 百拇医药
2.3 皮质类固醇 皮质类固醇的抗炎活性取决于对蛋白质合成的调节，它与靶细胞浆受体形成复合物并经修饰 后与DNA上的类固醇反应成分(SRE)的特异区域结合，从而控制蛋白合成.类固醇-受体复合物与SRE结合是引发基因转录下降或上升的调节信号.皮质类固醇还可阻 止细胞膜磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白三烯等炎性介质生成减少，从而降低Crohn病的炎症反应.研究证明，皮质类固醇可抑制鼠T淋巴细胞IL-3，IL-5，粒 -巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)和INF-γ的作用，抑制IL-6的产生和IL-8基因活化.因此， 皮质类固醇在诸多方面参与免疫反应中细胞因子的产生，在功能方面具有广泛和明显的调节 活性，这是解释这类药物治疗Crohn病的作用机理[2，8].皮质类固醇长期应用易 产生副作用，且不能防止复发，同时产生依赖性或抗药性，故仅用于严重病变和氨基水杨酸 类治疗无效的病例[9].近年用皮质类固醇类药物的灌肠剂和泡沫剂，效果良好， 无全身副作用，且应用方便.新型皮质类固醇制剂丙酸倍氯米松、布地奈德，巯氢考的松等 ，无全身副作用，临床可试用[10].
, 百拇医药
2.4 其它药物 对无炎症有细菌感染的Crohn病患者可选用氨苄青霉素，先锋霉素或抗结核药物.甲硝唑可抑制肠道厌氧菌，同时有免疫抑制和影响白 细胞趋化作用，治疗部分Crohn病患者可能有效[11].色甘酸二钠可阻止肥大细胞 ，嗜酸性细胞脱颗粒而抑制5-羟色氨，慢反应物质释放，减少抗原-抗体反应，可口服或灌肠给药.钙通道阻滞剂，如硝苯吡啶，异搏定等能通过抑制结肠峰电位活动从而减少肠道分泌，达到止泻作用.鱼油能降低白三烯，增强皮质类固醇和氨基水杨酸类药物作用，对缓解Croh n病患者的症状可能有效.氯喹、可乐宁、H2受体阻滞剂、硫糖铝、铋剂、超氧化物歧化酶(SOD)等对Crohn病也可能有一定疗效.
3 展望Crohn病与溃疡性结肠炎同属于全球性慢性疾病，其病因不清楚，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果.肠粘膜的某些缺陷和细胞因子在Crohn病发生发展过程起重要作用. 对Crohn病的治疗原则是选用氨基水杨酸类，皮质类固醇，免疫抑制剂，免疫调节剂，抗 生素等治疗.但无论何种药物均不能达到根治目的，因为大多数药物的全身给药或局部给 药都是针对非特异性炎症反应的，而Crohn病又是多因素作用的结果.因此，研制和改进药物剂型以缓解Crohn病患者的症状和防止复发，以及研究开发针对Crohn病大多数致病 因 素的药物是今后努力的方向.
, http://www.100md.com
4 参考文献1 Hollander D. The intestinal permeability barrier. A hypothesis as to its regulation and involvement on Crohn's disease.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(9):721-726
2 Brynskov J, Nielsen OH, Ahnfelt_Rome I, et al. Cytokines in inflammatory bowel disease.
Scand J Gastroenterol, 1992;27(11):897-906
3 Souto JC, Martinez E, Roca M, et al. Prothrombotic state and signs of endothelial lesion in plasma of patients with inflammatory
, http://www.100md.com
bowel disease. Dig Dis Sci, 1995;40(9):1883-1889
4 Gillen CD, Andrews HA, Prior P, et al. Crohn's disease and colorectal cancer. Gut, 1994;35(4):651-655
5 Scott NA, Hughes LE. Timing of ileocolonic resection for symptomatic Crohn's disease_the patient's view. Gut, 1994;35(4):656-657
6 Moran A, Jones A, Asquith P. Laboratory marker of colonoscopic n ulcerative colitis and Crohn's colitis.
, http://www.100md.com
Scand J Gastroenterol, 1995;30(4):356-360
7 许昌泰.溃疡性结肠炎药物治疗进展.当代医学(台北)，1995；22(3)：260-262
8 Brynskov J, Freund L, Campanini MC, et al. Cycloperin pharmacokinetics after intravenous and oral administration in patients
with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol, 1992;27(11):961-967
9 Brynskov J, Freund L, Rasmussen NS. Final report on a placebo_controlled, double_blind randomized, multicentretrial of cyclosporin
, 百拇医药
treatment in active Crohn's disease. Scand J Gastroenterol, 1991;26(7):689-695
10 Munkjolm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease.
Gut, 1994;35(4):360-362
11 许昌泰，孙绍武.甲硝唑在防治厌氧菌感染中的应用.甘肃医药，1991；10(4)：218-219, http://www.100md.com(许昌泰 潘伯荣)