肝硬变血浆内毒素与一氧化氮水平的改变及关系的研究
1解放军271医院消化科 天津市 300191
2河北医科大学第二医院内科 河北省石家庄市 050000
张吉吉颖,男,1963-12-04生,北京市人,汉族. 1986年第三军医大学医疗系本科毕业,于1996年获内科消化专业硕士学位,主治医师. 从事慢性肝病、慢性胃病的研究,发表论文、译文10篇,参编著作2部.
项目负责人 张吉吉颖,天津南开区水上公园路14号.
Tel: 022-2336200-261
收搞日期 1996-06-30 接受日期 1996-07-24
Alterations and relationship of plasma endotoxin and nitric oxide in patients with cirrhosis
Zhe-Ying Zhang1, Xi-Ling Ren2 and Xi-Xian Yao21Department of Gastroenterology, Chinese PLA 271 Hospital, Tianjin 300191, China
2Department of Gastroenterology, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, 050000, Hebei Province, China
Abstract
AIM To study the alterations and relationship of the plasma levels of endotoxin and nitric oxide in patients with cirrhosis.
METHODS The levels of endotoxin and nitric oxide were measured in 44 patients with cirrhosis and 25 normal controls using HPLC and LAT.
RESULTS The concentrations of endotoxin and nitric oxide were significantly higher in patients with cirrhosis (237.1EU/L±82.3EU/L, 3871.7ng/ml±1064.1ng/ml) than in controls (156.7EU/L±24.6EU/L, 2923.0ng/ml±544.9ng/ml, P<0.01). Endotoxin and nitric oxide were markedly higher in cirrhotic patients with ascites (236.9EU/L±53.6EU/L, 4146.7ng/ml±1070.5ng/ml) than in those without ascites (196.9EU/L±45.2EU/L, 3271.7ng/ml±702.0ng/ml, P<0.05, P<0.01). There was a positive correlation between the levels of nitric oxide and endotoxin in cirrhosis (r=0.782, P<0.01).
CONCLUSION The plasma levels of endotoxin and nitric oxide in cirrhotic patients were high and positively correlated.
Subject headings Liver cirrhosis Endotoxins/blood Nitric oxide/blood
Zhang ZY, Ren XL,Yao XX.Alterations and relationship of plasma endotoxin and nitric oxide in patients with cirrhosis.
Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997;5(6):369-370
摘 要目的 研究肝硬变患者血浆内毒素与一氧化氮水平改变及关系.
方法 应用鲎试剂定量法和高效液相色谱分析法分别检测肝硬变患者44例(男32例,女12例;年龄25岁~73岁,平均50.4岁±11.0岁);Child-Pugh A级9例,B级20例,C级15例;其中有腹水者27例及健康对照25例(男18例,女7例,年龄24岁~63岁,平均46.8岁±12.4岁)血浆内毒素和一氧化氮水平.
结果 肝硬变血浆内毒素及一氧化氮水平(237.1EU/L±82.3EU/L, 3871.7ng/ml±1064.1ng/ml)明显高于对照组(156.7EU/L±24.6EU/L, 2923.0ng/ml±544.9ng/ml,P<0.01). 腹水患者内毒素与一氧化氮水平(236.9EU/L±53.6EU/L, 4146.7ng/ml±1070.5ng/ml)明显高于无腹水者(196.9EU/L±45.2EU/L, 3271.7ng/ml±702.0ng/ml, P<0.05, P<0.01). 一氧化氮与内毒素呈直线正相关(P<0.01,r=0.782).
结论 肝硬变患者血浆内毒素及一氧化氮水平皆升高,且两者呈直线正相关.
主题词 肝硬变 内毒素/血液 一氧化氮/血液 腹水
张吉吉颖,任锡玲,姚希贤.肝硬变血浆内毒素与一氧化氮水平的改变及关系的研究.新消化病学杂志,1997;5(6):369-370
一氧化氮(nitric oxide, NO)是近年来发现的由血管内皮细胞衍生的血管活性因子,NO与肝细胞功能、细胞间通讯的调节及细胞因子的作用密切相关[1].为研究肝硬变肝功能损害及并发症与NO的关系,我们测定了肝硬变患者血浆内毒素和NO水平,探讨它们 之间的关系及临床意义.
1 对象和方法
1.1 对象 1995年4月~8月住院肝硬变患者44例,男32例,女12例,年龄50.4±11.0(25~73)岁,均经临床、实验室及影像学检查确诊.其中Child_Pugh A级9例,B级20例,C级15例,有腹水者27例. 另选择健康家属及本院健康工作人员25例为正常对照,男18例,女7例,年龄46.8±12.4(24~63)岁.要求受检者限水限钠、停用或不用血管活性药、利尿药及抗生素1周以上,不进高蛋白饮食、不剧烈活动3d以上,清晨空腹静息状态下肘静脉取血.
1.2 方法 NO检测:采用美国Waters公司生产的高效液相色谱(HPLC)分析仪、阴离子分析柱(IC_PakA, Waters),参照美国EPA_1011饮用水NO-2、NO-3检测法,稍加修改,检则血浆中NO2-和NO3-含量,以其总量间接显示体内NO的生成量[2].方法如下:取全血肝素抗凝,离心后分离血浆,加入等量乙晴摇匀离心,取上清液于超滤试管中离心,滤液进样检测.流动相为2.5mmol/L氢氧化锂,紫外检测器,波长214nm.所用水及器皿均经去离子处理.内毒素检测:使用上海医学化验所提供的鲎试剂盒(Ⅱ)定量 测定血浆内毒素水平.严格按照操作规程及说明操作.统计学处理 各项指标结果均以x±s表示,各样本均数的差异性比较采用t检验、方差分析,指标间的相关分析采用直线相关分析.
表1 肝硬变患者与对照组血浆内毒素和NO水平
分组 | n | 内毒素(EU/L) | NO(ng/ml) |
对照组 | 25 | 156.7±24.6 | 2923.0±544.9 |
病例组 | 44 | 237.1±82.3a | 3871.7±1064.1a |
A级 | 9 | 179.2±49.8 | 3303.2±560.4 |
B级 | 20 | 219.3±45.5c | 3614.6±943.4b |
C级 | 15 | 252.3±50.0d | 4428.8±1130.8d |
无腹水 | 17 | 196.9±45.2 | 3217.7±702.0 |
有腹水 | 27 | 236.9±53.6e | 4146.7±1070.5f |
aP<0.01,bP<0.05,vs 对照组;cP<0.05,vs A级;dP<0.05,vs B级;eP<0.05,fP<0.01,vs 无腹水组.
2 结果肝硬变血浆内毒素及NO水平均升高,且随肝功能受损程度的加重两者依次升高.B级患者内毒素水平高于A级,NO水平与A级无差异,但高于对照组,C级患者内毒素及NO水平均高于B级.肝硬变腹水患者内毒素及NO水平较无腹水者升高(表1).NO与内毒素两者呈直线正相关(r=0.782,P<0.01).
3 讨论肝硬变患者内毒素血症的发生机率为15%~92%,其主要原因有:肠道蠕动功能下降,细菌异常繁殖,产生大量内毒素;肠道粘膜淤血水肿且通透性增强,加之特异性IgA分泌减少而结合处理内毒素能力下降,细菌和内毒素易于吸收;正常时门脉血内毒素阳性率为20%以上,主要在肝脏被清除,肝硬变时枯否细胞清除能力下降或由于肝内组织结构和血流的改变,使内毒素不能与枯否细胞充分接触加之门脉高压侧支循环开放,均使内毒素不能在肝内清除或绕过肝脏而进入体循环;机体免疫功能下降,调理素、IgM等不足或功能减弱,使进入体循环的内毒素不易及时清除.内毒素对全身多数器官造成损伤,而肝脏可摄取血流中内毒素的80%~90%,从而加重了内毒素时肝脏的功能和结构损伤,故肝硬变时高内毒素水平可造成肝功能的进一步损害.此外,内毒素可引起肝小血管收缩,肝静脉回流受阻,致门脉压、肝静脉压升高,同时使腹膜毛细血管壁通透性增强,白蛋白漏出增多,腹水渗透压升高;另一方面内毒素还可引起肾 小血管痉挛,使肾小球滤过率降低,肾小血管的收缩可造成肾脏血流的重分配,皮质血流减少,髓质血流增多,钠水排出减少.以上两者均可诱发或加重腹水.内毒素可经淤血肿胀的肠粘膜及淋巴管进入腹腔、腹水,随腹膜毛细血管对腹水的吸收及胸腹淋巴循环而进入体循环,故腹水的产生和加重又可促使血浆内毒素的升高,这又是肝硬变内毒素血症的原因之一.本研究结果证实了以上理论及观点,还提示肝功能状况决定内毒素水平,而且内毒素血症可加重肝功能损害,导致并发症的产生.NO具有舒张血管平滑肌的作用,NO合成酶(NOS)有诱导型(iNOS)和结构型(cNOS)两种[3],内毒素和某些细胞因子(如IL_1,IL_2,INF,TNF等)可诱导iNOS合成分泌大量NO.肝硬变时内毒素血症可直接和/或间接通过激活巨噬细胞、枯否细胞释放IL_1、IL_2、TNF来诱导产生大量NO,造成高NO水平.本研究结果证实肝硬变时内毒素血症是高NO水平的主要原因,NO水平与内毒素水平呈直线正相关. 1991年Vallance等[4]提出NO是介导肝硬变高动力循环的主要因素.之后Stark等[5]进一步提出NO升高引起肝硬变一系列病理变化的机制.本研究证实了以上理论,同时还表明随肝功能损害程度的加重,血浆NO水平升高.有文献报告NO具有肝细胞毒作用[6],可能是内毒素或某些肝毒性物质诱导肝毒性的介质.推测高NO水平会加重肝脏功能损害,与肝功能损害、内毒素血症、腹水的产生并加重形成病理性恶性循环,影响其预后.
4 参考文献1 汤习锋.L-精氨酸:一氧化氮通路与肝病研究进展.重庆医科大学学报,1994;19(2):157-160
2 Guarner C, Sorino G, Tomas A, et al. Increased serum nitric oxide levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxemia.
Hepatology,1993;18(5):1139-1143
3 Moncada S, Palmer PMJ, Hoggs EA, et al. Nitric oxide: physiology, pathphysiology and pharmacology. Pharmacol Rev,1991;43(2):109-142
4 Vallance P, Moncada S. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a role for nitric oxide? Lancet, 1991;337(8744):776-778
5 Stark ME, Szurszewski JH. Role of nitric oxide in gastrointestinal and hepatic function and disease. Gastroenterology,1992;103(8):1928-1949
6 Radi R, Beckman JS, Bush KM ,et al. Peroxynitrite oxidation of sulfhydryls: the cytoxic potiantial of syper oxide and nitric oxide.
J Biochem, 1991;266(4):4244-4252(张吉吉颖 任锡玲 姚希贤)
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