原发性肝癌雌激素受体表达及内分泌治疗
四川省肿瘤医院 1病理科 2外科 四川省成都市 60041
王影，女，1962-10-28生，浙江宁波市人，汉族. 1984年重庆医科大不医学系毕业，学士学位，病理科主治医师，主要从事肝肿病理诊断和科研工作，发表论文12篇.
项目负责人 王影,四川省成都市人民南路4段55号.
Tel: 028-5222112-3343-3588，Fax: 028-5554506.收搞日期 1997-01-30 接受日期 1997-03-12
Estrogen receptor expression in hepatocellular carcinoma and endocrine therapy tamoxifen
, 百拇医药
Ying Wang1, Zai_Guo Wang2, Su_Qiong Yang1, Xin_Hua Wang1, Wei_Gang Sun1 and Guang_Zhong Liu2Department of 1Pathology and 2Surgery, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Abstract
AIM To study the expression of estrogen receptor (ER) and the clinical effectiveness of endocrine therapy in hepatocellular carcinoma (HCC).
, 百拇医药
METHODS The estrogen receptor of 41 patients with hepatocellula r carcinoma was assayed by the Lee′s fluorescein_labeled ligand cytochemical method. The patients included 38 men and 3 women, aged 25～72 years. Histologic types of the tumor, degree of differentiation, tumor size and serum levels of α_fetoprotein (AFP) or carcinoembryonic antigen (CEA) were assayed at the same time. Six of them with positive ER were treated constantly with tamoxifen (20mg bid) and the therapeutic effect was observed.
, http://www.100md.com
RESULTS 20 of 41 patients (48.78%) had positive ER, which was not significantly related to sex, age, AFP or CEA levels and histopathologic types of the tumor of positive ER, trabecular pattern accounts for 45.0%, adenoid pattern 33.3%, solid pattern 71.4% cirrhotic pattern 66.7%, clear cell pattern 25.0%; P>0.05), but related to tumor size (≥10cm， ER positive 75%, <10cm, 23.8%； P<0.01) and degree of differentiation (26 well_differen tiatied, ER positive 34.6%； 15 poor_differentiatied, ER positive 73.3%l P<0.05), was effective. Tamoxifen endocrine therapy in the 6 ER positive patients, AFP decreased in 4 of them.
, 百拇医药
CONCLUSION Tamoxifen endocrine therapy was effective for the ER positive patients with HCC.
Subject headings liver neoplasms/metabolism; carcinoma, hepatocellular/metabolism; receptors, estrogen/metabolism; tamoxifen/therapeutic use
Wang Y, Wang ZG, Yang SQ, Wang XH, Sun WG,Liu GZ.Estrogen receptor expression in hepatocellular carcinoma and endocrine therapy tamoxifen.Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997;5(9):571-572
, 百拇医药
摘 要目的 研究原发性肝癌雌激素受体(ER)的表达及内分泌治疗的临床价值.
方法 应用Lee氏荧光配体细胞化学法检测41例手术病理确诊的原发性肝癌ER的表达. 本组男38例，女3例，年龄25岁～72岁. 同时检测肝癌的组织类型、分化程度、肿瘤大小、血清AFP及CEA. 6例ER阳性者采用他莫昔芬治疗(每次20mg，2次/d，长期服用)并观察疗效.
结果 肝癌组织ER阳性20/41例，阳性率48.8%. ER阳性率与患者年龄、性别、AFP、CEA含量及组织类型(梁状型ER阳性45.0%，腺样型33.3%，实体型71.4%，硬化型66.7%，透明细胞型25.0%；P>0.05)无明显关系，与肿瘤体积(≥10cm，ER阳性率75.0%；<10cm，ER阳性23.8%；P<0.01)和分化程度(分化好26例，ER阳性34.6%；分化差15例，ER阳性73.3%；P<0.05)有显著关系. 本组ER阳性病例中6例经他莫昔芬内分泌治疗有效5/6(83.35)，其中4例AFP下降.
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结论 ER阳性细胞癌患者进行内分沁治疗前有一定疗效.
主题词 肝肿瘤/代谢； 癌，肝细胞/代谢； 受体，雌激素/代谢； 他莫昔芬/治疗应用
王影,王在国,杨素琼,王新华,孙维纲,刘光中.原发性肝癌雌激素受体表达及内分泌治疗.新消化病学杂志, 1997;5(9):571-572
自从乳腺癌患者癌组织中检测出雌激素受体(ER)后，许多作者先后报告了非激素靶器官的肿瘤组织也有ER存在[1]. 作者应用Lee氏荧光配体细胞化学法检测原发性肝细胞癌(HCC)ER的表达，并对其生物学特性及内分泌治疗进行探讨.
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1 对象和方法1.1 对象 我院1992年～1994年外科切除的新鲜肝癌标本41例，其中男38例，女3例，年龄25岁～72岁. 全部病例均经病理确诊为原发性肝细胞癌. 癌组织组织类型及细胞分化程度按中国常见恶性肿瘤诊治规范(1993年)的标准判定[2].
1.2 方法 17β-雌二醇-牛血清白蛋白异硫氰荧光素结合物和17β-雌二醇(阻断剂)均购自深圳膜生公司. 用未经固定的新鲜肝癌组织连续冰冻切片，厚5μm，1张常规HE染色，另2张用Le e氏荧光配体细胞化学法[3]染色. 在VANOX-S型反射式荧光显微镜下观察：ER阳性 细胞胞质呈明显光亮苹果绿色，ER阴性细胞胞质不显色或仅有暗淡苹果绿色而无光亮. ER阳性细胞计数：以HE切片中全部瘤细胞为基数(100%)，对比并确定ER阳性细胞所占瘤细胞的百分数，结合文献[4]及我们的观察，拟定ER阳性癌细胞数占切片癌细胞总数≥20%为阳性. 应用放射免疫组织化学方法检测血清AFP、CEA的含量.本组病例均行肝固有动脉及门静脉插管使用四川康科公司生产MT-200型埋植式给药装置及陕西高科联生产 KL-Ⅱ型抗癌药泵)，注药装置于腹壁皮下备术后肝脏灌注化疗. 对6例ER阳性的中晚期肝癌患者，给予他莫昔芬治疗，每次20mg，2次/d，长期服用。统计学处理 所有资料均经t检验和卡方检验.
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2 结果2.1 ER表达与肝癌生物学行为的关系 在HCC 41例中ER阳性20例(48.8%). 男性38例中ER阳性18例(47.4%)；女性3例中ER阳性2例
(66.8%)，两者间无明显差异(P>0.05). 本组病例中，>40岁29例，ER阳性13例(44.8%)；≤40岁12例，ER阳性7例(58.3%)，两者间无明显差异(P>0.05). AFP≥100μg/L 25例，ER阳性者13例(52.0%)；AFP<1000μg/L 16例，ER阳性7例(43.8%)，两者间无明显 差异(P>0.05). CEA≥20μg/L 14例，ER阳性7例(50.0%)；CEA<20μg/L 27例，ER阳性13例(48.2%)，两者间无明显差异(P>0.05). 弥漫性15例(75.0%)；单结节型或块状型(瘤体直径≤10cm)21例，ER阳性5例(23.8%)，两者间有极显著性差异(P<0.01). 本组组织学类型中梁状型ER阳性阳性45.0%，腺样型ER阳性33.3%，实体型ER阳性71.4%，硬化型ER阳性66.7%，透明细胞型ER阳性25.0%，经统计学处理，无显著性差异(P>0.05). 分化好的26例ER阳性9例(34.6%)，分化差的15例ER阳性11例(73.3%)，两者间有显著性差异(P<0.05).
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2.2 ER阳性与他莫昔芬治疗 本组6例ER阳性的中晚期肝癌患者，给予他莫昔芬治疗，近期疗效CR 1例，PR 3例，MR 1例，PD 1例，总有效率83.3%；AFP下降4例(66.7%)；生存期4个月～14个月，平均9个月. 余35例肝癌患者仅行肝脏灌注化疗，其中14例ER阳性者，总有效率(6/14)42.9%, 生存期2个月～10个月，平均4.8个月；21例ER阴性者总有效率(8/21)38.1，生存期2个月～9个月，平均生存期4.2个月.
3 讨论由于雌激素在肝脏内代谢和灭活，并与肝脏相互作用，因此，许多报道都证实了口服避孕药将可诱发肝脏良性或恶性肿瘤[5]. Ohrishi等[6]和Nagasue等[7]报道肝细胞癌中检出ER受体，而在慢性肝炎中未发现ER，提示HCC为性激素依赖性肿瘤. 本研究也支持上述观点. 由于检测方法、病程及ER阳性指标不统一，ER在HCC中表达各家报道不一. 有的学者研究认为ER阳性的HCC大部分为体积大的癌肿，而ER与肝癌组织学类型、肝功能无显著性关系[7，8]. 本组病例ER阳性率为48.8%，ER阳性率与患者性别、年龄、AFP、CEA含量及组织学类型无关，而与肿瘤体积及组织分化程度有关，瘤体大、分化差的癌肿，ER阳性率高于瘤体小、分化好的癌肿.由于肝细胞癌组织中含有ER，不少学者对ER阳性患者施行内分汤治疗. Farinati等[9]报告38例肝癌，配对分为两组，1年生存率他莫昔芬治疗组为22%，对照组5%；AFP下降治疗组占53%，但肿瘤仍缓慢长大. Engstrom等[10]治疗33例肝癌，他莫昔芬20mg,3次/d，CR和PR均为0，5 8例(5个月～13个月)，治疗后中位生存期6个月，最长生存39个月. 本组病例中35例仅行肝脏灌注化疗，其中14例ER阳性者，总有效率(6/44)42.9%，生存期2个月～10个月，平均4.8个月；21例ER阴性者总有效率(8/21)38.1%，生存期2个月～9个月，平均生存期4.2个月. 另6例ER阳性的中晚期肝癌，经肝脏灌注化疗加他莫昔芬治疗后，CR 1例，PR 3例，MR 1例，PD 1例，总有效率83.3%；6例中4例(66.7%)AFP下降；平均生存期9个月. 因此，作者认为对ER阳性的HCC患者，尤其是中晚期患者除常规手术、化疗外，内分泌治疗也不失为综合治疗的手段之一.
, 百拇医药
4 参考文献1 Stetman KE. Estrogen receptor proteins in diverse human tumors. Arch Surg, 1980;115(2):244-246
2 全国肿瘤防治办公室，中国抗癌协会合编. 中国常见恶性肿瘤诊治规范，原发性肝癌. 第二分册. 北京：北京医科大学.
中国协合医科大学联合出版社，1993：14-17
3 Lee SH. Cellular estrogen and progesterone receptors in mammary carcinoma. Am J Clin Pathol, 1980;73(3):323-326
4 李新丰，邱建龙，陈骥，等. 原发性肝癌雌激素受体检测. 福建医学院学报，1993；27(3)：226-227
, http://www.100md.com
5 Neberger J, Forman D, Doll R, et al. Contraceptives and hepatocellular carcinoma.Br Med J, 1986;292(6532):1355-1357
6 Ohnishi S, Murakami T, Moriyama T, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and in the surrounding
noncancerous liver tissue. Hepatology, 1986;6(3):440-443
7 Nagasue MD, Kohno MD, Chang MD, et al. Clinicopathologic comparisons between estrogen receptor_ positive and negative
, 百拇医药
hepatocellular carcinomas. Ann Surg, 1990;212(2):150-154
8 Nagasue MD, Akio Ito, Yukaya MD, et al. Estrogen receptors in hepatocellular carcinoma. Cancer, 1986;57(1):87-91
9 Farinati F, Salvagnini M, Demaria N, et al. Unresectable hepatocellular carcinoma: a progpective controlled trial with tamoxifen.
J Hepatology, 1990;(11):297-299
10 Engserom PE, Leion B, Moretal CG, et al. A phose Ⅱ trial of tamoxifen in hepatocellular carcinoma. Cancer, 1990;65(12):2641-2643, 百拇医药
王影，女，1962-10-28生，浙江宁波市人，汉族. 1984年重庆医科大不医学系毕业，学士学位，病理科主治医师，主要从事肝肿病理诊断和科研工作，发表论文12篇.
项目负责人 王影,四川省成都市人民南路4段55号.
Tel: 028-5222112-3343-3588，Fax: 028-5554506.收搞日期 1997-01-30 接受日期 1997-03-12
Estrogen receptor expression in hepatocellular carcinoma and endocrine therapy tamoxifen
, 百拇医药
Ying Wang1, Zai_Guo Wang2, Su_Qiong Yang1, Xin_Hua Wang1, Wei_Gang Sun1 and Guang_Zhong Liu2Department of 1Pathology and 2Surgery, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Abstract
AIM To study the expression of estrogen receptor (ER) and the clinical effectiveness of endocrine therapy in hepatocellular carcinoma (HCC).
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METHODS The estrogen receptor of 41 patients with hepatocellula r carcinoma was assayed by the Lee′s fluorescein_labeled ligand cytochemical method. The patients included 38 men and 3 women, aged 25～72 years. Histologic types of the tumor, degree of differentiation, tumor size and serum levels of α_fetoprotein (AFP) or carcinoembryonic antigen (CEA) were assayed at the same time. Six of them with positive ER were treated constantly with tamoxifen (20mg bid) and the therapeutic effect was observed.
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RESULTS 20 of 41 patients (48.78%) had positive ER, which was not significantly related to sex, age, AFP or CEA levels and histopathologic types of the tumor of positive ER, trabecular pattern accounts for 45.0%, adenoid pattern 33.3%, solid pattern 71.4% cirrhotic pattern 66.7%, clear cell pattern 25.0%; P>0.05), but related to tumor size (≥10cm， ER positive 75%, <10cm, 23.8%； P<0.01) and degree of differentiation (26 well_differen tiatied, ER positive 34.6%； 15 poor_differentiatied, ER positive 73.3%l P<0.05), was effective. Tamoxifen endocrine therapy in the 6 ER positive patients, AFP decreased in 4 of them.
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CONCLUSION Tamoxifen endocrine therapy was effective for the ER positive patients with HCC.
Subject headings liver neoplasms/metabolism; carcinoma, hepatocellular/metabolism; receptors, estrogen/metabolism; tamoxifen/therapeutic use
Wang Y, Wang ZG, Yang SQ, Wang XH, Sun WG,Liu GZ.Estrogen receptor expression in hepatocellular carcinoma and endocrine therapy tamoxifen.Xin Xiaohuabingxue Zazhi,1997;5(9):571-572
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摘 要目的 研究原发性肝癌雌激素受体(ER)的表达及内分泌治疗的临床价值.
方法 应用Lee氏荧光配体细胞化学法检测41例手术病理确诊的原发性肝癌ER的表达. 本组男38例，女3例，年龄25岁～72岁. 同时检测肝癌的组织类型、分化程度、肿瘤大小、血清AFP及CEA. 6例ER阳性者采用他莫昔芬治疗(每次20mg，2次/d，长期服用)并观察疗效.
结果 肝癌组织ER阳性20/41例，阳性率48.8%. ER阳性率与患者年龄、性别、AFP、CEA含量及组织类型(梁状型ER阳性45.0%，腺样型33.3%，实体型71.4%，硬化型66.7%，透明细胞型25.0%；P>0.05)无明显关系，与肿瘤体积(≥10cm，ER阳性率75.0%；<10cm，ER阳性23.8%；P<0.01)和分化程度(分化好26例，ER阳性34.6%；分化差15例，ER阳性73.3%；P<0.05)有显著关系. 本组ER阳性病例中6例经他莫昔芬内分泌治疗有效5/6(83.35)，其中4例AFP下降.
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结论 ER阳性细胞癌患者进行内分沁治疗前有一定疗效.
主题词 肝肿瘤/代谢； 癌，肝细胞/代谢； 受体，雌激素/代谢； 他莫昔芬/治疗应用
王影,王在国,杨素琼,王新华,孙维纲,刘光中.原发性肝癌雌激素受体表达及内分泌治疗.新消化病学杂志, 1997;5(9):571-572
自从乳腺癌患者癌组织中检测出雌激素受体(ER)后，许多作者先后报告了非激素靶器官的肿瘤组织也有ER存在[1]. 作者应用Lee氏荧光配体细胞化学法检测原发性肝细胞癌(HCC)ER的表达，并对其生物学特性及内分泌治疗进行探讨.
, http://www.100md.com
1 对象和方法1.1 对象 我院1992年～1994年外科切除的新鲜肝癌标本41例，其中男38例，女3例，年龄25岁～72岁. 全部病例均经病理确诊为原发性肝细胞癌. 癌组织组织类型及细胞分化程度按中国常见恶性肿瘤诊治规范(1993年)的标准判定[2].
1.2 方法 17β-雌二醇-牛血清白蛋白异硫氰荧光素结合物和17β-雌二醇(阻断剂)均购自深圳膜生公司. 用未经固定的新鲜肝癌组织连续冰冻切片，厚5μm，1张常规HE染色，另2张用Le e氏荧光配体细胞化学法[3]染色. 在VANOX-S型反射式荧光显微镜下观察：ER阳性 细胞胞质呈明显光亮苹果绿色，ER阴性细胞胞质不显色或仅有暗淡苹果绿色而无光亮. ER阳性细胞计数：以HE切片中全部瘤细胞为基数(100%)，对比并确定ER阳性细胞所占瘤细胞的百分数，结合文献[4]及我们的观察，拟定ER阳性癌细胞数占切片癌细胞总数≥20%为阳性. 应用放射免疫组织化学方法检测血清AFP、CEA的含量.本组病例均行肝固有动脉及门静脉插管使用四川康科公司生产MT-200型埋植式给药装置及陕西高科联生产 KL-Ⅱ型抗癌药泵)，注药装置于腹壁皮下备术后肝脏灌注化疗. 对6例ER阳性的中晚期肝癌患者，给予他莫昔芬治疗，每次20mg，2次/d，长期服用。统计学处理 所有资料均经t检验和卡方检验.
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2 结果2.1 ER表达与肝癌生物学行为的关系 在HCC 41例中ER阳性20例(48.8%). 男性38例中ER阳性18例(47.4%)；女性3例中ER阳性2例
(66.8%)，两者间无明显差异(P>0.05). 本组病例中，>40岁29例，ER阳性13例(44.8%)；≤40岁12例，ER阳性7例(58.3%)，两者间无明显差异(P>0.05). AFP≥100μg/L 25例，ER阳性者13例(52.0%)；AFP<1000μg/L 16例，ER阳性7例(43.8%)，两者间无明显 差异(P>0.05). CEA≥20μg/L 14例，ER阳性7例(50.0%)；CEA<20μg/L 27例，ER阳性13例(48.2%)，两者间无明显差异(P>0.05). 弥漫性15例(75.0%)；单结节型或块状型(瘤体直径≤10cm)21例，ER阳性5例(23.8%)，两者间有极显著性差异(P<0.01). 本组组织学类型中梁状型ER阳性阳性45.0%，腺样型ER阳性33.3%，实体型ER阳性71.4%，硬化型ER阳性66.7%，透明细胞型ER阳性25.0%，经统计学处理，无显著性差异(P>0.05). 分化好的26例ER阳性9例(34.6%)，分化差的15例ER阳性11例(73.3%)，两者间有显著性差异(P<0.05).
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2.2 ER阳性与他莫昔芬治疗 本组6例ER阳性的中晚期肝癌患者，给予他莫昔芬治疗，近期疗效CR 1例，PR 3例，MR 1例，PD 1例，总有效率83.3%；AFP下降4例(66.7%)；生存期4个月～14个月，平均9个月. 余35例肝癌患者仅行肝脏灌注化疗，其中14例ER阳性者，总有效率(6/14)42.9%, 生存期2个月～10个月，平均4.8个月；21例ER阴性者总有效率(8/21)38.1，生存期2个月～9个月，平均生存期4.2个月.
3 讨论由于雌激素在肝脏内代谢和灭活，并与肝脏相互作用，因此，许多报道都证实了口服避孕药将可诱发肝脏良性或恶性肿瘤[5]. Ohrishi等[6]和Nagasue等[7]报道肝细胞癌中检出ER受体，而在慢性肝炎中未发现ER，提示HCC为性激素依赖性肿瘤. 本研究也支持上述观点. 由于检测方法、病程及ER阳性指标不统一，ER在HCC中表达各家报道不一. 有的学者研究认为ER阳性的HCC大部分为体积大的癌肿，而ER与肝癌组织学类型、肝功能无显著性关系[7，8]. 本组病例ER阳性率为48.8%，ER阳性率与患者性别、年龄、AFP、CEA含量及组织学类型无关，而与肿瘤体积及组织分化程度有关，瘤体大、分化差的癌肿，ER阳性率高于瘤体小、分化好的癌肿.由于肝细胞癌组织中含有ER，不少学者对ER阳性患者施行内分汤治疗. Farinati等[9]报告38例肝癌，配对分为两组，1年生存率他莫昔芬治疗组为22%，对照组5%；AFP下降治疗组占53%，但肿瘤仍缓慢长大. Engstrom等[10]治疗33例肝癌，他莫昔芬20mg,3次/d，CR和PR均为0，5 8例(5个月～13个月)，治疗后中位生存期6个月，最长生存39个月. 本组病例中35例仅行肝脏灌注化疗，其中14例ER阳性者，总有效率(6/44)42.9%，生存期2个月～10个月，平均4.8个月；21例ER阴性者总有效率(8/21)38.1%，生存期2个月～9个月，平均生存期4.2个月. 另6例ER阳性的中晚期肝癌，经肝脏灌注化疗加他莫昔芬治疗后，CR 1例，PR 3例，MR 1例，PD 1例，总有效率83.3%；6例中4例(66.7%)AFP下降；平均生存期9个月. 因此，作者认为对ER阳性的HCC患者，尤其是中晚期患者除常规手术、化疗外，内分泌治疗也不失为综合治疗的手段之一.
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2 全国肿瘤防治办公室，中国抗癌协会合编. 中国常见恶性肿瘤诊治规范，原发性肝癌. 第二分册. 北京：北京医科大学.
中国协合医科大学联合出版社，1993：14-17
3 Lee SH. Cellular estrogen and progesterone receptors in mammary carcinoma. Am J Clin Pathol, 1980;73(3):323-326
4 李新丰，邱建龙，陈骥，等. 原发性肝癌雌激素受体检测. 福建医学院学报，1993；27(3)：226-227
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5 Neberger J, Forman D, Doll R, et al. Contraceptives and hepatocellular carcinoma.Br Med J, 1986;292(6532):1355-1357
6 Ohnishi S, Murakami T, Moriyama T, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and in the surrounding
noncancerous liver tissue. Hepatology, 1986;6(3):440-443
7 Nagasue MD, Kohno MD, Chang MD, et al. Clinicopathologic comparisons between estrogen receptor_ positive and negative
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hepatocellular carcinomas. Ann Surg, 1990;212(2):150-154
8 Nagasue MD, Akio Ito, Yukaya MD, et al. Estrogen receptors in hepatocellular carcinoma. Cancer, 1986;57(1):87-91
9 Farinati F, Salvagnini M, Demaria N, et al. Unresectable hepatocellular carcinoma: a progpective controlled trial with tamoxifen.
J Hepatology, 1990;(11):297-299
10 Engserom PE, Leion B, Moretal CG, et al. A phose Ⅱ trial of tamoxifen in hepatocellular carcinoma. Cancer, 1990;65(12):2641-2643, 百拇医药