匹维溴铵对小鼠功能性腹泻及便秘的治疗作用
解放军总医院 1消化科 2药材处 北京市 100853
李红梅，女，1971-09-30生，北京市人，汉族. 1994年第四军医大学军医系毕业，住院医生.
项目负责人 李红梅，100853，北京市解放军总医院消化科，北京市复兴路28号. Correspondence to Hong-Mei Li, Department of Gastroenterology, General Hospital of
PLA, 28 Fuxinglu, Beijing 100853, China
Tel. +86·10·68182255-3191
, 百拇医药
收稿日期 1997-10-18
Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation and diarrhea in mice
Hong-Mei Li1, Hao Liang1, Hu-Quan Tang2 and Xiang Li2
Department of Gastroenterology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
Abstract
, http://www.100md.com
AIM To assess the therapeutic in effects experimental constipation and diarrhea in mice.
METHODS Thirty-eight Kunming mice were randomly divided into three groups: diarrhea group, constipation group and control group. Constipation models were made by Diphenoxylatum and diarrhea models by Folium sennae. Constipation and diarrhia groups were treated by pinaverium at a dose of 200mg/kg body weight daily. Control group was fed with 0.9% NaCl.
, http://www.100md.com
RESULTS In diarrhea group, the incidence rate of diarrhea was decreased after treatment (0.00±0.00). In control and constipation groups, the defecation numbers are increased markedly.
CONCLUSION Pinaverium can relieve the symptoms of diarrhea and constipation in mouse models.
Subject headings morpholines/therapeutic use; diarrhea/drug therapy; constipation/ drug therapy;
, 百拇医药
colonic diseases,functional/drug therapy
Li HM, Liang H, Tang HQ, Li X. Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation and diarrhea in mice.
Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):36-37
摘要
目的 评价匹维溴铵对实验性便秘及腹泻小鼠的治疗作用.方法 昆明小鼠38只，随机分为腹泻组(n=14)，便秘组(n=14)及正常对照组(n=10). 采用复方苯乙哌啶制作小鼠便秘模型，番泻叶制作小鼠腹泻模型. 便秘组及腹泻组动物分别给予匹维溴铵200mg/kg·d，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃. 观察各组d0、d1、d3、d5小鼠干粪点数、不排便只数、腹泻指数变化. d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片，观察结肠粘膜改变.
, http://www.100md.com
结果 匹维溴铵治疗结束时，腹泻治疗组小鼠的腹泻指数与正常对照组相比无差异(0.00 vs 0.00，P>0.05)，与腹泻对照组相比明显降低(0.00 vs 0.79±0.12，P<0.01)，便秘治疗组小鼠的干粪点数与正常对照组相比无差异(16.42±5.29 vs 16.50±1.87，P>0.05)，与便秘对照组相比明显增加(16.42±5.29 vs 4.83±4.26，P<0.01).
结论 我们采用非特异性的小鼠腹泻及便秘模型进行的研究结果表明，匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘有明显的治疗作用.
主题词 吗啉类/治疗应用；腹泻/药物疗法；便秘/药物疗法；结肠疾病，功能性/药物疗法
李红梅, 梁浩, 唐湖泉, 李祥. 匹维溴铵对小鼠功能性腹泻及便秘的治疗作用. 华人消化杂志, 1998;6(1):36-37
, 百拇医药
0 引言
匹维溴铵是一种选择性胃肠道钙离子拮抗剂，它直接作用于肠道平滑肌细胞的钙通道，从而缓解肠道痉挛，恢复正常肠道功能. 国外20世纪70年代末即开始应用匹维溴铵治疗肠易激综合征(Irritable bowel syndrome, IBS)，许多临床研究表明匹维溴铵可以显著减轻IBS患者的腹痛，纠正腹泻及便秘. 国内尚未见到应用匹维溴铵的临床或动物实验资料. 本文通过非特异性腹泻及便秘模型，观察了匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘的治疗作用.
1 材料和方法
1.1 材料 昆明小鼠38只(解放军总医院动物实验中心提供)，雌雄兼用，体重18g～20g，6wk～8wk龄. 匹维溴铵(商品名：得舒特)，苏威制药厂提供；复方苯乙哌啶；番泻液煎剂，解放军总医院药材处提供.
, 百拇医药
1.2 方法 分组：38只昆明小鼠随机分为3组，Ⅰ组为腹泻模型组14只，Ⅱ组为便秘模型组动物14只，Ⅲ组为正常对照组10只. 腹泻模型组再随机分为腹泻治疗组、腹泻对照组，便秘模型组随机分为便秘治疗组和便秘对照组，各组动物数均为7只. 动物模型制作及观察项目：在实验室分笼饲养一周小鼠，笼下垫有滤纸. 禁食10h后，腹泻模型组小鼠给予番泻叶煎剂0.5ml/d(0.3g/ml)，便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶2mg/kg·d灌胃. d2动物模型制作成功后，腹泻及便秘对照组继续分别给予番泻叶及复方苯乙哌啶灌胃，腹泻治疗组及便秘治疗组加用匹维溴铵200mg/kg·d灌胃，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃，连续4d. 观察：小鼠干粪点数：完整颗粒状粪便点数，无明显湿斑；不排便动物数变化；腹泻指数：稀便率与稀便级的乘积. 稀便率指每只动物所排稀便数与总便数之比，稀便级是以稀便污染滤纸形成污迹面积的大小分4级. 标准如下：污迹直径<1cm为1级，1cm～1.9cm 为2级，2cm～2.9cm为3级，>3cm为4级. d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片. 判断标准：动物模型组与正常对照组相比，腹泻指数、干粪数、不排便动物数有显著性差异即认为动物模型制作成功.
, 百拇医药
统计学处理 记数资料采用t检验，计量资料采用χ2检验.
2 结果
2.1 组织学改变 实验d5处死小鼠. 每实验小组随机抽取3只，取小鼠乙状结肠0.5cm，福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色. 在40倍显微镜下观察小鼠结肠粘膜的变化. 请病理科资深医生阅片，小鼠结肠粘膜无充血、水肿，无炎细胞浸润(P>0.05).
2.2 动物模型 便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶后24h，干粪点数与造型前相比明显减少(6.85±2.94vs 14.67±4.90，P<0.05). 其中便秘治疗组为6.86±2.34，便秘对照组为6.83±3.76，二者无差异(P>0.05). 便秘对照组d1、d3、d5干粪点数与正常对照组相比均有显著性差异，P<0.05(表1)，提示便秘模型制作成功.
, http://www.100md.com
表1 复方苯乙哌啶对小鼠干粪点数的影响
表2 匹维溴铵对便秘模型的影响
, http://www.100md.com
a组为便秘治疗组；b组为便秘对照组；c组为正常对照组.
腹泻模型组小鼠经番泻叶灌胃24h后，均出现稀便，稀便率100%，腹泻治疗组与腹泻对照组腹泻指数分别为0.89±0.42及0.87±0.47，二者无差异(P>0.05)，腹泻对照组d1、d3、d5腹泻指数为0.87±0.47、0.96±0.38、0.89±0.41，而正常对照组均为0，组间比较有显著性差异(P<0.05)，认为腹泻模型制作成功.
2.3 匹维溴铵对小鼠便秘模型的影响 d3开始(匹淮溴铵灌胃后d2)，便秘治疗组干粪点数明显增加，同一时间点与便秘对照组相比较均有显著性差异(P<0.05). d5便秘治疗组干粪点数与正常对照组相比无差异(P>0.05，表2).
2.4 匹维溴铵对小鼠腹泻模型的影响 d3开始(匹维溴铵灌胃d2)腹泻治疗组小鼠腹泻指数明显降低，与腹泻对照组相比有显著性差异
, 百拇医药
(P<0.05). 灌药d5后腹泻指数与正常对照组相比无差异(P>0.05，表3).
表3 匹维溴铵对腹泻模型的影响
, 百拇医药
e组为腹泻治疗组；f组为腹泻对照组；c组为正常对照组.
3 讨论
匹维溴铵是一种高选择性的胃肠道钙离子拮抗剂，体外实验表明，它能选择性地作用于动物胃肠道平滑肌细胞，通过阻滞电压依赖性钙通道的钙内流而产生抗痉挛作用. 因此，人们推测这种作用可能改善IBS患者的胃肠功能紊乱. Fioramonti等应用腔内肌电探头，研究了10例IBS患者，观察匹维溴铵对进食引起结肠运动反应的作用，发现匹维溴铵可以减低结肠和乙状结肠的总的运动力，而对正常的、规律性的推进性运动无不良影响. Moyrand报告了一个大规模、公开的多中心临床观察，评估了匹维溴铵对IBS的治疗效果. 938例IBS患者应用匹维溴铵治疗，结果表明匹维溴铵能显著改善IBS患者的胃肠功能紊乱.
由于无法制作IBS的动物模型，目前多采用体外实验研究匹维溴铵对结肠动力的影响，因此不能直接观察药物对实验动物的影响. 在本实验中，我们采用药物改变小鼠正常的肠道生理活动，引起非特异性腹泻及便秘. 应用匹维溴铵治疗后我们发现，匹维溴铵可以显著改善小鼠的腹泻或便秘症状，这可能与匹维溴铵能明显抑制肠道的过度痉挛与收缩有关. 这个结果也与体外实验及临床观察的结论相符合. 最近匹维溴铵已经被批准在我国进入临床使用，其疗效特别是远期疗效有待于进一步观察总结.
, 百拇医药
4 参考文献
1 万锦洲，马锦星，刘卉. 一种简易的小鼠便秘模型. 中国药理学通报，1994；10(1)：71-72
2 周干南，吴芝华，汪亚先. 小鼠腹泻模型的制备与腹泻指数的应用.中草药，1994；25(4)：195-196
3 Christen MO. Action of pinaverium bromide a alciumantagonist, ongastrointestinal motility disorders. Gen Pharmac,1990;21(8):821-825
4 Galeone M, Stocl F, Moise G. Pinaverium bromide versus otilonium bromide in patients with irritable bowel syndrom.
, 百拇医药
Curr Ther Res,1986;39(5):613-624
5 Fioramonti J, Frexinos J, Staumont G. Inhibition of the colonic motor response to eating by pinaverium bromide in irritable
bowel syndrom patients. Fundam Clin Pharmocol, 1988;21(1):19-27
6 Moyrand H. Action du Dicetel dans la colopathie fonctionnelle.Etude multicentrique en ouvert chez des malades ambulatoires.
Med Chir Dig,1981;10(3):445-453, http://www.100md.com(李红梅1 梁浩1 唐湖泉2 李祥2)
李红梅，女，1971-09-30生，北京市人，汉族. 1994年第四军医大学军医系毕业，住院医生.
项目负责人 李红梅，100853，北京市解放军总医院消化科，北京市复兴路28号. Correspondence to Hong-Mei Li, Department of Gastroenterology, General Hospital of
PLA, 28 Fuxinglu, Beijing 100853, China
Tel. +86·10·68182255-3191
, 百拇医药
收稿日期 1997-10-18
Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation and diarrhea in mice
Hong-Mei Li1, Hao Liang1, Hu-Quan Tang2 and Xiang Li2
Department of Gastroenterology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
Abstract
, http://www.100md.com
AIM To assess the therapeutic in effects experimental constipation and diarrhea in mice.
METHODS Thirty-eight Kunming mice were randomly divided into three groups: diarrhea group, constipation group and control group. Constipation models were made by Diphenoxylatum and diarrhea models by Folium sennae. Constipation and diarrhia groups were treated by pinaverium at a dose of 200mg/kg body weight daily. Control group was fed with 0.9% NaCl.
, http://www.100md.com
RESULTS In diarrhea group, the incidence rate of diarrhea was decreased after treatment (0.00±0.00). In control and constipation groups, the defecation numbers are increased markedly.
CONCLUSION Pinaverium can relieve the symptoms of diarrhea and constipation in mouse models.
Subject headings morpholines/therapeutic use; diarrhea/drug therapy; constipation/ drug therapy;
, 百拇医药
colonic diseases,functional/drug therapy
Li HM, Liang H, Tang HQ, Li X. Therapeutic effects of pinaverium bromide in functional constipation and diarrhea in mice.
Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):36-37
摘要
目的 评价匹维溴铵对实验性便秘及腹泻小鼠的治疗作用.方法 昆明小鼠38只，随机分为腹泻组(n=14)，便秘组(n=14)及正常对照组(n=10). 采用复方苯乙哌啶制作小鼠便秘模型，番泻叶制作小鼠腹泻模型. 便秘组及腹泻组动物分别给予匹维溴铵200mg/kg·d，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃. 观察各组d0、d1、d3、d5小鼠干粪点数、不排便只数、腹泻指数变化. d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片，观察结肠粘膜改变.
, http://www.100md.com
结果 匹维溴铵治疗结束时，腹泻治疗组小鼠的腹泻指数与正常对照组相比无差异(0.00 vs 0.00，P>0.05)，与腹泻对照组相比明显降低(0.00 vs 0.79±0.12，P<0.01)，便秘治疗组小鼠的干粪点数与正常对照组相比无差异(16.42±5.29 vs 16.50±1.87，P>0.05)，与便秘对照组相比明显增加(16.42±5.29 vs 4.83±4.26，P<0.01).
结论 我们采用非特异性的小鼠腹泻及便秘模型进行的研究结果表明，匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘有明显的治疗作用.
主题词 吗啉类/治疗应用；腹泻/药物疗法；便秘/药物疗法；结肠疾病，功能性/药物疗法
李红梅, 梁浩, 唐湖泉, 李祥. 匹维溴铵对小鼠功能性腹泻及便秘的治疗作用. 华人消化杂志, 1998;6(1):36-37
, 百拇医药
0 引言
匹维溴铵是一种选择性胃肠道钙离子拮抗剂，它直接作用于肠道平滑肌细胞的钙通道，从而缓解肠道痉挛，恢复正常肠道功能. 国外20世纪70年代末即开始应用匹维溴铵治疗肠易激综合征(Irritable bowel syndrome, IBS)，许多临床研究表明匹维溴铵可以显著减轻IBS患者的腹痛，纠正腹泻及便秘. 国内尚未见到应用匹维溴铵的临床或动物实验资料. 本文通过非特异性腹泻及便秘模型，观察了匹维溴铵对小鼠非特异性腹泻及便秘的治疗作用.
1 材料和方法
1.1 材料 昆明小鼠38只(解放军总医院动物实验中心提供)，雌雄兼用，体重18g～20g，6wk～8wk龄. 匹维溴铵(商品名：得舒特)，苏威制药厂提供；复方苯乙哌啶；番泻液煎剂，解放军总医院药材处提供.
, 百拇医药
1.2 方法 分组：38只昆明小鼠随机分为3组，Ⅰ组为腹泻模型组14只，Ⅱ组为便秘模型组动物14只，Ⅲ组为正常对照组10只. 腹泻模型组再随机分为腹泻治疗组、腹泻对照组，便秘模型组随机分为便秘治疗组和便秘对照组，各组动物数均为7只. 动物模型制作及观察项目：在实验室分笼饲养一周小鼠，笼下垫有滤纸. 禁食10h后，腹泻模型组小鼠给予番泻叶煎剂0.5ml/d(0.3g/ml)，便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶2mg/kg·d灌胃. d2动物模型制作成功后，腹泻及便秘对照组继续分别给予番泻叶及复方苯乙哌啶灌胃，腹泻治疗组及便秘治疗组加用匹维溴铵200mg/kg·d灌胃，正常对照组给予等体积生理盐水灌胃，连续4d. 观察：小鼠干粪点数：完整颗粒状粪便点数，无明显湿斑；不排便动物数变化；腹泻指数：稀便率与稀便级的乘积. 稀便率指每只动物所排稀便数与总便数之比，稀便级是以稀便污染滤纸形成污迹面积的大小分4级. 标准如下：污迹直径<1cm为1级，1cm～1.9cm 为2级，2cm～2.9cm为3级，>3cm为4级. d5处死小鼠，取小鼠结肠做病理切片. 判断标准：动物模型组与正常对照组相比，腹泻指数、干粪数、不排便动物数有显著性差异即认为动物模型制作成功.
, 百拇医药
统计学处理 记数资料采用t检验，计量资料采用χ2检验.
2 结果
2.1 组织学改变 实验d5处死小鼠. 每实验小组随机抽取3只，取小鼠乙状结肠0.5cm，福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色. 在40倍显微镜下观察小鼠结肠粘膜的变化. 请病理科资深医生阅片，小鼠结肠粘膜无充血、水肿，无炎细胞浸润(P>0.05).
2.2 动物模型 便秘模型组小鼠给予复方苯乙哌啶后24h，干粪点数与造型前相比明显减少(6.85±2.94vs 14.67±4.90，P<0.05). 其中便秘治疗组为6.86±2.34，便秘对照组为6.83±3.76，二者无差异(P>0.05). 便秘对照组d1、d3、d5干粪点数与正常对照组相比均有显著性差异，P<0.05(表1)，提示便秘模型制作成功.
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表1 复方苯乙哌啶对小鼠干粪点数的影响
| 天数 | 便秘对照组 | 正常组 |
| 0 | 14.35±4.03 | 15.10±4.26 |
| 1 | 6.85±2.94 | 13.17±4.45 |
| 3 | 5.01±3.58 | 17.67±3.98 |
| 5 | 4.83±3.26 | 16.50±1.87 |
表2 匹维溴铵对便秘模型的影响
| 组别 | 天数 | 动物数 | 干粪点数 | 不排便动物数(只) |
| a组 | d1 | 7 | 6.86±2.34 | 1 |
| d3 | 7 | 10.10±3.78 | 0 | |
| d5 | 7 | 16.42±5.29 | 0 | |
| b组 | d1 | 7 | 6.83±3.76 | 1 |
| d3 | 6 | 5.01±3.58 | 2 | |
| d5 | 5 | 4.83±4.26 | 2 | |
| c组 | d1 | 10 | 13.17±4.45 | 0 |
| d3 | 10 | 17.67±3.98 | 0 | |
| d5 | 10 | 16.50±1.87 | 0 |
, http://www.100md.com
a组为便秘治疗组；b组为便秘对照组；c组为正常对照组.
腹泻模型组小鼠经番泻叶灌胃24h后，均出现稀便，稀便率100%，腹泻治疗组与腹泻对照组腹泻指数分别为0.89±0.42及0.87±0.47，二者无差异(P>0.05)，腹泻对照组d1、d3、d5腹泻指数为0.87±0.47、0.96±0.38、0.89±0.41，而正常对照组均为0，组间比较有显著性差异(P<0.05)，认为腹泻模型制作成功.
2.3 匹维溴铵对小鼠便秘模型的影响 d3开始(匹淮溴铵灌胃后d2)，便秘治疗组干粪点数明显增加，同一时间点与便秘对照组相比较均有显著性差异(P<0.05). d5便秘治疗组干粪点数与正常对照组相比无差异(P>0.05，表2).
2.4 匹维溴铵对小鼠腹泻模型的影响 d3开始(匹维溴铵灌胃d2)腹泻治疗组小鼠腹泻指数明显降低，与腹泻对照组相比有显著性差异
, 百拇医药
(P<0.05). 灌药d5后腹泻指数与正常对照组相比无差异(P>0.05，表3).
表3 匹维溴铵对腹泻模型的影响
| 组别 | 天数 | 动物数 | 稀便率 | 腹泻指数 |
| e组 | 1 | 7 | 0.42±0.07 | 0.89±0.42 |
| 3 | 7 | 0.23±0.08 | 0.16±0.06 | |
| 5 | 7 | 0.00 | 0.00 | |
| f组 | 1 | 7 | 0.36±0.11 | 0.87±0.19 |
| 3 | 6 | 0.48±0.09 | 0.76±0.20 | |
| 5 | 6 | 0.43±0.16 | 0.79±0.12 | |
| c组 | 1 | 10 | 0.00 | 0.00 |
| 3 | 10 | 0.00 | 0.00 | |
| 5 | 10 | 0.00 | 0.00 |
, 百拇医药
e组为腹泻治疗组；f组为腹泻对照组；c组为正常对照组.
3 讨论
匹维溴铵是一种高选择性的胃肠道钙离子拮抗剂，体外实验表明，它能选择性地作用于动物胃肠道平滑肌细胞，通过阻滞电压依赖性钙通道的钙内流而产生抗痉挛作用. 因此，人们推测这种作用可能改善IBS患者的胃肠功能紊乱. Fioramonti等应用腔内肌电探头，研究了10例IBS患者，观察匹维溴铵对进食引起结肠运动反应的作用，发现匹维溴铵可以减低结肠和乙状结肠的总的运动力，而对正常的、规律性的推进性运动无不良影响. Moyrand报告了一个大规模、公开的多中心临床观察，评估了匹维溴铵对IBS的治疗效果. 938例IBS患者应用匹维溴铵治疗，结果表明匹维溴铵能显著改善IBS患者的胃肠功能紊乱.
由于无法制作IBS的动物模型，目前多采用体外实验研究匹维溴铵对结肠动力的影响，因此不能直接观察药物对实验动物的影响. 在本实验中，我们采用药物改变小鼠正常的肠道生理活动，引起非特异性腹泻及便秘. 应用匹维溴铵治疗后我们发现，匹维溴铵可以显著改善小鼠的腹泻或便秘症状，这可能与匹维溴铵能明显抑制肠道的过度痉挛与收缩有关. 这个结果也与体外实验及临床观察的结论相符合. 最近匹维溴铵已经被批准在我国进入临床使用，其疗效特别是远期疗效有待于进一步观察总结.
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4 参考文献
1 万锦洲，马锦星，刘卉. 一种简易的小鼠便秘模型. 中国药理学通报，1994；10(1)：71-72
2 周干南，吴芝华，汪亚先. 小鼠腹泻模型的制备与腹泻指数的应用.中草药，1994；25(4)：195-196
3 Christen MO. Action of pinaverium bromide a alciumantagonist, ongastrointestinal motility disorders. Gen Pharmac,1990;21(8):821-825
4 Galeone M, Stocl F, Moise G. Pinaverium bromide versus otilonium bromide in patients with irritable bowel syndrom.
, 百拇医药
Curr Ther Res,1986;39(5):613-624
5 Fioramonti J, Frexinos J, Staumont G. Inhibition of the colonic motor response to eating by pinaverium bromide in irritable
bowel syndrom patients. Fundam Clin Pharmocol, 1988;21(1):19-27
6 Moyrand H. Action du Dicetel dans la colopathie fonctionnelle.Etude multicentrique en ouvert chez des malades ambulatoires.
Med Chir Dig,1981;10(3):445-453, http://www.100md.com(李红梅1 梁浩1 唐湖泉2 李祥2)